Reevalyasyon malfonksyònman metabolik nan neurodegeneration: Konsantre sou fonksyon mitokondriyo ak siyal kalsyòm Pati 2

kontwòl, agrégation pwoteyin, pwogresif malfonksyònman selilè, ak neurodegeneration. Plizyè nan dehydrogenases mitokondriyo yo mansyone pi wo a (PDH, -KGDH, ak ICDH) yo konnen yo dwe reglemante pa konsantrasyon Ca2+ nan matris la mitokondriyo [63-65].

Pwoteyin se youn nan eleman nitritif ki pi enpòtan pou kò imen an epi li gen rapò ak fonksyon mantal ak memwa sèvo nou an. Pwoteyin se yon makromolekil ki konpoze de plizyè asid amine. Li jwe anpil wòl enpòtan nan kò a, tankou konstitye inite debaz nan konpozisyon selil, patisipe nan metabolis, pote oksijèn, ak kenbe fonksyon iminitè. Nan pwosesis koyisyon ak memwa, pwosesis enpòtan tankou sentèz nerotransmeteur ak nerotransmeteur, osi byen ke règleman ekspresyon jèn mande pou patisipasyon pwoteyin.

Anplis de sa, rechèch syantifik te montre tou ke gen yon koneksyon inséparabl ant agrégation pwoteyin ak memwa. Yon etid enpòtan te jwenn ke yon pwoteyin newòn ki rele tau nan sèvo a pral totalman anòmal nan sèvo pasyan ki gen maladi neurodegenerative tankou maladi alzayme a ak maladi alzayme a, ki se tou youn nan manifestasyon prensipal yo nan maladi sa yo. Sa a montre ke an tèm de kenbe memwa ak sante nan sèvo, plisman ki kòrèk la ak estrikti ki estab nan pwoteyin trè enpòtan pou fonksyone nòmal nan selil yo ak fonksyon nan sèvo.

Ki jan asire ke nou konsome ase pwoteyin pou kenbe yon kò ki an sante ak nivo entelektyèl? Li trè senp. Nou jis bezwen konsome ase pwoteyin nan rejim chak jou nou an. Manje pwoteyin rich, tankou poul, pwason, pwa, ak pwodwi letye, kapab sous prensipal rejim chak jou nou an. Estrikti rejim alimantè rezonab ak konsomasyon nitrisyon ekilibre ka pa sèlman garanti sante nou ak fonksyon kò nou, men tou jwe yon sèten wòl nan kenbe sante nan sèvo ak konplete memwa.

Nan ti bout tan, pwoteyin se yon eleman nitritif enpòtan ki endispansab pou sante moun ak devlopman entelektyèl. Konsomasyon apwopriye ak estrikti rejim alimantè syantifik ka asire ke kò imen an absòbe ase pwoteyin epi asire devlopman nòmal ak fonksyon nan sèvo a ak kò a. Nou ta dwe peye atansyon pozitif sou konsomasyon pwoteyin ak enpak li sou sante nan sèvo. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa. Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa paske Cistanche kapab tou kontwole balans nerotransmeteur, tankou ogmante nivo asetilkolin ak faktè kwasans, ki trè enpòtan pou memwa ak aprantisaj. Anplis de sa, Cistanche kapab tou amelyore sikilasyon san ak ankouraje livrezon oksijèn, sa ki ka asire ke sèvo a jwenn ase nitrisyon ak enèji, kidonk amelyore vitalite nan sèvo ak andirans.

Klike sou konnen sipleman pou ranfòse memwa

Reyaksyon yo katalize pa dehydrogenases mitokondriyo yo reglemante Ca2+-se etap ki limite vitès nan sik TCA a, e se poutèt sa kontni Ca2+gratis nan matris mitokondriyo a se yon gwo regilatè pwodiksyon metabolik.

Aktivite PDH ogmante lè dephosphorylation sou-inite E1 li yo, ki se medyatè pa fosfataz Ca2+-sansib (PDP1) [64]. Nan newòn, aflu Ca2+ atravè chanèl Ca2+ ki depandan vòltaj la nesesè pou fizyon vesik sinaptik ak manbràn plasma a ak liberasyon nerotransmeteur nan fant sinaptik la [66, 67].

Kominikasyon newòn atravè transmisyon sinaptik se yon pwosesis ki mande enèji, ak mitokondri yo gen yon wòl enpòtan nan pwosesis sa a lè yo bay ATP (via OxPhos) ak nan tanpon sinaptik Ca2+/iCa{2+ pou modile liberasyon nerotransmeteur[68] .

Règleman efikas ak tanpon nan ICa2+ se kritik pou anpeche eksitotoksisite newòn. Mitokondri ak retikul endoplasmik (ER) tou de se modulatè enpòtan nan siyal ICa2+ ak wòl nan ER nan tanpon ICa2+ newòn byen li te ye [69, 70].

Sepandan, konpreyansyon nou sou tanpon mCa2+ nan newòn yo limite ak evolye. Ca2+ antre nan matris mitokondriyo a atravè chanèl uniporter kalsyòm mitokondriyo (mtCU) [71, 72] epi li sòti atravè echanjeur mitokondrialNa+/Ca2+ (NCLX) [73, 74].

Nenpòt malfonksyònman nan echanj mCa2+ oswa kapasite tampon matris ka mennen nan andikap nan mitokondriyo Ca2+ omeostaz ki lakòz mCa2+ surcharge, estrès oksidatif, malfonksyònman metabolik, ak lanmò selil ki ka lakòz oswa anvan AD. patoloji [75-78].

Nou menm ak lòt moun te rapòte ke malfonksyònman mitokondriyo ak metabolik se yon kontribitè prensipal nan patojèn AD, ak malfonksyònman obsèvab anvan aparans nan Agregate ak NFTs [18, 77, 79, 80].

Nou te jwenn chanjman nan ekspresyon mCa{0}} manyen jèn nan echantiyon izole nan sèvo pasyan SAD post-mortem ak nan modèl sourit trip transjenik AD (3xTg-AD) anvan patoloji AD obsèvab [77].

Obsèvasyon nou yo sijere ke mCa2+ Surcharge ki te koze pa yon remodeling nan machin echanj mCa2+ ki depann de laj kontribye nan pwogresyon AD nan pwomouvwa metabolik ak malfonksyònman mitokondriyo.

Nou te jwenn tou yon diminisyon nan OxPhoscapacity nan liy selil APPswe (K670N, M671L Swedish mitasyon), bay plis prèv nan metabolis mitokondriyo ki gen pwoblèm nan AD [77].

Sa ki enpòtan, sekou jenetik nan kapasite newòn mCa2+ ekspresyon NCLX nan sourit 3xTg-AD te ase pou bloke patoloji ki tankou AD ki depann de laj [77].

Anplwaye estrateji pwoteomik konparatif nan ADmice, lòt gwoup yo te rapòte chanjman enpòtan nan pwoteòm mitokondriyo a, ki gen ladan asidik asid asid, OxPhos, metabolis piruvat, glikoliz, estrès oksidatif, transpò iyon, apoptoz, ak sentèz mitokondrial pwoteyin byen anvan fenotip AD [79 la] kòmanse. –81].

Plis prèv ki montre mCa2+ dysregulationis soti nan metabolomik nan yon A-transgenic C. eleganmodel (GRU102), kote otè yo te montre yon rediksyon nan sik TCA flux anvan aparans nan siyifikatif depozisyon A, ak rediksyon nan pi gwo obsève nan aktivite -KGDH. .

Knockdown nan -KGDH nan controlworms te pwovoke rediksyon nan tou de respirasyon fondamantal ak maksimòm tankou sa yo obsève nan modèl vè AD [18].

Obsèvasyon sa yo sijere ke redui -KGDH aktivite pou kont li se ase yo refè defisi metabolik yo obsève nan AD epi li an liy ak yon etid pa Yao et al.[46] kote yo te jwenn sourit 3xTg-AD ki gen 3-mwa ki te redwi respirasyon mitokondriyo ak aktivite PDH, ansanm ak ogmante jenerasyon ROS [46]. Ansanm, done sa yo endike ke mCa2+ dysregulation se pwobableman yon evènman bonè nan AD.

Mitokondri yo trè dinamik, epi yo montre metabolis espesifik selil yo nan sèvo a [37, 82]. Axonalmitokondri yo parèt piti ak rar tandiske mitokondri dendritik yo long ak plis peple [82].

Pou asire yon rezèv enèji apwopriye, espesyalman nan rejyon distal nan axons yo, mitokondri yo dwe byen pozisyone. Vreman vre, mitokondri yo sibi transpò axonal bi-direksyon, ki gen ladan transpò anterograd (soti nan kò selil a akson) ak transpò retwograd (soti nan axon nan kò selil) [83, 84].

Transpò axonal se medyatè ATP-hydrolyzingmotor pwoteyin (kinesin-I pou anterograd ak dyneinfor retrograde) pou deplase kago sou tras mikrotubule [85] ak defo nan transpò sanble prezante anvan karakteristik AD [86, 87).

Defo nan transpò anterograd lakòz yon rezèv ensifizan nan ATP nan sinaps sa a, sa ki lakòz grangou sinaptik ak malfonksyònman, yon karakteristik patolojik bonè nan AD [36].

Menm jan an tou, transpò retrograd ki defektye ka mennen nan akimilasyon nan mitokondri ki domaje, ki ka konpwomèt mekanis kontwòl kalite mitokondriyo, ki se tou te note ki rive nan AD [88].

Dènyèman, done ki soti nan modèl sourit APP-PS1 la te montre yon rediksyon nan dansite mitokondri newonal alantou plak amiloid, ki sijere pwoblèm transpò mitokondriyo ak / oswa kontwòl kalite nan AD [37].

Anplis de sa, plizyè etid endike ke transpò axonal nan pwoteyin ki asosye ak AD vin defektye byen bonè nan pwogresyon maladi a, sa ki lakòz akimilasyon nan kago toksik ki lakòz agregasyon pwoteyin, anfle axonal, ak malfonksyònman newòn [36, 87].

Mekanis yo reglemante transpò axonal yo pa konprann konplètman men kèk etid sijere ke li se medyatè pa entèraksyon an nan pwoteyin kinesin motè ak pwoteyin yo mitokondrialadaptor, Miro ak Milton (ke yo rekonèt kòm trakkinesin pwoteyin (TRAK) fanmi) [89].

Miro se yon GTPase ki gen de domèn Ca2+ obligatwa EF-men ki lokalize nan manbràn mitokondriyo ekstèn lan (OMM) epi li gen yon wòl esansyèl nan Ca2+-regleman depandan nan transpò mitokondriyo. Entrigan, Miro1 ka sèvi tou kòm yon Capteur Ca2+ sitoplasmik epi li ka ogmante absòpsyon mCa{2+ atravè entèraksyon ak domèn N-terminal MCU a [90, 91].

Yo te montre yon ogmantasyon nan mCa2+ anpeche transpò axonal mitokondriyo ak bloke mCa2+ aflu nan mitokondri pa anpèchman MCU dirèk amelyore trafik mitokondriyo nan axons [90].

Pandan ke plizyè mekanis molekilè gen anpil chans kontribye nan patojèn AD, done yo sijere ke neuronalmCa{0}} surcharge se yon medyatè prensipal nan pwogresyon AD, sa ki lakòz pwoblèm metabolis mitokondriyo ak pwodiksyon ATP, transpò mitokondriyo, ak ogmante pèmeyabilite mitokondriyo tranzisyon pò (mPTP) ouvèti (figi). . 1). Sa a nan vire rezilta nan pèt nan fonksyon sinaptik, depo amiloid, patoloji tau, ak selil lanmò.

Maladi Parkinson (PD)

PD se dezyèm NDD ki pi komen ki afekte % popilasyon an ki gen plis pase 60 ane [92]. Li se klinikman karakterize pa malfonksyònman motè tankou tranbleman (souke envolontè), bradikinezi (ralanti nan mouvman), frigidité (rezistans nan mouvman), ak akinesia, osi byen ke twoub ki pa motè tankou depresyon, enkyetid, fatig, ak demans.

Sentòm sa yo ki te koze pa yon diminisyon nan dopamine nerotransmetè a akòz koripsyon newòn dopaminèrjik nan pars Compacta nan sibstans nwa a nan mitan sèvo a ak depo enklizyon nan pwoteyin intraneuronal ke yo rekonèt kòm kò Lewy ki se sitou konpoze de -synuclein [93]. Pifò ka PD yo detanzantan ak okenn kòz sengilye konnen.

PD familyal asosye ak mitasyon nan anpil jèn ki gen ladan SNCA (-synuclein) [94], PRKN (parkin) [95], PARK7 (DJ-1) [96], LRRK2 (repete kinaz 2 ki rich nan leusin) [97 ], ak PINK1 (fosfataz ak tensin homolog (PTEN)-induit kinaz 1) [98].

Etid yo sijere ke mitasyon omozigòt nan Parkin se kòz ki pi komen nan PD jivenil, men wòl yo nan PD idyopatik pa klè.

Mitasyon nan Parkin yo pa asosye seryezman ak patoloji kò Lewy. Egzamen postmortem nan pasyan ki gen mitasyon Parkin montre yon fenotip klinik pèt newòn dopaminèjik ak glioz men ki manke patoloji kò Lewy.

Sepandan, sa a rete kontwovèsyal kòm kèk rapò ka demontre prezans nan patoloji Lewy nan pasyan ki gen mitasyon Parkin. Plis etid yo nesesè pou defini si Parkin ak Lewy patoloji kò yo nan chemen lineyè (revize nan [99]).

Terapi dwòg pou PD limite epi li se sitou konsantre sou amelyore nivo dopamine atravè administrasyon l-3,{4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA oswa Levodopa), ki metabolize nan dopamine apre yo fin travèse baryè san-sèvo [100 , 101].

Sepandan, terapi sa a efikas sèlman nan premye etap maladi a, li bay soulajman senptomatik ak anpil efè segondè negatif, epi li pa ase pou bloke pwogresyon PD [15, 102], sa ki sijere yon bezwen enpòtan pou nouvo terapi efikas [103, 104] .

Malgre ke mekanis egzak patojèn PD yo pa klè, yo te pwopoze anpil evènman molekilè posib pou kontribiye nan pwosesis sa a. Malfonksyònman mitokondriyo ak andikape bioenergetics selilè yo te parèt kòm mekanis ki gen anpil chans pou kondwi patojèn PD nan plizyè etid [105, 106]. Newòn dopaminèjik yo konsome 20 fwa plis enèji konpare ak lòt newòn akòz estrikti anatomik yo (axons long ak branche anpil), pi gwo kantite sit lage transmetè, ak aktivite pacemaking yo [107].

Demann segondè-enèjik nan newòn dopaminergic fè yo pi fasil malfonksyònman tomitokondriyo ak evantyèlman nan lanmò selil an konparezon ak lòt selil newòn [108, 109]. Defo nan respirasyon mitokondriyo yo sipòte pa rezilta itilizasyon glikoz redwi nan pasyan PD [110], osi byen ke redwi oksidasyon piruvat nan fibroblast ki sòti nan pasyan PD [111], ki sijere redui antre acetyl-CoA nan sik TCA a. Premye etid ki montre ke defo nan respirasyon mitokondriyo yo ka kozalin PD te vini nan kòmansman ane 1980 yo. Nan etid sa a, eksperimantal anpèchman nan konplèks I (NADH-ubiquinone reduktaz) nan ETC a te ase yo lakòz parkinsonism [112, 113].

Sa a toujou sipòte pa obsèvasyon yon rediksyon pwofon nan aktivite ETC, sitou konplèks I, nan sibstans nwa a, plakèt, ak misk skelèt pasyan PD [114]. Anplis de sa, inibitè nan konplèks I, tankou MPP+ (1-methyl-4-phenylpyridinium), 6-hydroxydopamine, rotenone, ak annonacin alelicit PD-tankou fenotip, sijere ke malfonksyònman mitokondriyal la se ase ankouraje malfonksyònman newòn. nan PD [115-117].

Konplèks I se yon pwen kle antre nan chèn respiratwa a epi li responsab pou 40% pwodiksyon mitokondriyo ATP [118, 119]. Anplis konplèks I, yon rediksyon nan konplèks II ak IIIaktivite ak faktè transkripsyon ADN mitokondriyo (mtDNA), TFAM, te rapòte tou nan pasyan PD [120-122].

Kapasite ETC redwi nan PD ka lakòz yon rediksyon enpòtan nan ATP [123] sa ki lakòz yon kriz celularnergy ki ka gen enpak sou divès pwosesis ki gen ladan (1) ponp pwoton ki depann de ATP ki kondwi akimilasyon vesicular nan dopamine [124, 125]; (2) transpò axonal nan kago [126]; (3) dinamik mitokondriyo (fizyon, fizyon, woulman, byogenesis, ak transpò) [127, 128]; ak (4) sistèm degradasyon pwoteyin ki depann de ATP (egzanp ubiquitin-proteasome ak otofaji) [129, 130].

Anplis de sa, defisi konplèks I ak III nan PD se lye ak pwodiksyon ogmante nan radikal gratis ki pi plis afekte fonksyon mitokondri, kondwi agregasyon pwoteyin, ak debouche nan lanmò selil [131-133].

Dopamine trè enstab epi li seche anndan vesik sinaptik atravè transpòtè monoamin vesikulèr ki depann de ATP.

Si li pa seche, li metabolize pa monoamin oksidaz nan metabolit dopamine toksik 3,4 dihydroxyphenylacetaldehyde, ki kontribye nan estrès oksidatif, mPTPopening, ak lanmò selil newòn dopaminergic [134].

Pandan dènye deseni ki sot pase yo, yo te jwenn anpil mitasyon jenetik ki asosye ak PD ki lakòz chanjman nan fonksyon mitokondriyo ak metabolis, sa ki sipòte nosyon ke malfonksyònman mitokondriyo yo enplike nan pèt selil neuronal ki asosye ak PD familyal ak vis vèrsa [98]. manbràn mitokondriyo [135] inibit aktivite konplèks I, epi ankouraje estrès oksidatif [136].

Entèraksyon -synuclein ak mitokondri yo ka lakòz lage cytochromec, ogmante nivo mCa2+, chanjman nan mòfoloji mitokondriyo, ak yon bès nan respirasyon mitokondriyo.

-sinuklein-mitokondriyo entèraksyon ka tou anpeche clearance otofajik ak ogmante pwopagasyon aggregation li yo (revize nan [137]). Yon etid resan sijere ke andikap mitokondriyo rive ak fòmasyon kò Lewy [138].

Anplis de sa, pèt mitasyon fonksyon nan DJ-1 te lakòz andikap nan OxPhos, ak asanble konplèks I ki te lakòz diminye pwodiksyon ATP, estrès oksidatif, ak glikoliz ogmante [139, 140].

Konklizyon sa yo ogmante posiblite ke malfonksyònman mitokondriyo se lakòz agrégation pwoteyin maladaptatif. Anplis de sa, Parkin, kòm yon ligaz ubiquitin E3, patisipe dirèkteman nan degradasyon proteasomal nan total pwoteyin.

Li lokalize tomitokondri yo epi li anpeche lage cytochrome c, anfle mitokondriyo, ak akimilasyon -synuclein, ki ka pwoteje newòn dopaminèrjik kont malfonksyònman mitokondriyo ak newòn [141-143].

Parkin ak PINK1 obligatwa pou kontwòl kalite mitokondriyo [144, 145]; konsa, pèt nan fonksyon Parkin/PINK1 ipotèz yo lakòz akimilasyon nan mitokondri disfonksyonèl ki afekte fonksyon newòn.

Travay anvan yo te revele ke PINK1 newòn ensufizant montre redwi NCLX-depandan mCa2+ ki te lakòz surcharge matris Ca2+ ak mPTPopening ki vin apre, estrès oksidatif mitokondriyo, pi ba Δψm, ak diminye OxPhos [146].

Anplis de sa, fibroblasts ki sòti nan pasyan ki gen mitasyon PINK1 te montre tou metabolis mitokondriyo ki gen pwoblèm, Δψm ki ba, ak respirasyon ki ba, ki te lye nan disponiblite substrate redwi [147].

Anplis de sa, aktivasyon NCLXvia pwoteyin kinaz A (PKA)-depandan fosforilasyon serin 258, yon sit regilasyon NCLX, ogmante mCa2+ rflu epi li pwoteje newòn ensufizant PINK{-1 kont malfonksyònman mitokondriyo ak lanmò selil [148] .

Paradig sa a anfòm ak rapò anvan yo kote mCa2+ twòp chaj ki te koze pa ogmantasyon absorption mCa2+ (via ERK1/2-regleman depandan nan MCU) te lakòz koripsyon dendritik nan yon modèl PD familyal ki ta kòmanse (mitasyon nan LeucineRich Repeat Kinase 2) [149], ak yon rapò sou ekspresyon MCU ki lakòz lanmò selil eksitotoksik [78].

Sou menm liy sa a, anpèchman MCU se pwoteksyon nan modèl zèb zèb nan PD [150, 151]. Konklizyon sa yo sijere ke mCa2+surcharge se yon kontribisyon nan pwogresyon PD.

An rezime, ogmante prèv sipòte santralite nan fonksyon mitokondriyo ki gen pwoblèm ak metabolis nan tou de sporadik ak familyal PD, sa ki lakòz estrès oksidatif, malfonksyònman ETC, defo kontwòl kalite mitokondriyo, agrégation pwoteyin, disfonksyon selilè pwogresif, ak neurodegeneration.

Maladi Huntington (HD)

HD is an autosomal-dominant neurodegenerative disease resulting from an expansion of cytosine–adenine–guanine (CAG) repeats (>35 bp) nan sekans kodaj jèn huntingtin (HTT).

Pwoteyin huntingtin mutan (mHtt) gen tandans fè klivaj pwoteolitik, misfolding, andaggregation. Klinikman, HD karakterize pa motè pwogresif, koyitif, ak malfonksyònman konpòtman lajman akòz pèt asid -aminobutyric (GABAergic) medyòm newòn epinè nan striatum la [152].

Yo te pwopoze pou premye fwa ipotèz HD la nan kòmansman ane 1980 yo nan obsèvasyon klinik yo, ki te revele defo nan itilizasyon glikoz nan sèvo ak pèdi pwa nan pasyan HD [153, 154].

Toujou, prèv konvenkan nan etid PET sijere diminye itilizasyon glikoz nan sèvo HD [155, 156], ki sijere yon defo nan metabolis. Anplis de sa, konpare ak yon popilasyon kontwòl, timoun HD presymptomatic, ki pa gen okenn sentòm manifest, revele yon endèks mas kò ki pi ba ki sijere disregulasyon enèji ak andikap nan kwasans anabolizan [157].

Nan pasyan HD, anpil anzim kle nan sik la TCA, ETC montre ekspresyon redwi, ki gen ladan PDH, SDH, konplèks II, III, ak IV [158]. Anplis de sa, HDpatients ogmante pwodiksyon laktat nan faz pre-sentom HD, ki endike yon rediksyon posib metabolis mitokondriyo oksidatif ak chanjman metabolik soti nan OxPhos glikoliz [159-162].

Anpèchman irevokabl nan SDH pa administrasyon kwonik nan 3- asid nitro propionik nan tou de wonjè ak blesi rejyonal ki pa imen primateselicited nan striatum a akonpaye pa HD tankou patoloji [163-165].

Rezilta sa yo sijere ke defo nan anzim kle sik TCA yo ase pou kondwi HD patoloji.

Anplis de sa, tretman yon modèl sourit HD ak coenzyme Q ak kreatin pou sipleman enèji te lakòz ogmante lonjevite ak amelyore fonksyon motè [166, 167], ki sijere ke amelyore fonksyon mitokondriyo ak byoenergetik selilè se yon apwòch ki ka geri pou trete HD.

For more information:1950477648nn@gmail.com