Pwogresyon nan maladi ren kwonik ki pa dyabetik etabli pa tretman metformin nan rat Ⅲ.

DISKISYON

Apre plizyè deseni rechèch,CKDkontinye ap yonpwoblèm sante mondyalak pifò pasyan yo te dyagnostike lè CKD deja etabli (etap 2-3a oswa menm 3b-4). Malgre ke yonvi ki an sante ak bon jesyon nan dyabètepitansyon woka anpeche aparisyon an oswaralanti pwogresyon CKD, tretman efikas manke. Nan etid sa a, metformin te demontre yon pisanefikasite terapetikpa kanpe pwogresyon CKD etabli nan yonadenin-induit CKDmodèl rat. Yo montre tretman prevantif metforminprezève fonksyon renan dyabetik ak nondiabetic CKD modèl wonjè.37,38 Anplis, nou te dènyèman demontre ke nan modèl rat la nan adenine-induit CKD-mineral ak twoub zo, tretman prevantif metformin atenue devlopman nan CKD grav kòm byen ke vaskilè a konsekan ak zo. komorbidite.14 Poutan, done sou potansyèl li kòm yon dwòg terapetik yo ra.

NOUVO FORMULASYON ÈRBAL POURALANTI PWOGRESYON CKD

Figi 8|Analiz surreprezantasyon nan lis prensipal Pwoteyin Diferans Eksprime (DEP). Longè ba a reprezante siyifikasyon chemen an. Anplis de sa, pi klere koulè a, se plis enpòtan chemen an

Dènyèman, Borges et al.39 te envestige efè terapetik metformin nan yon modèl nefrektomi subtotal. Tretman ak metformin (300 mg/kg, nan dlo pou bwè) te inisye 30 jou nan modèl la lè yo te note pi wo tansyon sistolik ak albuminuria, byenke nan absans la nan nivo serik kreyatinin ogmante. Apre 120 jou nan tretman metformin, yo te obsève tansyon pi ba, albuminuria, ak mwens fibwoz ren entèstisyèl, pandan ke pa te gen okenn efè benefik nan metformin sou nivo kreyatinin serik.39 Malgre ke etid sa a konfime yon enpak favorab nan metformin sou yon ren disfonksyon, modèl te twò modere ak yon to pwogresyon twò dousman pou dirèkteman konkli sou vrè potansyèl metformin terapetik. Nan modèl rat CKD adenin pwovoke nou an, yo te konfime CKD ki te twò grav jiska modere nan kòmansman tretman an pa yon ogmantasyon 2- a 3-pliye nan kreyatinin serik apre 4 semèn ak yon 3- 4-pliye ogmantasyon nan valè kreyatinin serik apre 5 semèn nan rejim adenin, ki koresponn ak kategori GFR G2 a G3 ak kategori G3, respektivman. Apre 8 ak 9 semèn nan rejim adenin, yo te obsève gwo ensifizans ren nan bèt machin yo trete (sa vle di, yon ogmantasyon 10-pliye nan kreyatinin serik konpare ak valè debaz yo), ki koresponn ak kategori GFR G4 a G5 (sa vle di, , maladi ren fen-etap) ak konfime n bès fonksyonèl pwogresif nan modèl sa a. Tretman metformin, kòmanse nan kòmansman CKD modere (4 semèn) e menm modere (5 semèn), siyifikativman (P <0.0001) pwoteje rat adenin ki te ekspoze nan evolisyon nan CKD grav. Nan liy ak fonksyon nan ren redwi nan bèt machin-trete, serik kalsyòm ak nivo fosfò yo te dezekilib sa ki lakòz ipè fosfatemi ki gen rapò ak CKD ak ipokalsemi. Ansanm ak kanpe n bès fonksyonèl ren, metformin te mennen nan yon nòmalizasyon nan omeyostazi mineral, kidonk pwolonje enplikasyon pwomèt terapetik li yo nan komorbidite ki gen rapò ak CKD. CKD rat modèl. Tradwi degre malfonksyònman ren nan etid rat nou an nan popilasyon CKD imen an endike ke metformin ta dwe kapab sispann pwogresyon CKD apre dyagnostik li nan etap 2 a 3, evite oswa omwen ranvwaye entèvansyon radikal tankou dyaliz.

Figi 10|Efè metformin sou Yap1 ak vize en li yo faktè kwasans tisi konjonktif (Ctgf) ak sistenin ki rich anjyojenik 61 (Cyr61). Ekspresyon Yap1 (a,b), ekspresyon Ctgf (c,d), ak ekspresyon Cyr61 (e,f) nan rat maladi ren kwonik trete ak metformin oswa machin ki kòmanse 4 (a,c,e) oswa 5 semèn (b,d). ,f) apre endiksyon maladi ren kwonik. Done yo prezante kòm SEM mwayen.***P < 0.001 kont machin. P <0.05 kont semèn 4 ak 5. #P <0.05 kont bèt kontwòl ak fonksyon ren nòmal.

Konsènan histoloji ren, metformin te kapab sispann ekspansyon pwogresif entèstisyòm nan, kèlkeswa si administrasyon an te kòmanse bonè (4 semèn) oswa pita (5 semèn) apre endiksyon CKD. Anplis de sa, enflamasyon jeneralman rekonèt kòm yon eleman esansyèl nan CKD.40 Nan etid nou an, kontrèman ak bèt yo trete machin yo, okenn nan bèt yo trete metformin yo te montre siyifikativman ogmante enflamasyon entèrstisyal (enfiltrasyon leukocyte) nan fen etid la konpare. nan kòmansman an nan tretman an (swa semèn 4 oswa 5), ​​ki endike ke efè renoprotective nan metformin, omwen an pati, konsiste nan rediksyon nan enfiltrasyon selil enflamatwa nan entèstisyòm nan.40,41 Li rete yo dwe detèmine si sa a se akòz pwoteje selil epitelyal Echafodaj ki soti nan aksidan, kidonk diminye liberasyon an nan faktè pro-enflamatwa oswa pa yon efè dirèk sou selil enflamatwa.

Efikasite terapetik ki frape metformin obsève nan etid sa a te ankouraje nou fè yon analiz pwoteomik san patipri pou plis eksplore konplèks ak chemen siyal yo. Pandan ke li pa etone ke entwodiksyon an nan metformin nan yon senaryo patolojik ka afekte aspè metabolis enèji (egzanp, siyal AMPK, metabolis piruvat), nou menm tou nou te chache mennen ankèt sou si aktivite sa a terapetik reglemante plis konplèks siyal ak chemen siyal. Ekspozisyon metformin nan modèl CKD a te asosye ak chemen siyal Hippo a, yon kaskad kinaz miltiprotein ki trè konsève ki kontwole devlopman tisi, gwosè ògàn, pwopagasyon selilè, ak apoptoz.42 Nan ​​sant rezo sa a, se sib kinaz Hippo a ak efektè nan chemen an. Wi-asosye pwoteyin (Yap) ak paralog Taz li yo (domèn WW ki gen regilatè transkripsyon 1, oswa Wwtr1). Nan fòm fosforilite li yo, Yap sitoplasmik se sekire nan yon eta inaktif. Lè kaskad ipopotam nan inaktive, Yap/Taz aji kòm yon koaktivatè transcription nan nwayo a epi amelyore transkripsyon jèn tankou Ctgf ak Cyr61.43 Metformin efè renoprotective sanble konpoze de aktive chemen siyal ipopotam a, e konsa anpeche akimilasyon nikleyè a. nan Yap/Taz ak kidonk diminye ekspresyon Ctgf ak ekspresyon jèn Cyr61 (Figi 13). Rezilta sa yo nan liy ak etid anvan yo mennen ankèt sou diafonia ant omeyostazi enèji, ki enplike AMPK, ak chemen Hippo a. Vreman vre, Wang et al.44 te dekouvri ke AMPK aktif (met pou min se jeneralman ke yo rekonèt kòm yon activator AMPK) dirèkteman fosforil Yap e konsa siprime aktivite transcription Yap. Anplis de sa, Mo et al.45 dekri ke aktivite Yap se negatif reglemante pa estrès enèji selilè. Yo te montre ke Yap inibe dirèkteman pa AMPK-medyatè fosfò ilasyon ak endirèkteman atravè aktivasyon nan gwo timè suppressor (Lats) kinaz. /Merlin), ki lakòz inaktivasyon nan Lats1/2, ak konsekans, nikleyè trans kote Yap/Taz.46 Tretman metformin downregulated Pak1, jan mansyone nan lis la DEP (Siplemantè Tablo S2), anpeche anpèchman Lats-medyatè fosforilasyon Yap. . Anplis de sa, tretman metformin te kontwole Ste20-mamifè tankou kinaz 2 MST2 (sa vle di, serin/treonin kinaz 3 [Stk3] jèn nan lis DEP a), ki lakòz plis fosforilasyon Yap ki gen Lats. Efè metformin a sou wout Hippo a te konfime plis pa ekspresyon mRNA nan Yap ak sou de jèn sib enpòtan nan siyal Hippo/Yap (Ctgf ak Cyr61) deja nan semèn 8. An jeneral, obsèvasyon sa yo te idantifye chemen Hippo a te enterese nan. debouche metòd metformin nan aksyon terapetik.

Nan 2019, US Food and Drug Administration te apwouve itilizasyon canagliflozin pou ralanti maladi ren ki gen rapò ak dyabèt. Plis dènyèman, nan 2021, US Food and Drug Administration te apwouve inhibiteur SGLT2 a, dapagliflozin, pou diminye risk pou pwogresyon maladi a nan pasyan ki gen CKD kèlkeswa sitiyasyon dyabèt la.28,29 Konsènan efè li sou bèt CKD. modèl, Ali et al.47 te demontre ke tretman prevantif canagliflozin ta ka diminye devlopman nan CKD grav adenin-induit pa administrasyon koncomitan nan rejim alimantè a adenine ak tretman canagliflozin (10 mg / kg ak 25 mg / kg, gavage oral) pou 35 jou youn apre lòt. Tretman agliflozin prevantif, nan tou de dòz, amelyore fonksyon ren, enflamasyon siprime ak estrès oksidatif, ak amelyore aparans istolojik.47 Anplis de sa, Yamato et al.48 rapòte yon efè renoprotective prevantif nan administrasyon ba-dòz ipragliflozin (0.03 oswa 0.1 mg/kg). nan sourit CKD adenin pwovoke: dòz adenin ak ipragliflozin koncomitan amelyore nivo kreyatinin plasma ak chanjman mòfolojik, an konparezon ak dòz adenin pou kont li. Kontrèman, Ma et al.49 te konkli ke aksyon yo prevantif renoprotective nan inibitè SGLT2, empagliflozin (10 mg / kg, pou 14 jou), pa t 'aplike nan sourit ki gen nephrocalcinosis ki pa gen dyabèt oksalat ki gen rapò. Anplis de sa, Zhang et al.50 evalye efè dapagliflozin (0.5 mg / kg, de fwa / jou, 12 semèn) nan 5/6 rat nephrectomized, nan ki pwogresyon maladi pa te afekte pa anpèchman SGLT2. Diferans sa yo nan etid prevantif sa yo te enspire nou pou n konpare efikasite terapetik metformin ak efikasite kanagliflozin nan yon kontèks CKD ki pa dyabetik. Tretman Kanagliflozin te vin pa kapab sispann pèt pwogresif fonksyon ren yo. Anplis de sa, istolojikman, pa youn nan bèt yo te trete ak canagliflozin, konpare ak bèt CKD ki te trete ak machin, pa te montre yon pousantaj nan zòn entèstisyèl diminye, ni.

Figi 12|Efè canagliflozin sou fonksyon ren, istopatoloji, ak ekspresyon jèn. Kreyatinin serik (a), clearance kreyatinin (b), pousantaj zòn entèstisyal (c), seksyon ren asid peryodik-Schiff-tache (d), ekspresyon Col1a1 (e), ekspresyon Tnfa (f), ekspresyon Tgfb (g), Yap1 ekspresyon (h), faktè kwasans tisi konjonktif (Ctgf) ekspresyon (i), cysteine-rich angiogenic inducer 61 (Cyr61) ekspresyon (j) nan rat maladi ren kwonik trete swa ak canagliflozin oswa machin kòmanse 4 semèn apre endiksyon maladi ren kwonik. . Done yo prezante kòm SEM vle di. Ba ¼ 100 mm. *P <0.05 kont machin; #P <0.05 kont bèt kontwòl ak fonksyon ren nòmal. Pou optimize gade imaj sa a, tanpri gade vèsyon an Entènèt atik sa a nan www.kidney-international.org.

Travay aktyèl la tou gen kèk limit. Itilizasyon modèl CKD adenin ki pwovoke a ta ka kesyone pou enpòtans li paske li se yon nefropati kristal ak yon konpoze enflamatwa pwononse ak yon pousantaj pwogresyon grav. Men, li se nan sonje ke tout spectre fonksyonèl ak istopatolojik karakteristik CKD yo toujou prezan nan modèl sa a epi tou lakòz komorbidite ki gen rapò ak maladi CKD imen-mineral ak zo.14,51 Anplis, lefèt ke metformin ka diminye CKD. pwogresyon nan modèl grav sa a konfime potansyèl li kòm yon renoprotector terapetik. Yon lòt limit nan etid sa a se mòtalite nan gwoup metformin nou yo trete. Li pa posib ke lanmò sa yo te akòz evènman kadyovaskilè paske nou te deja demontre ke metformin te anpeche aparisyon ak pwogresyon nan kalsifikasyon vaskilè nan yon modèl grav 0.25% adenine-induit CKD-mineral ak twoub zo atravè aksyon renoprotective li yo. .14 ​​Anplis, itilizasyon metformin nan pasyan ki gen maladi kadyak asosye ak rezilta amelyore olye ke ogmante risk.10,52,53 Altènativman, nou pa t 'kapab lye mòtalite ak nivo laktat ki ogmante paske bèt ki te mouri yo pa t' toujou montre serik ki pi wo a. konsantrasyon laktat. Sepandan, asidoz laktik kòm yon kòz posib lanmò pa t 'kapab konplètman eskli paske pran echantiyon san pa t rive nan jou lanmò a. Li pa nye ke pè asidoz laktik kòm yon konplikasyon metformin nan pasyan ki gen CKD te afekte itilizasyon li nan popilasyon sa a. Malgre ke, nan retrospective, kontwòl nan dòz nan etid nou an te kapab pi sevè, li klè ke danje a nan asidoz laktik se parfe jere ak evite, pandan y ap kenbe benefis ki ka geri ou. View sa a tou sipòte pa done imen.23,54

nan rezo konplèks la nan chemen siyal molekilè ki kache efè yo renoprotective nan metformin se defi, li pèmèt idantifikasyon nan potansyèlman nouvo objektif terapetik. Patisipasyon chemen Ipopotam yo sigjere nan dokiman sa a ta ka yon premye etap.

DIVILAJ

Tout otè yo te deklare pa gen okenn enterè konpetisyon. DEKLARASYON DONE Done pwoteomik espektrometri mas yo te depoze nan ProteomeXchange Consortium atravè depo patnè PRoteomics IDEntification Database (PRIDE) ak idantifikasyon ansèy done PXD022687 ak 10.6019/PXD022687. REKONÈS Metformin te byen bay Merck KGaA. Nou remèsye Geert Dams, Hilde Geryl, Ludwig Lamberts, Rita Marynissen, ak Simonne Dauwe pou ekselan asistans teknik yo. Nou ta renmen tou remèsye Dr Youssef Bennis (Centre Hospitalier Universitaire Amiens Picardie) pou detèmine konsantrasyon serik metformin yo. RC finanse pa University of Antwerp: PhD Fellowship (DocPro). RC finanse pa BOF-DOCPRO-34737.

REFERANS

1. Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K, et al. Maladi ren kwonik: dimansyon mondyal ak pèspektiv. Lancet. 2013;382:260–272

2. Benghanem Gharbi M, Elseviers M, Zamd M, et al. Maladi ren kwonik, tansyon wo, dyabèt, ak obezite nan popilasyon adilt nan Maròk: ki jan pou fè pou evite "sou" - ak "anba" dyagnostik CKD. Kidney Int. 2016;89:1363–1371.

3. Fondasyon Nasyonal ren. Gid pratik klinik K/DOQI pou maladi ren kwonik: evalyasyon, klasifikasyon, ak stratifikasyon. Am J ren Dis. 2002;39(2 suppl 1): S1–S266.

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Fado mondyal maladi ren ak objektif devlopman dirab yo. Toro Ògàn Sante Mondyal la. 2018;96:414–422D.

5. Zoccali C, Kramer A, Jager KJ. Maladi ren kwonik ak maladi ren nan fen etap-yon revizyon ki pwodui pou kontribiye nan rapò "Sitiyasyon Sante nan Inyon Ewopeyen an: Vers yon Ewòp ki an sante." NDT Plus. 2010;3:213–224.

6. Schernthaner G, Schernthaner GH. Bon kote pou metformin jodi a. Dyabèt Res Clin Pract. 2019;159:107946.

7. Bailey CJ. Metformin: BECA istorik. Dyabèt. 2017;60:1566– 1576. 8. Rena G, Pearson ER, Sakamoto K. Mekanis molekilè nan aksyon metformin: ansyen oswa nouvo Sur? Dyabèt. 2013;56:1898–1906.

9. Marshall SM. 60 ane nan itilizasyon metformin: yon ti koutje sou sot pase a ak yon gade nan tan kap vini an. Dyabèt. 2017;60:1561–1565.

10. Rena G, Lang CC. Repurposing metformin pou maladi kadyovaskilè. Sikilasyon. 2018;137:422–424. 11. Seyè JM, Flight IHK, Norman RJ. Metformin nan sendwòm ovè polikistik: revizyon sistematik ak meta-analiz. BMJ. 2003;327:951–953.

12. Zaidi S, Gandhi J, Joshi G, et al. Potansyèl antikansè metformin sou kansè pwostat. Kansè pwostat Prostatic Dis. 2019;22: 351–361.

13. Dowling RJO, Zakikhani M, Fantus IG, et al. Metformin inibit sib mamifè nan inisyasyon tradiksyon rapamicin-depandan nan selil kansè nan tete. Kansè Res. 2007;67:10804–10812.