Règleman nan iminite antitumoral pa chanjman epijenetik enflamasyon-induit

Enflamasyon kwonik ankouraje devlopman timè, pwogresyon, ak difizyon metastatik ak lakòz rezistans tretman. Akimilasyon nan chanjman jenetik ak pèt nan pwosesis nòmal regilasyon selilè yo pa sèlman ki asosye ak kwasans kansè ak pwogresyon, men tou rezilta nan ekspresyon an nan timè espesifik ak timè-asosye antijèn ki ka aktive iminite antitumoral. Sa a antagonis ant enflamasyon ak iminite ak kapasite selil kansè yo pou fè pou evite deteksyon iminitè afekte kou devlopman kansè ak rezilta tretman an. Pandan ke enflamasyon, patikilyèman enflamasyon egi, sipòte priming T-selil, aktivasyon, ak enfiltrasyon nan tisi ki enfekte, enflamasyon kwonik se sitou imunosuppressive. Sepandan, mekanis prensipal yo ki dikte rezilta a nan entèraksyon enflamasyon-iminite yo pa byen konprann. Done ki sot pase yo sijere ke enflamasyon deklannche chanjman epigenetik nan selil kansè yo ak konpozan nan mikroanvironman timè a. Chanjman sa yo ka afekte ak modile anpil aspè nan devlopman kansè, ki gen ladan kwasans timè, eta metabolik, pwopagasyon metastatik, chape iminitè, ak jenerasyon lekosit iminitè oswa iminitè ki sipòte. Nan revizyon sa a, nou diskite sou wòl enflamasyon nan kòmanse chanjman epigenetik nan selil iminitè yo, fibroblast ki asosye ak kansè, ak selil kansè yo epi sijere ki jan ak ki lè entèvansyon epigenetik yo ka konbine avèk imunoterapi pou amelyore rezilta terapetik yo.

Enflamasyon kwonik ka afekte iminite, ak sistèm iminitè a kapab tou kontwole enflamasyon kwonik.

Enflamasyon kwonik mennen nan aktivasyon ki pèsistan nan sistèm iminitè a, konpwomèt nòmal fonksyon iminitè kò a. Nan lòt men an, sistèm iminitè a kapab tou enfliyanse devlopman nan enflamasyon kwonik pa modulation repons enflamatwa a.

Pou egzanp, lè kò a enfekte oswa blese pa yon patojèn, sistèm iminitè a kòmanse yon repons enflamatwa pou retire patojèn nan epi repare tisi ki blese. Sepandan, si repons enflamatwa a pa ka kontwole nan tan, li pral devlope nan enflamasyon kwonik. Nan moman sa a, sistèm iminitè a bezwen balanse repons enflamatwa a ak règleman iminitè a pou fè pou evite domaj ki te koze pa twòp repons enflamatwa.

Anplis de sa, gen kèk moun ki gen fonksyon iminitè nòmal, tankou pasyan iminitè oswa pasyan ki gen maladi otoiminitè, ki gen tandans fè enflamasyon kwonik. Se poutèt sa, kenbe bon fonksyon iminitè trè enpòtan pou prevansyon ak tretman nan enflamasyon kwonik. Se poutèt sa, nou bezwen amelyore iminite. Cistanche ka amelyore iminite. Polisakarid yo nan Cistanche ka kontwole repons iminitè a nan sistèm iminitè imen an, amelyore kapasite nan estrès nan selil iminitè, ak amelyore efè a bakterisid nan selil iminitè yo.

Klike sou sipleman cistanche deserticola

Mo kle:

Enflamasyon; Epigenetik; iminite antitumoral; Iminoterapi.

ENTWODIKSYON

Definisyon tradisyonèl nan enflamasyon, ki te etabli pa patolojis diznevyèm ak ventyèm syèk la, se aktivasyon an nan selil iminitè natirèl pa modèl molekilè domaj ak mikwòb ki asosye, ak enflamasyon endike pa rekritman makrofaj ak netrofil ak manifestasyon senk siy kadinal yo: rubor (wouj), kalori (chalè), timè (anfle), dolor (doulè), ak fonksyon laksa (pèt fonksyon). Kontrèman, enflamasyon T-selil, ki itilize pou dekri timè kòm "cho" oswa "frèt", se yon nouvo tèm envante pa iminològ timè. Malgre ke selil T patojèn yo se eleman enpòtan nan anpil maladi enflamatwa kwonik, prezans yo nan yon timè pa nesesèman reflete enflamasyon klasik, ak kantite oswa dansite yo pa toujou korelasyon ak rezilta imunoterapi. Anplis, fibwoz, yon konsekans souvan nan enflamasyon kwonik, ka dirèkteman oswa endirèkteman afekte rekritman T-selil ak repons yo.

Finalman, sa nou refere yo kòm enflamasyon epitelyal oswa kansè nan selil-intrinsèk konsènen chemen yo siyal enflamatwa ki aktive nan selil sa yo an repons a estrès, ekspoze patojèn, oswa aktivasyon onkogene. An rezime, enflamasyon ka pwofondman modifye pwofil ekspresyon jèn yo ak lakòz chanjman epigenetik ki ka dire lontan, sa ki lakòz devlopman memwa pa sèlman nan selil iminitè adaptab yo, men tou nan selil iminitè natirèl yo (iminite antrene) ak selil epitelyal, osi byen ke tisi perturbe. omeyostazi [1-3]. Revizyon sa a pral detaye entèraksyon ki genyen ant enflamasyon ak epigenetik ak efè yo sou levasyon iminitè timè, konsantre sou selil kansè yo ak eleman selilè nan mikroanvironman timè a. Nou diskite tou sou fason koneksyon sa yo ka vize pou amelyore prevansyon ak tretman kansè.

WÒL ENFLAMASYON NAN INISE ALTERASYON EPIGENETIK

Modifikasyon histon, metilation ADN, ak RNA ki pa kodaj (ncRNAs) te parèt kòm regilatè mèt ekspresyon jèn yo. ADN òganize an estrikti ki rele nukleozòm, ki genyen ADN ki vlope nan yon octamer nan pwoteyin histon. Chak histon gen yon ke long ki ka modifye post-tradiksyon pa fosforilasyon, asetilasyon, metilation, SUMOylation, ak ubiquitinoylation, ak modifikasyon sa yo afekte konpaksyon kwomatin ak transkripsyon jèn [4]. Lizin asetilasyon netralize chaj pozitif, tandiske fosforilasyon ajoute chaj negatif, sa ki lakòz konpaksyon kwomatin redwi ak transkripsyon amelyore [5, 6]. Histone acetyltransferases (HATs), tankou p300/CBP, katalize acetylation nan rezidi lizin espesifik nan ke histon la. p300/CBP, an patikilye, kolabore ak gwoup pwoteyin Trithorax pou asetilate histon 3 nan lizin 27 (H3K27), yon modifikasyon ki finalman ankouraje deklanchman jèn espesifik pandan devlopman [7]. Histone deacetylases (HDACs) antagonize efè HAT yo lè yo retire gwoup asetil nan résidus lizin nan ke histon pou rezilta nan represyon transcription. HDAC yo gen ladan manm fanmi klasik yo, ki gen yon sit katalitik zenk ki depann, ak "silans enfòmasyon regilatè 2-pwoteyin ki gen rapò" (sirtuins) [8], ki se NAD plis depandan. Methylation nan histones ka represif oswa aktive, tou depann de rezidi a ke yo te methylated.

Trimethylation histon H3 nan lysine 27 (H3K27me3) medyatè pa histone methyltransferase (HMT) enhancer nan zest homolog 2 (EZH2), yon manm nan konplèks polycomb represif 2 a, asosye ak represyon transcriptional [9]. Modifikasyon sa yo enfliyanse rekritman nan pwoteyin, ki gen ladan faktè transkripsyon (TF), epi entèfere ak obligatwa nan konplèks pwoteyin ki modile dansite chromatin ak aksè [10]. Metilasyon ADN nan résidus cytosine adjasan ak résidus guanine (sit CpG) rive souvan nan tout genòm nan. Reyaksyon sa a katalize pa ADN methyltransferases (DNMTs), tankou DNMT3a ak DNMT3b, ki responsab pou de novo methylation nan ADN unmethylated. Anplis de sa nan anpeche TFs soti nan obligatwa nan pwomotè, ADN methylation ka mennen nan obligatwa nan ADN methyl-obligatwa domèn ki gen pwoteyin, ki plis anpeche transkripsyon jèn pa rekrite konplèks represif ki gen HDACs ak HMTs [11].

Sistèm iminitè a ka sipòte oswa siprime inisyasyon ak pwogresyon kansè. Chanjman epijenetik, ki se chanjman nan estrikti kwomatin ak ekspresyon jèn san chanjman sekans ADN, jwe yon wòl fondamantal nan tumorigenesis lè yo silans jèn timè suppressor oswa aktive siyal onkojenik. Selil epitelyal ak selil kansè ki afekte nan enflamasyon kwonik chanje metilation ADN ak modifikasyon histon, ki endike ke enflamasyon rezilta nan chanjman epigenetik. Anplis de sa, modifikasyon epigenetik rive pandan diferansyasyon selil iminitè, aktivasyon, ak devlopman memwa patikilyèman epi yo gen efè pwononse sou pwodiksyon sitokin enflamatwa. Anplis, selil kansè yo te obsève epigenetikman silans jèn ki gen rapò ak iminitè yo evade rekonesans iminitè ak rejè.

MEKANIS MOLEKILÈ KI KA KA KA KA PWOVITE ALTERASYON EPJENETIK ENFLAMASYON

Gen yon kantite lajan sibstansyèl nan done epidemyolojik, osi byen ke etid in vivo ak in vitro, ki konfime yon koneksyon ant enflamasyon ak chanjman epigenetik [12-17]. Yon mekanis kote enflamasyon ka afekte epigenom nan se pa chanje eta metabolik selil la. Anplis, efè rejim alimantè oswa restriksyon kalorik sou lonjevite, kansè, ak sistèm iminitè a te asosye ak kapasite modifikasyon histon faktè sa yo [18-20]. Metabolis selil iminitè yo chanje lè yo aktive, epi an vire, selil iminitè aktive yo modile pwosesis metabolik nan tisi ki antoure [21]. Methylation ADN ki chanje, modifikasyon histon, ak ekspresyon miRNA disregulated yo chak te lye nan fonksyon metabolik ki gen pwoblèm nan ògàn ki patisipe aktivman nan omeyostazi glikoz / lipid [22].

Chanjman sa yo te jwenn tou nan moun ki obèz ak dyabetik tip 2 (T2DM) [23, 24], kote yo te montre yo sipòte enflamasyon kwonik ak devlopman kansè. Steatoz epatik ki asosye ak transducteurs siyal ak aktivatè transcription (STAT) 3 aktivasyon, ak aktive STAT3 ka kontwole metabolis lè li pwovoke glikoliz aerobic ak diminye aktivite mitokondriyo [25]. Anpil anzim epigenetik mande entèmedyè metabolik pou aktivite yo [26]. S-adenosyl methionine (SAM) se yon kofaktè obligatwa pou DNMTs ak HMTs, tandiske S-adenosyl homocysteine ​​se yon inibitè. SAM pwodui pa 1-metabol kabòn ak nan konsomasyon dyetetik donatè gwoup methyl (sa vle di folat). Dènyèman, li te montre ke selil kansè yo deranje metabolis methionine nan CD8 plis selil T lè yo konsome methionine ak selil T konpetisyon pou asid amine sa a atravè ekspresyon segondè nan transpò methionine SLC43A2. Pi ba nivo methionine intraselilè ak SAM donatè methyl nan CD8 plis selil T yo te montre yo lakòz pèt H3K79me2, ki diminye nivo STAT5 ak iminite selil T [27].

HDMs ak dis-onz translokasyon methylcytosine dioxygenase pwoteyin itilize alfa-ketoglutarate, yon entèmedyè sik TCA, kòm yon kofaktè [28, 29]. Acetyl-CoA (Ac-CoA) pwodui pa metabolis glikoz e li se yon kofaktè enpòtan pou HAT yo. NAD plis se yon kofaktè esansyèl pou HDAC SIRT1, ak SIRT1 te lye ak maladi metabolik. Nan sans sa a, laktat dehydrogenase A (LDHA) pwovoke nan selil T aktive pou sipòte glikoliz aerobic ak ankouraje pwodiksyon IFN. LDHA kenbe gwo konsantrasyon Ac-CoA pou amelyore asetilasyon histon ak transkripsyon Ifng [30].

Anplis, entwodiksyon de repo ADN doub-bloke, ki akimile pandan aje ak enflamasyon kwonik, rezilta nan rekritman nan modulateur epigenetik SIRT1, EZH2, DNMT1, ak DNMT3b nan sit domaj ADN [9, 17, 31, 32].

REGULASYON EPIGENETIK KONPONAN MICRO-ANVIWÒNMAN TIMÈ

Selil iminitè natirèl, makrofaj, ak selil ki prezante antijèn

Se sistèm iminitè natirèl la ki monte repons imedya a enfeksyon, domaj selil, oswa perturbasyon nan estrikti tisi a, ki gen ladan baryè selil epitelyal ak selil iminitè, ki gen ladan makrofaj, netrofil, selil dendritik (DCs), ak selil asasen natirèl (NK). . Repons sa a rezilta nan enflamasyon klasik, ki gen ladan senk siy ki dekri pi wo a [33-35]. Makwofaj ki abite nan tisi yo, DCs, ak selil mast anjeneral kòmanse repons enflamatwa egi lè yo rekonèt modèl molekilè patojèn oswa domaj ki asosye pa reseptè Toll-like ak Nod-like (NLRs) atravè pwodiksyon chemoattractants, sitokin, ak medyatè enflamatwa, ki pwovoke siy kadinal yo nan enflamasyon ak rekrite selil iminitè natirèl nan sit la nan aksidan oswa enfeksyon [36]. Selil sa yo, patikilyèman DCs, diferansye apre yo fin pran antijèn, ki ka Lè sa a, prezante nan selil iminitè adaptasyon, ki mennen nan aktivasyon an ak rekritman nan selil sa yo. Nan pwen sa a, repons enflamatwa a ka soutni pa selil iminitè adaptasyon, ki tou kenbe memwa iminitè. Pwogram epijenetik kontwole mekanis molekilè ki kontwole memwa iminolojik. Dènyèman, li te montre ke pwogram epigenetik kapab tou kontwole yon fenotip memwa-tankou nan selil iminitè natirèl yo.

Repons premye enflamatwa ki te pwodwi pa selil natirèl yo tou afekte selil epitelyal, andotelyal ak mesenchymal nan mikwo-anviwònman ki antoure a epi kontribye nan repwogram chromatin nan selil sa yo [2, 3, 37]. Sitokin aktive chemen siyal espesifik nan selil epitelyal ak mesenchymal ki lakòz plis chemokin ak sitokin ak pwopagasyon selil epitelyal oswa mesenchymal. Espès oksijèn reyaktif ak espès nitwojèn reyaktif domaje lipid, pwoteyin, ak ADN nan selil epitelyal ki afekte yo, sa ki lakòz deklanchman divès chemen repons estrès. TF prensipal yo aktive pa chemen repons sa yo se manm fanmi AP-1 ak CREB nan pwoteyin bZIP, STAT tankou STAT1 ak STAT3, ak manm fanmi NF-κB, ki tou kontwole epi yo souvan reglemante pa HDAC ak HAT. . Anplis, pwosesis epigenetik jwe wòl fondamantal nan devlopman ak diferansyasyon selil iminitè natirèl yo, byenke konesans konsènan wòl sa yo limite konpare ak wòl yo ki afekte devlopman ak diferansyasyon selil iminitè adaptatif yo. De egzanp yo se wòl faktè epigenetik nan polarizasyon makrofaj [31, 38] ak devlopman nan yon fenotip memwa-tankou nan selil iminitè natirèl yo, ki atribiye nan repwogram epigenetik [1]. Yo konnen mak kwomatin aktif ak represif pou kontwole ekspresyon jèn cytokin kle yo dapre fenotip polarizasyon makrofaj la [39].

Yon lòt etid sigjere ke konvèsyon soti nan fenotip M2-like a M1-like se kontwole pa DNMT3b nan obezite [40]. Espesyalman, an repons a asid stearik, ekspresyon DNMT3b pwovoke nan makrofaj epi swiv pa obligatwa nan DNMT3b nan pwomotè a nan peroxisome proliferator-aktive reseptè gama 1 (PPAR 1), yon regilatè kle nan polarizasyon makrofaj. Sa a mennen nan hypermethylation nan pwomotè a Ppar 1 ak gen anpil chans kontribye nan switch la fenotip [40].

Anplis de sa, nan makrofaj, ornithine decarboxylase, ki se yon anzim esansyèl nan sentèz poliamin, kontwole repons antimikwòb M1-tankou enfeksyon Helicobacter pylori ak Citrobacter rodentium lè li kontwole modifikasyon histon nan tou de améliorant ak pwomotè jèn sitokin proenflamatwa. 41]. Mank disponiblite glikoz diminye rapò cytoplasmic NADH: NAD plis epi li ankouraje lyezon CtBP transkripsyon korepresè NAD(H)-sansib a p300, ki an vire bloke obligatwa p300 ak NF-κB nan pwomotè jèn proenflamatwa atravè règleman p65/. RelA asetilasyon [42]. NAD plis nivo tou modile sirtuin (egzanp, SIRT1 ak SIRT2) aktivite, ki afekte NF-κB p65 / RelA aktivasyon atravè deacetylation nan p65 / RelA nan lysine 310 [43, 44]. Modifikasyon sa yo, ki afekte tou aktivite NLRP3 inflammasome, demontre kijan metabolit kontwole iminite natirèl atravè mekanis epigenetik [31, 44].

Selil iminitè adaptatif: selil T ak selil B

Repons iminitè adaptab yo trè espesifik epi yo bay pwoteksyon alontèm akòz memwa iminitè ki pèmèt repons rapèl. Lenfosit B ak T nayif ki eksprime reseptè antijèn (BCR ak TCR, respektivman) abite nan gangliyon lenfatik yo. Selil ki prezante antijèn nan sistèm iminitè natirèl la aktive lenfosit espesifik nan antijèn prezante a, sa ki lakòz pwopagasyon lenfosit yo ak diferansyasyon yo nan selil efèktè yo. Selil CD4 plis ak CD8 plis T nayif yo rekonèt antijèn ki prezante pa gwo konplèks istokonpatibilite (MHC) II oswa I, respektivman. Lè selil nayif CD4 plis T yo rankontre antijèn MHC II ki mare yo, yon kaskad evènman kòmanse, ki gen ladan aktivasyon ak relokalizasyon divès kalite TF. Chanjman sa yo nan ekspresyon jèn yo detèmine si selil T helper (h) nayif yo vin Th1, Th2, Th17, oswa Treg. Malgre ke ETF yo se esansyèl nan detèminasyon sò selil T, kontwòl pi estab nan chanjman transkripsyon sa yo reyalize atravè mekanis epigenetik, ki gen ladan methylation ADN, modifikasyon histon, ncRNAs, ak renovasyon chromatin [45]. Selil nayif CD4 plis T ak selil Th2 yo karakterize pa prezans H3K27me3, yon modifikasyon histon represif, nan plas Ifng, tandiske selil Th1 yo montre nivo H3K4me2 ogmante, yon makè histon ki asosye ak kwomatin transkri aktivman, nan menm sit la[46 ].

Selil CD8 plis T memwa yo te ogmante nivo histon H3 diacetylated nan plas Ifng la konpare ak selil CD8 plis T nayif yo, ak degre asetilasyon espesifik jenetik dirèkteman pwopòsyonèl ak efikasite repons rapèl la[47]. Anplis, tretman nan liy selil T ak inibitè DNMT 5-azacytidine la te montre ki mennen nan pwodiksyon IL-2 ak IFN- [48, 49]. Liaison T-bet ak pwomotè Ifng mennen nan deplasman HDAC yo ak rekritman HAT, kidonk pèmèt transkripsyon Ifng ak kontribiye nan diferansyasyon selil Th1[50]. Konsènan liy lan selil Th17, STAT3 yo te montre li mare nan pwomotè Il17a ak Il17b yo epi pwovoke asetilasyon histon, kidonk ankouraje transkripsyon jèn sa yo [51]. Pwopagasyon selil B ak diferansyasyon yo kontwole tou pa modifikasyon histon, jan yo sijere kapasite panobinostat HDAC inhibitor (HDACi) pou kontwole nimewo selil B nan yon modèl sourit ki gen tandans lupus [52, 53]. Anplis, EZH2 obligatwa pou fòmasyon sant jèminal, règleman diferansyasyon selil B, metabolis selil plasma, ak pwodiksyon antikò [54, 55]. Eta nitrisyonèl ak enèji tou enfliyanse epigenom selil iminitè yo. Nivo varyab nan metabolit diferan afekte eta a chromatin ak metilation ADN pa enfliyanse aktivite a anzimatik nan modifye chromatin ak DNMTs. Ogmantasyon glikoliz ak -oksidasyon nan selil iminitè yo mennen nan nivo elve nan Ac-CoA, ki, lè yo itilize kòm yon donatè gwoup pa HATs, lakòz yon eta chromatin rilaks, plis transcriptionally aktif [53]. Anplis, EZH2 epigenetik kontwole diferansyasyon selil T ak fonksyon selil Treg, epi yo te montre modulasyon li yo nan selil T yo amelyore efikasite terapi iminitè (ICT) [56-58].

Chromatin òganizasyon tou gen yon wòl santral nan fatig T-selil. Anplis de modèl enfeksyon kwonik LCMV, modèl timè yo te konfime wòl modifikasyon epigenetik nan fatig selil T. ATAC-seq te montre ke yon pwogram renovasyon kwomatin ki konsistan te domine konvèsyon selil T efèktè yo nan selil T ki te fin itilize yo, ki te absan nan pwogram fòmasyon selil T memwa [59]. Gen de eta disrè kwomatin ki asosye ak fatig, youn nan ki fatig selil T yo ka ranvèse ak youn nan ki selil T yo vin pèmanan fin itilize [59].

Linèt

Fibroblast ki abite nan tisi yo ap parèt kòm youn nan kalite selil kle ki kontwole repons selil iminitè lokal yo pandan enfeksyon ki pèsistan, enflamasyon, ak kansè [60-62]. Fibroblast yo se selil eterojèn ak popilasyon fonksyonèl diferan. Enteresan, kapasite yo lajman varye pou kontwole repons iminitè yo sanble yo varye nan yon fason ki depann de kontèks. Anplis, fenotip yo diferan selon tisi orijin yo, maladi a, ak kalite enflamasyon an. Pwopriyete iminolojik fibroblast yo tou divès, sòti nan antretyen nan anviwònman an enflamatwa nan enflamasyon kwonik, rekritman selil iminitè, ak aktivasyon nan yon repons iminitè solid nan iminodepresyon, esklizyon selil iminitè, ak enkapsulasyon nan selil ki enfekte [60, 63-66] . Fibroblast ki asosye ak kansè (CAF) ka rekrite selil iminitè adaptatif ak natirèl nan mikroanvironman timè a lè yo pwodui chemokin ak sitokin, tankou CC-chemokine ligand (CCL) 2, CCL5, CXC chemokine ligand (CXCL) 8, CXCL12, chitinase {{ 14}}tankou pwoteyin 1 (CHI3L1) ak IL-6 [61, 62, 67–69]. CAF yo ka kontribiye nan malfonksyònman selil T yo atravè sipresyon depandan antijèn, kote CAF yo prezante antijèn atravè MHC klas I pandan y ap angaje ligand PD-L1/2 ak FAS yo ak PD-1 ak FAS sou selil T, respektivman. CAF yo tou aktivman eskli selil T soti nan timè lè yo pwodwi transfòmasyon faktè kwasans ak CXCL12 [61, 67, 70]. Finalman, CAF yo kontribye nan anviwònman timè imunosuppressive la lè yo kenbe ak rekrite selil T regilasyon (Tregs) ak selil IgA plis, polarize makrofaj nan direksyon yon fenotip suppressive, epi redwi kapasite DCs pou prezante antijèn ak aktive iminite adaptasyon [61, 68]. Anplis, ipoksi pwovoke ekspresyon chemokine pa fibroblast kansè pwostat [67] ak repwogram epigenetik nan fibroblast nòmal nan kansè nan tete, sa ki lakòz yon transcriptome proglycolytic, tankou CAF [71].

CAF sa yo montre yon chanjman metabolik nan direksyon pwodiksyon laktat ak piruvat ak chemen biosentetik gaz nan selil kansè yo [71]. Anplis, repwogram epijenetik laktatemedyatè kontwole fòmasyon CAF pankreyas imen yo epi kontwole ekspresyon sitokin yo [72]. Anjeneral, CAF yo montre yon chanjman pwofon nan ekspresyon jèn konpare ak fibroblasts ki abite nan tisi, ki se atribiye a chanjman epigenetik nan CAF pandan devlopman kansè, paske pa gen okenn chanjman jenetik anjeneral yo jwenn nan CAF ki izole nan timè solid [73-75]. Sepandan, nan anfans ak tibebe egi lesemi lenfoblastik, yo te montre selil souch mesenchymal mwèl zo yo gen kèk chanjman jenetik [76, 77]. Menm jan ak sa yo obsève nan maladi enflamatwa, antretyen nan karakteristik sa yo inik nan chak subpopulation CAF ka kondwi pa anprent epigenetik nan fibroblast timè. Vreman vre, CAF yo montre diferan modèl metilation ADN, ki kenbe pwopriyete patolojik yo [78, 79]. Se poutèt sa, vize CAF lè l sèvi avèk modifikatè epigenetik ka yon zouti pwomèt pou chanje fenotip CAF soti nan imunosuppressive rive nan imunostimulatory.

Regilasyon epijenetik selil kansè yo

Chanjman epijenetik aberan kontribye nan patojèn divès maladi, ki gen ladan kansè [80]. Methylation ADN aberan enplike nan inisyasyon ak pwogresyon kansè. An patikilye, gen yon pèt global nan metilation ADN nan selil kansè yo ansanm ak ipèmetilasyon fokal similtane, patikilyèman nan zile promotè CpG [81-83]. Hypermethylation nan zile CpG nan jèn timè suppressor ka mennen nan silans yo epi finalman kontribye nan devlopman kansè. Sepandan, isit la, nou konsantre diskisyon nou an sou chanjman epigenetik ki pèmèt selil kansè yo evade siveyans iminitè ak rejè. Kapasite pou evite destriksyon sistèm iminitè a se yon mak kansè [84, 85]. Tou de selil iminitè natirèl ak adaptive ka angaje yo nan touye dirèk selil kansè yo. Mekanis epijenetik yo enpòtan anpil pou anpil pwosesis nan sa yo rele sik kansè-iminite [86, 87]. Isit la, nou diskite sou enpak modifikasyon epigenetik selil kansè yo. Touye selil iminitè yo mande pou selil kansè yo eksprime sèten karakteristik molekilè, tankou reseptè lanmò, ligand estrès, molekil MHC-I, machin prezantasyon antijèn entak, ak antijèn ki asosye ak timè. Tiye selil kansè yo ki baze sou selil iminitè a enplike nan pwosesis ki depann de antijèn ak endepandan. Ansyen an te pote prensipalman pa CD8 plis ak CD4 plis T selil, tandiske lèt la egzekite prensipalman pa selil NK [32, 88]. Pou selil T yo efektivman touye yon selil kansè, lèt la dwe trete ak prezante peptides imunojèn ki asosye ak timè sou sifas li atravè molekil MHC-I. Pou fè sa, selil kansè yo dwe posede pwosesis antijèn ak machin prezantasyon totalman aktif (AgPPM). NK selil kansè nan medyatè touye selil kansè yo aktive lè yon selil kansè se MHCI negatif epi li mande selil kansè a eksprime reseptè lanmò, tankou reseptè Fas ligand ak reseptè TNF, ak plizyè ligand ki pwovoke estrès sou sifas li [89]. Pwosesis epijenetik jwe yon wòl enpòtan nan kapasite selil kansè yo evade rekonesans iminitè ak touye.

Pou egzanp, metilation ADN ak sèten modifikasyon histon kontribye nan silans divès kalite jèn ki enplike nan pwosesis antijèn ak prezantasyon, osi byen ke jèn antijèn ki asosye ak timè, jèn MHC klas I ak II, ak jèn molekil costimulatory [90, 91]. Nan sans sa a, tretman nan selil kansè yo ak terapi epigenetik tankou HDACis oswa HAT aktivatè mennen nan regilasyon nan ligand selil NK [92] ak konpozan AgPPM, ki gen ladan antijèn ki asosye ak timè, antijèn kansè-testikal, subinite imunoproteasome, transpòtè peptide, NLRC5. , ak MHC klas I ak II molekil [90]. Pou egzanp, selil kansè kolorektal ki ensufizant nan DNMT yo montre diminye metilasyon ak ogmante ekspresyon jèn MHC klas I ak ligand selil NK [93]. Anplis, nou te jwenn ke de dwòg distenk ki domaje ADN, platinoid oxaliplatin la, ak topoisomerase inhibitor mitoxantrone, fòtman ogmante MHC-I AgPPM nan yon fason ki depann de aktivasyon NF-κB ak p300/CBP atravè yon mekanis enkonplè ki depandan. sou liberasyon ADN mitokondriyo. Ablation oswa anpèchman nan NF-κB ak p300 anpeche chimyoterapi-induit MHC-I AgPPM upregulation, abroge rejè nan timè ki ba MHC-I-eksprime pa re-dinamize CD8 plis CTLs. Tou de mitasyon pèt ak genyen-of-fonksyon nan locus imen EP300 yo te dekri amelyore pwogresyon timè, sijere ke kontèks-depandan timè-suppression oswa fonksyon onkogenic [94, 95]. EP300 downregulation nan kansè imen te asosye ak ekspresyon MHC-I AgPPM redwi ak chanjman nan kantite neoantigen ak prezantasyon [90]. Ansanm, etid sa yo konfime ke pwosesis epigenetik jwe wòl esansyèl nan kapasite evazyon iminitè selil kansè yo.

Lòt modifikasyon epigenetik ki lakòz ipèmetilasyon ADN oswa ipometilasyon nan selil kansè yo, ki asosye ak ekspresyon de DNMTs ak EZH2, patikilyèman nan pasyan melanom, korelasyon ak ekspresyon PD-L1 ak fonksyon T-selil ak kontwole repons nan imunoterapi [96]. EZH2 kontwole tou iminojenisite ak prezantasyon antijèn [97].

REMAK FINAL AK PERTINANS POU PREVANSYON AK TRETMAN KANSÈ

Silansman epijenetik jèn ki gen rapò ak iminitè se yon karakteristik enpòtan nan genòm kansè a ki pèmèt evazyon iminitè pandan kwasans timè bonè, difizyon metastatik, ak akizisyon de rezistans nan imunoterapi. Fenomèn sa a afekte pwosesis antijèn ak prezantasyon antijèn pa selil malfezan, pandan y ap ranvèse li yo potensiye imunosveyans ak rejè iminitè, ki ta itil nan tou de prevansyon kansè ak tretman kansè. Plis modulasyon nan mikro-anviwònman timè a pa ekspresyon chanje cytokins imunosuppressive afekte selil ki prezante antijèn ak fonksyon T-selil cytotoxik. Ranvèse potansyèl nan imunosuppresyon pa modulasyon epigenetik se yon apwòch terapetik pwomèt ak versatile pou retabli rekonesans iminitè andojèn ak liz timè. Dènye efò yo te fè pou detèmine si terapi epigenetik yo ka itilize pou amelyore efikasite imunoterapi kansè yo. Dwòg tankou oxaliplatin ak mitoxantrone oswa HDACis ak activateur HAT ta ka kapab ranfòse repons nan imunoterapi.

Konpoze modifye epigenetik (EMCs) ak chimyoterapi ka ranfòse ekspresyon antijèn timè ak pwosesis antijèn andojèn, ogmante prezans antijèn sifas pa molekil MHC, ak ranfòse priming selil T atravè ekspresyon molekil costimulatory ogmante. EMC yo ka amelyore tou de fonksyon selilè ak cytokine-medyatè efè selil T ak liz timè. EMC yo ka chanje anpèchman pòs kontwòl lè yo vize aks PD-1/PD-L1 ak CTLA{-4/CD28, sa ki lakòz fonksyon selil T efèktè pi efikas ak rejè timè ki vin apre. Tablo 1 bay yon rezime esè klinik kontinyèl ki konbine modifye histon ak ICT [98, 99]. Pifò nan esè sa yo toujou ap rekrite oswa yo poko fini; konsa, li twò bonè pou konkli ki konbinezon ki pral pi efikas nan ogmante prezantasyon antijèn ak deklanchman T-selil ak sipòte yon repons iminitè antitumoral fò. Anplis de sa, chanjman nan konpozisyon manje, restriksyon kalorik, ak itilizasyon metabolit patikilye ki kontwole modifikasyon histon [18-20] bay estrateji pwomèt pou tretman ak prevansyon kansè ak amelyorasyon imunoterapi. Sepandan, syans mekanis pi fon yo bezwen pou byen konprann entèraksyon konplèks sa a (figi 1).

REFERANS

1. Netea MG, Joosten LAB, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG, et al. Iminite ki antrene: yon pwogram memwa iminitè natirèl nan sante ak maladi. Syans. 2016;352. https://doi.org/10.1126/science.aaf1098.

2. Naik S, Larsen SB, Gomez NC, Alaverdyan K, Sendoel A, Yuan S, et al. Memwa enflamatwa sansibilize selil souch epitelyal po yo nan domaj tisi yo. Lanati. 2017;550:475–80.

3. Placek K, Schultze JL, Aschenbrenner AC. Repwogram epijenetik selil iminitè nan blesi, reparasyon, ak rezolisyon. J Clin Invest. 2019;129:2994–3005.

4. Cosgrove MS, Boeke JD, Wolberger C. Mobilite nukleozòm reglemante ak kòd histon. Nat Struct Mol Biol. 2004;11:1037–43.

5. Akhtar A, Becker PB. Aktivasyon transkripsyon nan histon H4 asetilasyon pa MOF, yon asetiltransferaz esansyèl pou konpansasyon dòz nan Drosophila. Mol selil. 2000;5:367–75.

6. Ren Q, Gorovsky MA. Asetilasyon Histone H2A.Z modil yon patch chaj esansyèl. Mol selil. 2001;7:1329–35.

7. Tie F, Banerjee R, Stratton CA, Prasad-Sinha J, Stepanik V, Zlobin A, et al. CBP-medyatè acetylation nan histon H3 lizin 27 antagonize Drosophila polycomb silans. Devlopman. 2009;136:3131–41.

8. Yang XJ, Seto E. HATs, ak HDACs: soti nan estrikti, fonksyon, ak règleman nan nouvo estrateji pou terapi ak prevansyon. Onkogene. 2007;26:5310–8.

9. Cao R, Wang L, Wang H, Xia L, Erdjument-Bromage H, Tempst P, et al. Wòl histon H3 lysine 27 methylation nan silans gwoup Polycomb. Syans. 2002;298:1039–43.

10. Tessarz P, Kouzarides T. Modifikasyon nwayo Histone reglemante estrikti ak dinamik nukleozòm. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15:703–8.

11. Kiefer JC. Epigenetics nan devlopman. Dyn devlopman. 2007;236:1144–56.

12. Abu-Remaileh M, Bender S, Raddatz G, Ansari I, Cohen D, Gutekunst J, et al. Enflamasyon kwonik pwovoke yon nouvo pwogram epigenetik ki konsève nan adenom entesten ak kansè kolorektal. Kansè Res. 2015;75:2120–30.

13. Maekita T, Nakazawa K, Mihara M, Nakajima T, Yanaoka K, Iguchi M, et al. Nivo segondè nan metilation ADN aberan nan mukoza gastric ki enfekte ak Helicobacter pylori ak asosyasyon posib li yo ak risk kansè nan gastric. Clin Cancer Res. 2006;12:989–95.

14. Chiba T, Marusawa H, Ushijima T. Devlopman kansè ki asosye ak enflamasyon nan ògàn dijestif: mekanis ak wòl pou modulasyon jenetik ak epigenetik. Gastroenteroloji. 2012;143:550–63.

15. Vanden Berghe W, Ndlovu'Matladi N, Hoya-Arias R, Dijsselbloem N, Gerlo S, Haegeman G. Kenbe aparans NF-κB: kontwòl epigenetik iminite oswa epigenetik enflamasyon-deklanche. Byochimik Pharmacol. 2006;72:1114–31.

16. Zhang R, Kang KA, Kim KC, Na SY, Chang WY, Kim GY, et al. Estrès oksidatif lakòz chanjman epigenetik nan ekspresyon CDX1 nan selil kansè kolorektal yo. Gene. 2013;524:214–9.

17. Maiuri AR, O'Hagan HM. Entèaksyon ki genyen ant enflamasyon ak chanjman epigenetik nan kansè. Prog Mol Biol Transl Sci. 2016;144:69–117.

18. Molina-Serrano D, Kyriakou D, Kirmizis A. Modifikasyon Histone kòm yon entèseksyon ant rejim alimantè ak lonjevite. Devan Genet. 2019;10:192.

19. Delage B, Dashwood RH. Manipilasyon dyetetik nan estrikti histon ak fonksyon. Annu Rev Nutr. 2008;28:347–66.

20. Ferrere G, Alou MT, Liu P, Goubet AG, Fidelle M, Kepp O, et al. Rejim ketogenic ak kò ketonn yo amelyore efè antikansè blokaj PD-1. JCI Insight. 2021;6. https://doi.org/10.1172/jci.insight.145207.

21. Kominsky DJ, Campbell EL, Colgan SP. Chanjman metabolik nan iminite ak enflamasyon. J Immunol. 2010;184:4062–8.

22. Ng SF, Lin RCY, Laybutt DR, Barres R, Owens JA, Morris MJ. Rejim ki gen anpil grès kwonik nan pwogram papa yo - malfonksyònman selilè nan pitit fi rat yo. Lanati. 2010;467:963–6.

23. Hermsdorff HH, Mansego ML, Campión J, Milagro FI, Zulet MA, Martínez JA. Methylation pwomotè TNFalpha nan globil blan periferik yo: relasyon ak sikile TNF, grès twonkal, ak konsomasyon n-6 PUFA nan jèn fanm yo. Sitokin. 2013;64:265–71.

24. Simar D, Versteyhe S, Donkin I, Liu J, Hesson L, Nylander V, et al. Methylation ADN chanje nan lenfosit B ak NK nan moun ki obèz ak dyabetik tip 2. Metabolis. 2014;63:1188–97.

25. Demaria M, Giorgi C, Lebiedzinska M, Esposito G, D'Angeli L, Bartoli A, et al. Yon switch metabolik STAT3-medyatè enplike nan transfòmasyon timè ak dejwe STAT3. Aging (Albany NY). 2010;2:823–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com