Pwogresyon nan maladi ren kwonik ki pa dyabetik etabli pa tretman metformin nan rat Ⅱ

Risk asidoz laktik jere pandan tretman metformin nan CKD etabli

Menm si tretman metformin te montre kapasite pou ralanti pwogresyon dejaetabli CKD, li dwe remake ke pi wo mòtalite yo te jwenn nan thbèt ki trete metformin(Figi 5). Sepandan, pou konbat ak bese risk pou asidoz laktik, se sa ki,ogmante nivo laktat, yo te fè ajisteman dòz metformin (gade Metòd), ki te lakòz yon diminisyon nan valè yo nan fen etid la (Figi 6).

FORMULASYON ÈRBAL POU PASYAN CKD

Metformin lakòz diferan modèl ekspresyon pwoteomik ki gen rapò akmetabolik, devlopman, ak chemen aje

Diferans analiz pwoteomik nanCKD trete metforminbèt kont bèt CKD trete machin yo revele chanjman enpòtan (P <0.05) nan 195 pwoteyin ren (83 upregulated ak 112 downregulated) nan semèn 9 (Tablo Siplemantè S2). Pou idantifye chemen siyal ki reglemante pa metformin, yo te pwodwi yon rezo entèraksyon pwoteyin-pwoteyin minim (https://www.networkanalyst.ca/) ak entèwoje lè l sèvi avèk baz done siyal KEGG. Sa a te lakòz yon seri de chemen ki lye ak tou de devlopman (egzanp, siyal Hippo) ak aje (egzanp, siyal FoxO) ak aktivite metabolik (egzanp, metabolis piruvat, siyal adenozin monofosfat kinaz [AMPK]).

Konsènan nòt anrichisman akpwobabilite, yo te jwenn anotasyon ki pi fò pou chemen siyal Hippo (Figi 7). Pou konfime enpòtans siyal ipopotam nan chanjman ki asosye ak metformin nan modèl CKD a, yon analiz sou-reprezantasyon prensipal Pwoteyin ki eksprime diferansye (DEP), lis tou mete aksan sou enpòtans chemen siyal ipopotam priyorite pou repons metformin lan. Pakonsekan, yo te jwenn pwobabilite ki pi enpòtan anrichisman (itilize analiz WikiPathways) pou wout HippoMerlin Signaling Dysregulation (WP4541) (Figi 8).35 Anplis de sa, chemen kynurenine la te siyifikativman peple pa repons pwoteomik ki asosye ak metformin nan modèl CKD la. Vreman vre, done nou yo te demontre ke kynureninase, yon anzim nan chemen an kynurenine, pi gwo chemen an nan katabolism triptofan, se te pwoteyin ki gen rapò a ekspresyon ki pi trè regilasyon (nòmalize nan background ak log2 transfòme), se sa ki, 9.55 fwa pi gwo nan metformin-. bèt trete konpare ak nan rat machin-trete (Tablo Siplemantè S2).

Figi 3|Efè metformin sou pousantaj zòn entèstisyèl, Col1a1, ak ekspresyon Tgfb. Peryodik asid-Schiff-tache seksyon ren (a). Pousantaj zòn entèstisyal (b,c), ekspresyon Col1a1 (d,e), ak ekspresyon Tgfb (f,g) nanmaladi ren kwonikrat trete ak metformin oswa machin kòmanse 4 (b,d,f) oswa 5 semèn (c,e,g) apre endiksyon maladi ren kwonik. Done yo prezante kòm SEM vle di. Ba 0.05, **P < 0.01, ***P < {{{0}}.{{17 }}01, ak ****P <0.0001 kont machin. P <0.05 ak P <0.01 kont semèn 4 ak 5. #P <¼ 100 mm. *P <0.05 kont bèt kontwòl ak fonksyon ren nòmal. Pou optimize gade imaj sa a, tanpri gade vèsyon an Entènèt atik sa a nan www.kidney-international.org.

Figi 4|Efè ametformin sou enflamasyon. (a) Leukocyte komen antijèn (CD45)-tache seksyon ren. CD45 pozitivite (pousantaj zòn) (b,c), ekspresyon TNFa (d,e), ak ekspresyon CD68 (f,g) nanmaladi ren kwonikrat trete ak metformin oswa machin kòmanse 4 (b,d,f) oswa 5 semèn (c,e,g) apre endiksyon maladi ren kwonik. Done yo prezante kòm SEM vle di. Ba ¼ 100 mm. *P < 0.05 ak **P < 0.01 kont machin. P <0.05 kont semèn 4 ak 5. #P <0.05 kont bèt kontwòl ak fonksyon ren nòmal. Pou optimize gade imaj sa a, tanpri gade vèsyon an sou entènèt nan atik sa a nanwww.kidney-international.org

Figi 5|Koub siviv rat maladi ren kwonik trete ak metformin (a,b), kanagliflozin (c), oswa machin ki kòmanse 4 (a,c) oswa 5 semèn (b) apre endiksyon maladi ren kwonik.

One of the key features found within functional networks is the aspect of persistent homology,36 in which repeating patterns are seen at multiple levels of network interrogation. To generate a multilevel interrogation of the initial metformin-associated DEP list (195 proteins), we assessed the latent text association of these proteins with concept terms aligned with the physiology of CKD and metformin treatment (i.e., glucose metabolism, proliferation, senescence, fibrosis, macrophage, aging, cytokine, filtration, inflammation, diabetes, tubule, kidney failure, immune function; Supplementary Figure S4). To investigate the presence of a persistent homology at the signaling level for these different groups of proteins (based on their number of concept correlations) we performed WikiPathways analysis for the protein groups defined by >6 korelasyon ak omwen 4, 3, 2, oswa 1 korelasyon. Lè sa a, nou te evalye, lè l sèvi avèk yon dyagram Edwards-Venn 6-ansanm, si nenpòt chemen siyal ki gen anpil moun te komen nan lis DEP konplè a (195 pwoteyin) ak chemen yo peple pa lis diferan korelasyon sa yo (Figi 9). Nou te jwenn 7 chemen ki komen nan tout nivo sa yo nan entèwogasyon done ansanm, ki gen ladan wout la HippoMerlin Dysregulation. Anplis de sa, wout HippoMerlin Signaling Dysregulation te montre nòt anrichisman ki pi fò nan tout echèl diferan nan seri done pwoteyin (Tablo Siplemantè S3). Ankèt sa a demontre, nan yon fason san patipri, ke sistèm siyal Hippo a se yon kontwolè nan repons metformin nan CKD nan plizyè nivo entèwogasyon. Remarkableman, nou te jwenn nan nivo mRNA Yap1, youn nan pwoteyin siyal ki pi enpòtan nan chemen siyal Hippo a, ak 2 nan sib en li yo, sa yo ke yo te konnen ansyen kòm faktè kwasans tisi konjonktif (Ctgf) ak sistèn ki rich anjyojenik 61 (Cyr61). ), yo te siyifikativman redwi lè metformin te administre apre 4 semèn nan CKD adenine-induit (Figi 10).

Dòz kanagliflozin ki pwovoke glikozuri a echwe pou pou diminye pouri fonksyonèl ak istopatolojik ren.

Rezilta preliminè pwomès nou yo nan rat trete metformin ankouraje nou genyen ladan tou yon kòwòt bèt trete canagliflozin, ak tou yon gwoup machin korespondan nan etid nou an. Fonksyonalite a nan canagliflozin sou kapasite li nan anpeche reabsòpsyon glikoz tubulaires ren, se evidans kapasite li nan ogmante eskresyon glikoz urin. Isit la nou te jwenn ke eskresyon glikoz urin te ogmante siyifikativman nan rat ki te trete kanagliflozin, konpare ak bèt ki te trete ak veyikil, nan semèn 6 ak 8 (P <{6}}.0001; Figi 11). Sepandan, tretman kanagliflozin, konpare ak tretman machin, nan CKD ki pa dyabetik etabli echwe pou pou arete ogmantasyon nan kreyatinin serik jan sa endike nan nivo kreyatinin serik nan semèn 8 (Figi 12a). Kontinwe, diminisyon nan clearance kreyatinin, kòm CKD pwogrese, pa te afekte pa tretman canagliflozin (Figi 12b). Kontrèman ak tretman metformin la, dapre done fonksyonèl ren nou yo, tretman canagliflozin pa t chanje zòn entèstisyal la (Figi 12c ak d). Anplis de sa, pa gen okenn diferans enpòtan nan nivo mRNA yo nan Col1a1, Tnfa, Tgfb, Yap1, Ctgf, ni Cyr61 yo te note ant bèt machin ak canagliflozin trete (Figi 12e-j).

Figi 6|Efè metformin sou nivo laktat nan san. Nivo laktat nan san rat maladi ren kwonik (CKD) trete ak metformin m(a,b), kanagliflozin (c), oswa machin kòmanse 4 (a,c) oswa 5 semèn (b) apre endiksyon maladi ren kwonik. Done yo prezante kòm SEM vle di. Nivo laktat nan semèn 8 yo pa te mezire, paske san, jwenn nan plexus retro-orbital la olye de venn ke a, yo te itilize pou touye, ki mennen nan rezilta defòme. *P < 0.05 kont machin; #P < 0.05 kont semèn 0.