Denervation Ren Pou Trete Ensifizans kè
Mar 07, 2022
Résumé
Ensifizans kadyak (HF) se yon pandemi mondyal ki gen yon move pronostik apre entène lopital. Malgre konpleksite sendwòm HF, prèv siyifikatif twòp aktivite senpatik nan manifestasyon ak pwogresyon HF inivèsèl aksepte. Konfimasyon dogmatik sa a obsève nan itilizasyon farmakoterapi neuroormonal ki dirije yo kòm yon estanda swen nan HF. Malgre rediksyon nan morbidite ak mòtalite, yon popilasyon pasyan k ap grandi rezistan a medikaman sa yo, pandan y ap efè segondè ki pa sib mennen nan aderans pasyan an trist nan rejim dwòg pou tout lavi yo. Nouvo estrateji terapetik, san limit sa yo, nesesè pou diminye pwogresyon fizyoloji HF pandan y ap kontinye diminye morbidite ak mòtalite.Rendenervation se yon pwosedi andovaskilè, kidonk ablation nanrenrezilta nè yo nan redwirenaferan ak eferan aktivite nè senpatik nan larenak globalman. Nan revizyon sa a, nou diskite sou eta aktyèl rechèch preklinik ak klinik ki gen rapò akrendenervation senpatik pou trete HF.
CISTANCHE AP AMELYORE MALADI REN/REN
ENTWODIKSYON
Ensifizans kadyak (HF) se yon pandemi mondyal, ki afekte plis pase 26 milyon moun atravè lemond (1) ak 6.2 milyon moun nan peyi Etazini (2). Prevalans HF yo prevwa ap ogmante 46 pousan nan ane 2030 epi li koute 70 milya dola nan Etazini sèlman (3), alòske lanmò ki ka atribiye a HF soti nan ane 2007 a 2017 ogmante pa 42 pousan (2). HF se yon sendwòm konplèks, ki soti nan yon varyete kondisyon fizyolojik ki mennen nan renovasyon negatif kadyak ak malfonksyònman. Manifestasyon HF obsève kòm dispne sou efò, fatig, entolerans fè egzèsis, ak konjesyon. Li byen etabli ke deklanchman sistèm nève senpatik (SNS) se yon repons konpansatwa kritik nan joure kadyovaskilè, tankou enfaktis myokad egi, sa ki lakòz fonksyon kadyak redwi ak enkapasite pou kenbe pwodiksyon kadyak (4). Okòmansman, aktivasyon SNS a se yon adaptasyon benefisye ki sèvi pou kenbe tansyon ak perfusion nan ògàn yo. Sepandan, deklanchman kwonik SNS la lakòz konsekans patolojik pwofon ki gen enpak sou kè a ak sikilasyon (4). Diminisyon nan konsekans yo en nan overactivation patolojik nan SNS la te yon sib terapetik pou maladi kadyovaskilè, ki gen ladan tansyon wo ak HF. Yo te devlope yon kantite dwòg pou kontrekare SNS la, ki gen ladan beta-blockers, angiotansin-konvèti anzim inhibiteurs (ACEi), angiotansin II reseptè blockers (ARBs), ak antagonist reseptè mineralocorticoid. Malgre ke ajan sa yo efikas, benefis yo limite pa efè segondè ak konfòmite pasyan pòv yo. Anplis de sa, ajan sa yo echwe pou anpeche SNS la nan yon fason enpòtan epi yo pa diminye siyal SNS proximal men pito konsekans en.
Aktivasyon neuroormonal kwonik ka ede kè a nan kenbe pwodiksyon kadyak nan maladi kadyovaskilè, men li evantyèlman mennen nan renovasyon danjere ak konsekans patolojik ak siyal selilè nan kè a, vaskilè, akren. Larenyo se yon regilatè kritik nan ekoulman santral SNS (5) epi kontribye nan pwodiksyon medyatè neuroormonal atravè sistèm renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) (6). Deranjefonksyon rense byen karakterize nan pwogresyon nan maladi kadyovaskilè, ki gen ladan tansyon wo esansyèl ak HF (7, 8). Tansyon wo se komorbidite ki pi komen ki asosye ak mòtalite kadyovaskilè atravè lemond (9). Relasyon sa a egzije devlopman nouvo terapi pou bay estrateji altènatif pou trete pasyan sa yo pou terapi famasi yo echwe pou reyalize rediksyon akseptab nan san presyon.
Yon tantativ pou adrese diferans tretman sa a nan tansyon wo enplike itilizasyon apwòch ki baze sou katetè pourensenpatik denervation (RDN) kòm yon estrateji ki ka geri ou downregulate tou de aferan ak eferan aktivite nè senpatik (10). Teknik sa a se yon pwosedi ki baze sou katetè yon sèl fwa, yon minimòm pwogrese, ki ablaterennè senpatik nan yon fason bilateral lè l sèvi avèk enèji radyofrekans, enèji ultrason, oswa ablasyon chimik. Yo montre RDN gen efè klinikman enpòtan pou diminye tansyon nan pasyan ki gen tansyon wo (11-13). Pandan ke premye esè klinik yo te pozitif, esè sa yo pa te avèg kòmsadwa epi yo te manke kontwòl simulation (14, 15). Yon jijman ki vin apre (16) ki enplike yon bra tretman fo ak avegleman apwopriye nan matyè etid echwe pou pou demontre yon rediksyon enpòtan nan san presyon nan pasyan ipètansif. Plis dènyèman, nouvo katetè RDN yo te devlope pou itilizasyon klinik, itilizatè yo te genyen plis eksperyans ak aparèy RDN eksperimantal, ak konsepsyon esè klinik yo te modifye ak optimize pou enplike popilasyon pasyan ki pi reponn. Koulye a, li te vin klè ke RDN siyifikativman diminye tansyon nan anviwònman an nan tansyon wo. Malgre konsantre nan terapi RDN ki baze sou katetè pou tansyon wo rezistan, rechèch debaz ki mennen ankèt sou modalite sa a nan yon kontèks HF te vin pi devan (17, 18). Revizyon sa a rezime eta aktyèl rechèch preklinik ak klinik ki gen rapò ak itilizasyon RDN ak apwòch otonòm altènatif modulatwa pou trete HF.
Mo kle:sistèm nève senpatik; ensifizans kadyak; sendwòm kadyorenal; denervasyon ren; tande echèk ak fraksyon ekspilsyon konsève; Ren, ren
RÈGLEMAN SISTÈM NÈ SIMPATIK NAN ENFÒK KAD
HF karakterize pa enkapasite kè a pou kenbe pwodiksyon kadyak ak perfusion ògàn apwopriye (19). Chanjman nan pwodiksyon kadyak ak san presyon yo detekte pa tou de mechano ak chemoreceptors nan sikilasyon an ki relè enfòmasyon sa a nan sant kadyovaskilè nan sistèm nève santral la (20). Enfòmasyon ki bay reseptè chimyo ak presyon yo entegre pou kontwole kadyak,ren,ak fonksyon vaskilè kenbe san presyon nan nòmal la, ranje fizyolojik atravè nivo nan aktivasyon nan parasympathetic ak senpatik sistèm nève yo. Nan anviwònman an nan HF (Figi 1), SNS a aktive maksimòm ak inapropriye kòm yon rezilta nan yon rediksyon enpòtan nan pwodiksyon kadyak ak san presyon ki lakòz anba perfusion nan ògàn nan tout kò a. Nan ka sa a, aktivasyon soutni nè kadyak senpatik eferan rezilta nan ipètrofi kadyak patolojik, fibwoz, ak aritmi. Vasculature a (makro- ak mikrosirkulasyon) sijè a malfonksyònman selil andotelyal, ipètrofi selil misk lis, ak vazokonstriksyon apre deklanchman nè senpatik ki innervation vaskulasyon an. Finalman, ogmanterenaktivite senpatik ogmante reabsòpsyon sodyòm,renliberasyon renin ak aktivasyon RAAS la, akblesi nan ren. Efè patolojik nan larenswivanrenAktivasyon SNS finalman ogmante volim san sikile, èdèm tisi, ak vazokonstriksyon sistemik atravè anjyotansin II pou agrave HF anpil.
CISTANCHE AP AMELIORE FONKSYON REN/REN
Yon pèspektiv istorik sou denervasyon ren
Nan 1924, premye chirijikal larenpwosedi denervation te fèt pa Papin & Ambard (21) kòm yon entèvansyon pou nefralji ak idronefroz limite. Nan kat nan sis ka chirijikalrendenervation, doulè te soulaje; sepandan, nan tout ka isit yo, idronephrosis pa te kontwole (21). Yon dekad apre, an 1934, anvan epòk dwòg anti-ipèrtansif, premye ka chirijikal la.rendenervation te fèt nan yon pasyan ki gen tansyon wo san kontwòl ak nefrit (22). Denervation chirijikal nan pasyan sa a pa te mennen nan yon gout nan san presyon ak pa te gen okenn efè sourenfonksyon (22). Yon etid swivi ki vin apre, an 1935, te demontre yon gout nan san presyon sou semèn ak mwa; sepandan, efè bese tansyon pa t pèmanan (23). Otè yo te konkli nan kat nan senk ka yo,rendenervation (a) atenue proteinuria, (b) konsèverenefikasite nan clearance sou ure, ak (c) malgre premye efè san presyon-bese, pa te gen okenn gwo efè sou san presyon sou tan (23). An 1953, yo te evalye yon etid rechèch klinik sou 1,266 pasyan ki soufri tansyon wo esansyèl ki te sibi splanchnicectomy pou efè bese tansyon ak mòtalite ki vin apre (24). Rezilta yo te demontre yon rediksyon 45 pousan nan tansyon atè nan 5-ane swivi apre operasyon an; sepandan, otè yo te mete aksan sou yon ezitasyon nan chwazi metòd chirijikal sou terapi dwòg akòz yon mank de siperyorite (24). Anplis de sa, pasyan chirijikal te soufri nan konplikasyon, ki gen ladan ortostatik ipotansyon, enpotans, ak enkonvenyans. Konsekans, operasyon senpatitik te vin demode ak devlopman nan pharmacotherapies pi tolerab ak efikas antihypertensive (24).
DENEVASYON REN KI BAZE SOU KATETÈ NAN EPOK KARDYOLOJI ENTÈVANSYONÈL LA
Premye tantativ pou modile aktivite sistèm nève otonòm yo lè l sèvi avèk yon apwòch katetè endovaskilè perkutane yo te fèt nan yon modèl preklinik fibrilasyon atrial (25). Otè etid yo te chache kontwole batman kè nan entèripsyon nan sistèm nève parasympathetic la. Schauerte et al. (25) demontre ke ablasyon atriyal radyofrekans aboli vagal-kondwi fibrilasyon atrial. Travay sa a te bay rezilta prèv konsèp pou konsèp enplemante aparèy katetè radyofrekans ki baze sou enèji atravè yon apwòch entèvansyon. Adopsyon an premye nan yon katetè ablasyon enèji radyofrekans nan denervate arense te pa Ardian, Inc., yon konpayi ki baze nan Etazini akeri pa Medtronic, Inc. Sekirite vaskilè te premye demontre pa etid preklinik nan yon modèl porsin (26). Yo te itilize katetè Symplicity® nan yon esè klinik sekirite ak prèv konsèp ki te pibliye an 2009 (27). Sistèm katetè sa a ak esè klinik yo te poto prensipal pou devlopman plizyè lòt sistèm pandan pwochen deseni a, ki gen ladan senk katetè ki baze sou radyofrekans: Symplicity Flex® ak Spyral® (Ardian-Medtronic); EnligHTN® (anvan St. Jude Medical, kounye a Abbott); V2 (Vessix Vascular®; Boston Scientific); ak RENLANE® (Cordis Corporation); yon sèl katetè ki baze sou ultrason, Paradise® (ReCor Medical); ak yon sèl katetè ablasyon chimik, Peregrine System® (Ablative Solutions). Kòm katetè yo te devlope, konsantre a te vin sou konsepsyon katetè ak multi-elektwòd pou denervasyon sikonferansyal pi konplè ak manyablite katetè pou potansyèl vaskilè tortuous. Nouvo konsepsyon katetè ak modifikasyon yo te lakòz RDN plis serye ak efikas nan pasyan ipètansif. Malgre premye siksè nan trete tansyon wo, devlopman RDN pa t 'san malè li yo ak echèk. Pandan dènye dekad la, obstak konsènan teknoloji a, konsepsyon esè klinik la, seleksyon pasyan yo, ak pwen final etid ki apwopriye yo te anpeche tradiksyon klinik teknoloji pwomèt sa a anpil.
Apre echèk etid Symplicity HTN-3 la, plizyè esè klinik swivi solid te demontre efikasite. Sa yo te pwovoke enterè renouvle nan potansyèl la terapetik nan RDN pou tansyon wo. Kèk nan esè sa yo gen ladan esè SPYRAL HTN-OFF (13) (NCT02439749) ak ON MED (NCT02439775) (12), ak esè RADIANCE-HTN SOLO/TRIO (NCT02649426) (11). Esè sa yo tout gen konsepsyon menm jan an, ak kritè enklizyon / eksklizyon solid (28) ak pwosedi etabli ki ta pèmèt efè maksimòm RDN yo obsève sou bese san presyon. Esè klinik ki pi resan sa yo te demontre rediksyon enpòtan ak klinik enpòtan nan tansyon konpare ak kontwòl fo (11-13). Konsepsyon bab li alatranp ak esè byen egzekite yo te retabli kapasite RDN pou bay efè klinikman siyifikatif pou bese tansyon. Sa a te louvri pòt la pou sistèm denervation altènatif, tankou katetè Peregrine, kote ablasyon alkòl nanrenentèstisyòm fèt. Esè klinik k ap kontinye nan peyi Etazini ak Ewòp kounye a ap evalye sekirite ak efikasite aparèy sa a (NCT02910414 ak NCT03503773). Anplis, esè pivotal yo ap fèt kounye a, tankou esè SPYRAL PIVOTAL– SPYRAL HTN-OFF MED (NCT02439749) ak Etid Pivotal RADIANCE II (NCT03614260), ak dat fini espere nan 2022 ak 2024, respektivman.
DENERVATION SIMPATHETIC REN NAN ENFÒMASYON KDYÈ AK FRAKSYON EKKSYON REDWI
HF ak yon fraksyon redui ekspilsyon (HFrEF) [left ventricular ejection fraction (LVEF)<40%] (29)="" is="" primarily="" characterized="" by="" a="" significant="" deficit="" in="" the="" systolic="" function="" of="" the="" heart,="" with="" or="" without="" congestion="" depending="" on="" the="" progression="" of="" the="" hf="" syndrome.="" previous="" research="" (30)="" has="" demonstrated="" a="" substantial="" increase="" in="">renspillover norepinephrine nan pasyan HF. Lè yo konpare ak moun ki gen tansyon wo esansyèl (31), nivo norepinephrine spillover soti nanrenan pasyan HF yo siyifikativman pi wo (30), sijere ogmante aktivite SNS. Ogmantasyon nan aktivite nè nan misk senpatik yo te pozitivman korelasyon ak ogmante severite HF ak demontre yon ogmantasyon diz fwa nan aktivite nè misk periferik senpatik (32). Efikasite modulatè neuroormonal yo, tankou beta-blockers, ACEi, ARB, antagonist aldosteron, dyurèz, ak anpèchman neprilysin, kòm estanda swen pou jere HFrEF, se yon temwayaj nan wòl enpòtan SNS a jwe nan vin pi grav severite HF (9, 33–35). Malgre siksè nan farmakoterapi sa yo nan diminye morbidite ak mòtalite bonè, rezistans nan farmakoterapi, efè segondè ki pa sib, ak mank de aderans pasyan an nan rejim dwòg (36, 37) toujou mennen nan vin pi mal sentòm HF sou tan. Li ta dwe remake tou ke medikaman ki disponib kounye a pou trete HFrEF retade pwogresyon maladi a, men yo pa sispann oswa ranvèse kondisyon sa a. Se poutèt sa, yon bezwen klinikman pa satisfè pou estrateji terapetik adjunctive oswa altènatif pou konbat HFrEF toujou egziste.
Etid preklinik yo te envestige efè potansyèl benefisye nan RDN nan anviwònman an nan myokad ischemi-reperfusion ak asymptomatik HFrEF (17, 18, 38). Nan yon modèl rat espontaneman ipètansif, Polhemus et al. (38) te envestige wòl RDN sou modulasyon SNS nan blesi ischemi-repèfizyon pou evalye efè kadyopwotektif egi potansyèl yo.rendenervasyon senpatik. Etid sa a te elucide mekanis yo kardyoprotective prekondisyone aleka nan RDN nan anviwònman an nan ischemi-repèfizyon an konjonksyon avèk tansyon wo kwonik. Rezilta yo demontre yon rediksyon siyifikatif nan gwosè enfaktis myokad ak prezèvasyon fonksyon kadyak 7 jou apre reperfusion apre RDN pretreatman an konparezon ak kontwòl fo (38). Tretman RDN nan rat espontaneman ipètansif te lakòz diminisyon make estrès oksidatif, redwi G pwoteyin-makonnen reseptè kinaz 2 (GRK2) siyal patolojik nan kè a, ak ogmante byodisponibilite oksid nitrique myokad (38).
Etid ki vin apre yo enplike envestigasyon sou efè RDN nan HFrEF apre enfaktis myokad egi. Polhemus et al. (17) fè rapò sou efè benefik nan reta radyofrekans RDN pou amelyore rezilta nan anviwònman HFrEF nan rat ki sibi iskemi myokad ak repèfizyon. Etid sa a te fèt nan tou de rat Wistar Kyoto espontaneman ipètansif ak normotansif ki te sibi 45 min nan iskemi myokad ki te swiv pa 12 semèn nan reperfusion. Nan 4 semèn, apre enfaktis myokad, rat yo te randomize nan RDN sham oswa RDN radyofrekans. Radyofrekans RDNtreated Bèt yo montre siyifikatif amelyorasyon nan fonksyon vantrikul gòch, vaskilè reyaksyon, ak redwi fibwoz kadyak. Anplis de sa, envestigatè sa yo obsève plis pase de fwa ogmantasyon nan nivo plasma nan peptides natriuretic [NPs; B-tip (BNP), atrial (ANP), ak C-tip (CNP)] ki te medyatè atravè anpèchman nanrenaktivite neprilysin (17).
CISTANCHE AP AMELIORE RENFEKSYON REN/REN
Pou evalye potansyèl klinik la nan radyofrekans RDN nan anviwònman an nan HFrEF kwonik, nou dènyèman te angaje nan eksperyans itilize yon modèl kochon nan HF segondè nan enfaktis egi myokad (18). Etid sa yo itilize sistèm St. Jude EnligHTN radyofrekans RDN pou fè sikonferans RDN nan tou de rejyon proximal ak distal nan rejyon an.renatè apre aparisyon HFrEF nan yon moman kote LVEF te siyifikativman redwi. Normotensive Yucatan mini-kochon te sibi 75 min nan iskemi myokad ak repèfizyon ki vin apre pou 18 semèn. Apre manifestasyon LVEF redwi (<40%), animals="" were="" randomized="" in="" a="" blinded="" manner="" to="" receive="" sham="" rdn="" or="" radiofrequency="" rdn="" treatment="" and="" 12="" weeks="" of="" follow-up.="" there="" was="" a="" significant="" reduction="" in="">rennorepinephrine, yon biomarker nanrenaktivite nè senpatik, ak rediksyon trè siyifikatif nan tou de sikile anjyotansin I ak II apre tretman radyofrekans RDN (18). Done sa yo konfime gaya anpèchman nanrenaktivite nè senpatik makonnen ak diminisyon nan deklanchman sistèm renin-angiotensin ren kòm yon efè benefik kle nan RDN nan HF. Etid kochon sa a te konfime pi bonè rezilta yo te jwenn nan etid rat la (17) jan sa te pwouve pa ogmante nivo NP ak amelyore estrikti vantrikulè gòch ak fonksyon apre radyofrekans RDN lè yo konpare ak sham RDN. Nou menm tou nou te obsève amelyore vasorelaxation atè kardyovaskulèr nan vazodilatatè endothelial-depandan ak -endepandan. Konklizyon menm jan an te rapòte pa lòt moun nan tou de ti (39-41) ak gwo (42, 43) modèl bèt HFrEF. Figi 2 rezime rezilta nou yo sou aksyon pwoteksyon radyofrekans RDN nan syans wonjè ak kochon nan HFrEF segondè nan enfaktis myokad egi.
Youn nan rezilta yo inatandi nan etid RDN nan HFrEF se efè RDN pou anpeche neprilysin nanrenpandan HF ogmante byodisponibilite nan NP ak amelyore fonksyon myokad ak vaskilè. NP yo se yon byomarkè byen etabli nan severite HF (44-46). Yo te dekouvri kat deseni de sa ke kè a se te yon ògàn andokrin (47), ki pwodui ak sekrete yon fanmi òmòn ke yo rekonèt kòm NPs (48-50). Mekanis prensipal aksyon NP yo se rediksyon nan prechaj kadyak ak apre chaj finalman diminye estrès miokad miokad ki rive kòm HF pwogrese nan severite (51). Dilatasyon nan chanm nan vantrikul gòch ak eklèsi miray ankouraje ogmante detire ki se santi pa myosit ventrikulèr, enteresan sekresyon NP. NPs siyal vaskulati a, ki pwovoke vazodilatasyon detant nan misk lis pou diminye rezistans vaskilè periferik yo. Nanren, li fè pwomosyon natriurèz ak dyurèz diminye volim san, imedyatman diminye presyon atè nan yon tantativ pou korije tansyon myokad patolojik miray (52). Anplis de sa, efè otokrin nan NPs pwovoke siyal kadyopwotektif nan kè a. NPs siyal atravè NP reseptè A, B, ak C (53, 54). De nan reseptè yo (A ak B) se G pwoteyin-makonnen, aktive jenerasyon guanylyl cyclase nan guanosine monofosfat siklik (53, 55). Cascade siyal sa a mennen nan aktivasyon nan pwoteyin kinaz G (56), ki te montre yo anpeche renovasyon ipètrofik ak amelyore kontraktilite kadyak (57, 58). NP yo kapab tou bese transfòmasyon kwasans faktè-beta aktivasyon fibroblast nan myokad la, ki mennen ale nan diminisyon fibwoz (59). Figi 3 rezime efè kadyopwotektif pwisan ki ka rive ak ogmante NP sikile (52).
Apre RDN nan anviwònman an nan HFrEF nou te jwenn ke anzim prensipal ki responsab pou degradasyon NP, neprilysin, te siyifikativman anpeche (17, 18). Neprilysin se yon metaloendopeptidase manbràn yo jwenn prensipalman nanrenak poumon ki fende peptides òmòn (60). Nan Figi 4, ipotèz nou an sijere ke SNS a jwe yon wòl kritik nanrenaktivite neprilysin, ki imedyatman afekte NP jan sa dekri. Anba kondisyon kwonik SNS overactivation, se kwayans nou keren1-siyal adrenèjik ogmante aktivite neprilysin, atravè modifikasyon apre tradiksyon ki poko defini. Sa a mennen nan ogmante degradasyon nan NP yo ak yon pèt nan efè kadyopwotektif ki pèmèt plis repare negatif kadyovaskilè ak vin pi grav HF. Anpèchman Neprilysin se nan forefront nan estrateji tretman HF aktyèl (61). Sacubitril, yon inibitè neprilysin konbine avèk valsartan ARB, yo montre yo trè efikas nan HFrEF pou diminye mòtalite kadyovaskilè. Nan etid PARADIGM-HF (62), sacubitril/valsartan redwi konbine endpoints prensipal lanmò kadyovaskilè ak admisyon nan lopital pa 20 pousan lè yo konpare ak enalapril nan 8,442 pasyan ki gen HFrEF. Enteresan, radyofrekans RDN pa sèlman inibit aktivite neprilysin, men trè siyifikativman sispann aktivasyon nan sistèm renin-angiotensin, sa ki lakòz nivo ki ba sikile nan anjyotansin I ak II (17, 18). Done sa yo sijere ke RDN aji nan yon fason ki sanble anpil ak terapi konbinezon anpèchman neprilysin ak blokaj reseptè anjyotansin (sa vle di, LCZ696, sacubitril/valsartan). Youn nan avantaj potansyèl RDN sou LCZ696 se ke RDN ta sèlman bezwen fè yon fwa kòm opoze a dòz dwòg chak jou pandan plizyè ane.
Aritmi kadyak yo se yon rezilta konplèks otonòm dysregulation nan sikwi elektwofizyolojik nan kè a nan kondisyon fizyopatoloji. Anpil aritmi kadyak yo asosye ak yon ogmantasyon dezekilib nan aktivite SNS ak retrè nan règleman parasympathetic (63). Desynchrony nan kè a ka mennen nan renouvèlman kadyak negatif, perpétuer yon eta aritmojèn soutni ak kwonik, tankou takikardya vantrikul frekan oswa fibrilasyon atriyal. Ensidans takikardya ventrikulè asosye ak ensilte iskemik ak non ischemik, kidonk dezòd nan chemen kondiksyon kadyak yo rive akòz pèt tisi myokad ak ogmante fibwoz yo wè ak iskemi oswa renovasyon ipètrofik jan sa rive nan ensifizans kadyak (64-66). Depi RDN ka potansyèlman modile ton senpatik mondyal san efè segondè nan dezaranjman emodinamik, pwosedi sa a ka benefisye nan kontèks sa a. Nan yon modèl murin prèv-of-prensip nan myokad ischemi-induit HF, pwodui chimik RDN ak fenol te lakòz redwi sansiblite nan aritmi ventrikulèr (39). Aplikasyon an tradiksyon nan travay sa a nan yon modèl kochon nan iskemi myokad valide itilizasyon RDN siyifikativman siprime takikardya ventrikulèr lè yo konpare ak bèt ki fè fas a (67). Nan ka kote denervation senpatik kadyak echwe epi ki pèsistan takikardya refractory ventrikulè prezan, entèvansyon yo ap fè RDN adjunctive pwosedi denervation senpatik kadyak. Nan 10 pasyan ki gen cardiomyopathies (20 pousan ischemic) ak HFrEF, Bradfield et al. (68) demontre benefis potansyèl de denervation senpatik kadyak ak RDN adjunctive lè yo konpare ak denervation kadyak pou kont li, kidonk yon rediksyon enpòtan nan chòk cardioverter-defibrilator te wè nan pasyan 6 mwa apre RDN. Otè yo te konkli tou ke RDN apre denervation kadyak se indicative de pronostik pòv (68). Lòt rapò ka ak etid klinik yo te fèt ki vize konprann efikasite nan RDN kòm terapi prensipal oswa adjunctive nan pasyan ki soufri nan kadyopati dilate ak ipètrofik osi byen ke takikardya refractory ventrikulè apre iskemi myokad (69, 70). Gwo echèl etid potansyèl yo nesesè pou valide RDN nan kontèks sa a.
Yon aspè inik ak potansyèlman enpòtan nan RDN konpare ak terapi famasi aktyèl yo se ke sit aksyon RDN an anpeche.rennorepinephrine se en nan famakoterapi yo itilize jodi a nan HF (egzanp, ACEi, ARBs, beta-blockers). Terapi dwòg aktyèl yo travay pou deranje siyal nivo entèmedyè ak reseptè fen ògàn yo, epi apwòch sa a echwe pou adrese siyal patolojik kritik ak proximal ki kondwi patoloji HF ak pwogresyon maladi. Kontrèman, RDN modilerensiyal aferan nan sistèm nève santral la ak anpèchman nan siyal eferan nanrenak potansyèlman lòt ògàn yo. Rediksyon nan nivo norepinephrine nan tisi sib yo ak spillover nan sikilasyon an anpeche siyal senpatik maladaptive ak chemen siyal en li yo (1-siyal adrenèjik, aktivasyon RAAS, ogmante aktivite neprilysin, redwi NP sikile), bay efè benefik sou pwogresyon HF.
Malgre akablan done preklinik pozitif nan HFrEF ak done klinik nan tansyon wo, yo te fè ti kras nan klinik pou evalye sekirite ak efikasite nan RDN nan pasyan HFrEF. Davies et al. (71) te pibliye premye esè klinik moun ki evalye RDN nan HF sistolik kwonik (REACH Pilot etid; NCT01584700). Nan 7 pasyan, te gen sentòm HF amelyore ak kapasite fè egzèsis, jan yo mezire pa yon tès 6-min mache nan 6 mwa apre RDN ki pa gen okenn evènman negatif (71). Esè sa a anvan rezilta etid Symplicity HTN-3 la. An 2013, yo te kòmanse esè klinik PRESERVE (NCT01954160) pou etidye sekirite, efikasite, ak efè RDN soureneskresyon sodyòm nan pasyan HFrEF, men Konsèy Siveyans Done ak Sekirite a te sispann sibitman lè rezilta Symplicity HTN-3 yo te pibliye. Depi lè sa a, te gen yon mank de done nan endikasyon altènatif tankou HFrEF.
DENERVATION SIMPATHETIC REN NAN ENFÒMASYON KDYÈ AK FRAKSYON EJECTION PRESERVE
A recent reevaluation of the dichotomy within the HF population has shed light on the ever-growing number of patients that present with classical HF symptoms (dyspnea, fatigue, lack of functional reserve) yet maintain a preserved ejection fraction (HFpEF) (LVEF >50 pousan) (29). HFpEF se yon sendwòm sistemik ki gen ladan anomali patofizyolojik milti-ògàn ak kondwi domaj nan fen ògàn, ki gen ladan renovasyon kadyovaskilè ak entolerans efò (72). Enpòtans, esklizyon lòt kòz HFpEF oswa dispne dwe ekskli, ki gen ladan men pa limite a maladi valv, maladi perikad, ak myokardit enfiltrasyon (73). HFpEF reprezante plis pase mwatye nan tout dyagnostik HF, ak tretman pou maladi sa a ki devlope rapidman limite anpil, paske pa gen okenn US Food and Drug Administration (FDA)-yo te montre dwòg apwouve a efikas nan anviwònman HFpEF (74) . Terapi neroormonal tankou ACEi (75), ARBs (76, 77), ak antagonist aldosteron (78), osi byen ke terapi konbinezon, yo efikas nan HFrEF (79) men yo te inifòm echwe pou bay benefis siyifikatif nan pasyan HFpEF (80) . Anplis de sa, donatè oksid nitrique (81) ak activateur guanyl cyclase (82) yo te teste nan esè klinik epi yo te jwenn yo net konpare ak terapi medikal optimal. Li vin de pli zan pli klè ke HFpEF kondwi, nan yon sèten degre, pa yon sous-ensemble diferan nan mekanis fizyopatoloji (74). Aktivite SNS yo te montre yo dwe elve nan pasyan HFpEF (83), men sa ki pa ka disène se ki pwosesis ki kòz la ak / oswa rezilta nan lòt la.
CISTANCHE AP AMELIORE DYALIZ REN/REN
HFpEF rekonèt kòm yon sendwòm sistemik ki enplike yon repons enflamatwa pwopagasyon pa komorbidite, tankou tansyon wo, dyabèt melitus, obezite, akmaladi ren, ki finalman mennen nan HF karakterize pa malfonksyònman dyastolik. Tou depan de sistèm ògàn dominant ki afekte a, prezantasyon klinik HFpEF ka varye anpil. Phenomapping, atravè algoritm ki baze sou òdinatè (84), te revele fenotip dominan yo ke yo prezante klinikman; sepandan, pa gen de pasyan yo menm, epi ak yon mank de entèvansyon terapetik vini yon bezwen yo devlope nouvo estrateji ak modèl preklinik pou tès sekirite ak efikasite. Isit la, nou diskite sou mekanis potansyèl yo pa ki RDN ta ka gen enpak sou etyoloji ki pi dominan nan patobioloji HFpEF.
Avèk baz konesans klinik ki toujou ap evolye sou HFpEF, li te yon lit pou chèchè debaz yo rive jwenn yon konsansis sou modèl apwopriye pou elisid patoloji maladi konplèks sa a ak pou teste nouvo estrateji terapetik yo. Ti (85) ak gwo (86) modèl bèt yo te pwopoze jiska dat, men chak gen limit enpòtan pou remake, ak yon ti akò sou entèpretasyon rezilta yo (87, 88). Yon konpreyansyon sou fenotip sib la nan HFpEF ta dwe pran an konsiderasyon nan devlopman modèl; pou egzanp, yon modèl HFpEF kadyometabolik. Anplis de sa, tradiksyon klinik yo dwe nan forefront nan devlopman modèl ak konsepsyon etid. Malgre ke travay prèv-of-konsèp nan modèl wonjè ka elicide mekanis, li raman tradwi nan moun ki gen rapò ak repons fizyolojik ak terapetik (89). Nou kwè ke amelyore konpreyansyon nou sou kòz ki kache yo, ansanm ak devlope ak rafine modèl bèt solid, pral kòmanse pèmèt kèk akò pami chèchè debaz ak klinik yo sanble. Figi 5 montre potansyèl efè benefik ke RDN ta ka egzèse nan HFpEF, ki mennen nan amelyore sentòm HF. Se ton an senpatik ki asosye fòtman ak HFpEF ansanm ak tout komorbidite kwonik yo, ki gen ladan sendwòm metabolik, tansyon wo, kwonik.maladi ren, tansyon wo poumon, ak fibrilasyon atrial (90-94). Malfonksyònman fen-ògàn nan nivo kè a, poumon, vaskilè, ren, ak misk skelèt ta ka atenye ak RDN modulation nan aktivite SNS. Fiti etid preklinik ak potansyèlman klinik yo oblije teste efikasite RDN nan anviwònman HFpEF, epi bay nati divès ak trè konplèks nan popilasyon pasyan HFpEF, li enpòtan pou detèmine ki pasyan HFpEF ki soufri twòp aktivasyon SNS epi ki ka reponn. nan terapi RDN.
Nan anviwònman HFpEF, ogmante NP atravè anpèchman neprilysin RDN-induit ka yon fason efikas pou ogmante siyal pwoteyin kinaz G ak amelyore rezilta atravè enpak sou yon kantite ògàn, tankou kè a. Esè klinik yo te vize anpèchman neprilysin lè l sèvi avèk yon konbinezon sacubitril / valsartan (LCZ696) konpare ak valsartan nan pasyan HFpEF. Esè PARAGON-HF (NCT01920711) (79) te enskri 4,822 pasyan owaza nan yon konbinezon de terapi valsartan sèlman. Etid la te demontre pa gen okenn diferans enpòtan nan pousantaj entène lopital oswa mòtalite ki gen rapò ak kadyovaskilè ant gwoup tretman (79). Malgre rezilta net, mekanis aksyon sa a ka toujou yon sib solid si RDN aplike. Nou mete aksan sou konsèp ke RDN travay plis proximally sou pwoblèm ki kache nan overactivation SNS pa anpecherensiyal aferan ak eferan, ki ka bay efè kardyopwotektif aleka an konjonksyon avèk anpèchman neprilysin.
Ti analiz retrospektiv ak rechèch obsèvasyon klinik yo te fèt pou egzamine RDN nan pasyan ki gen HFpEF. Nan yon esè klinik owaza nan tansyon wo rezistan, yon ka nan pasyan yo te klinikman dyagnostike ak HFpEF epi yo te resevwa RDN (95). Brandt et al. (95) te rapòte ke nan 6 mwa apre RDN, pasyan yo trete RDN yo te gen yon mas vantrikulè gòch redwi, amelyore fonksyon sistolik, ak endèks nan fonksyon dyastolik (tan mitral E ralentissement, E/e′ rapò) an konparezon ak terapi medikal optimal. . Nan yon dènye etid (96) kadyak rezonans mayetik (CMR) plizyè sant, pasyan 16 ki gen tansyon wo rezistan ak HFpEF dyagnostike te sibi RDN. Te gen yon amelyorasyon siyifikatif nan souch longitudinal mondyal, ki sijere yon fonksyon dyastolik amelyore nan pasyan sa yo. Pandan ke D CMR se yon mòd D 'pi serye, ak mwens erè interobsèvatè, gwo esè klinik ak swivi alontèm yo vrèman nesesè pou plis konklizyon konkrè yo dwe fè. Esè klinik owaza RDT-PEF (NCT01840059) (97) te pral pran sou travay sa a; sepandan, akòz difikilte nan rekritman etid la pa t gen pouvwa pou demontre amelyorasyon nan kalite lavi, fè egzèsis, ak byomarkè ak renovasyon kadyak. Sepandan, nan pasyan sa yo ki enskri, pwosedi a te an sekirite (97). Kòm domèn nan denervasyon ki baze sou katetè jwenn apwobasyon regilasyon pou endikasyon prensipal li yo, pòtay inondasyon yo ta ka byento louvri sou endikasyon altènatif, tankou HFpEF. Se sèlman lè sa a nou pral kòmanse jwenn repons sou efikasite klinik nan yon popilasyon HF ki toujou ap grandi.
ESTRATEJI ALTÈNATIF POU MODULASYON OTONOMIK NAN ENFÒK KAD
Renentegrasyon nan SNS a gen yon gwo enpak sou sistèm nève otonòm nan sante ak maladi, ak RDN se pare pou vin yon pwosedi efikas pou konbat twòp aktivite senpatik yo obsève nan yon myriad de kondisyon maladi. Malgre sa, RDN se pa sèlman teknoloji ki sou devlopman pou diminye twòp aktivite senpatik pou trete tansyon wo oswa maladi kadyovaskilè. Lòt teknoloji yo ap devlope pou vize sant entegrasyon otonòm ki pi santral, ki gen ladan reflèks baworeseptè (98-100), osi byen ke vagal parasympathetic innervation (101, 102). MobiusHD®, pa Vascular Dynamics, Inc. se yon aparèy ki fèt pa pwòp ke yo mete atravè yon pwosedi andovaskilè nan atè karotid entèn la pou kreye yon chanjman jewometrik sou anpoul karotid la, ki mennen nan chanjman nan opinyon nè karotid sinis la nan santral la. sistèm nève. Aparèy la rele yon teknoloji anplifikasyon baroreflex andovaskilè. Relèks baworeseptè a, apre yon sèten tan, pèdi oswa "reset" nan pasyan ki gen tansyon wo esansyèl (103). Aparèy sa a, lè enplantasyon, chanje souch pulsatile nan anpoul la karotid, kidonk pwovoke yon rediksyon nan san presyon. Premye pwosedi pasyan an te fèt an 2015 e li te rapòte yon efè bese tansyon nan yon sèl pasyan ki gen tansyon wo rezistan (100). Yon premye-nan-moun, miltisant, pwospè, louvri-etikèt esè (CALM-FIM_EUR; NCT01900897) rapòte yon efè enpòtan pou bese san presyon nan 30 pasyan ki gen tansyon wo rezistan (104). Etid la te demontre ke aparèy MobiusHD a tou te gen yon pwofil sekirite akseptab; sepandan, li te gen evènman negatif nan kat pasyan (104) (sa vle di, ipotansyon, tansyon wo vin pi grav, klodikasyon entèmedyè, ak yon enfeksyon blesi). Gen kat etid aktif/ki pa rekrite, youn nan yo se etid esansyèl CALM-2 (NCT03179800), ki estime pou enskri 300 pasyan epi mezire chanjman nan 24-h tansyon atè sistolik soti nan debaz jiska 180. jou. MobiusHD a se pa aparèy la sèlman ki vize baroreflex la.
CVRx, Inc. te devlope yon teknoloji ki aktive baroreflex la atravè yon dèlko batman enplantab ak yon sistèm plon ki rele Rheos® (98). Teknoloji a te okòmansman vin ansent kòm yon entèvansyon altènatif terapetik pou tansyon wo rezistan (105). Se aparèy la enplante anba lar epi li voye vag batman kè nan plon an implante tou pre kò yo karotid pou korije move balans otonòm nan pasyan yo. Pou konprann enplikasyon yo nan aktivasyon baroreflex nan patojèn nan HF, aparèy la ap teste nan esè klinik aktyèl (NCT00957073, NCT01471860, ak NCT01720160). Premye rapò (99, 106) montre amelyore kalite lavi, tès 6-min mache, ak LVEF, ak yon rediksyon nan entène lopital HF nan pasyan NYHA Klas III HF. Gen lòt ki te pran yon apwòch diferan pou konprann dezekilib otonòm yo lè yo dirije efò pou ankouraje nè vagal la epi pwovoke deklanchman parasenpatik. Pandan ke yo te fè plizyè esè klinik (101, 102), done ta sijere ke rezilta san danje, favorab, oswa net yo te obsève nan pasyan yo sou swivi alontèm. Rezilta yo demontre yon amelyorasyon nan sentòm HF men pa gen diferans nan mòtalite (101, 102).
Lòt aparèy yo ap pran yon apwòch endirèk nan bay modulation otonòm. Yon mak HF, obsève klinikman, se konjesyon, tou de poumon ak / oswa periferik (19, 29). Aparèy shunt kadyak yo ap aplike nan espwa pou bay soulajman konjesyon nan pasyan HF. Malgre ke yo pa afekte dirèkteman SNS la, shunts yo plase estratejik yo ka lakòz chanjman nan emodinamik arteriovenous ak chanjman volim san. Lè santralman dechaje atria gòch la, li ka pèmèt vantrikul gòch la travay pi efikas. Chanjman sa yo santi pa nè otonòm sansoryèl aferans lan, ki vin entegre nan sistèm nève santral la, kidonk afekte siyal eferan SNS nan sistèm kadyovaskilè ak kadyovaskilè.
Kèlkeswa si yon pasyan soufri soti nan HFrEF oswa HFpEF, ogmante presyon atrial gòch ak konjesyon nan poumon yo presipite sentòm sentòm HF dekonpanse egi; Se poutèt sa, aparèy shunting sa yo ta dwe benefisye pou tou de fòm HF. Plizyè etid (107-109) te demontre itilite pou fè yon shunt pèmanan interatrial. Bay dekonpresyon atrial gòch soulaje vaskilè poumon yo soti nan èdèm ak rezilta nan pi bon echanj gaz epi, finalman, yon soulajman nan dispne nan rès ak sou efò. Pandan ke pifò rapò yo te konsantre sou aplikasyon aparèy sa a nan HFpEF (107, 108), akòz mank terapetik efikas, gen yon seri done limite nan popilasyon an HFrEF (109). Etid klinik V-vag la te swiv pasyan HF (n=38) ak shunt entèatriyal pandan 1 ane (109). Premye etid klinik sa a te deplwaye yon shunt entè-atriyal ki gen fòm V nan pasyan HF ki gen yon klas NYHA III oswa IV; 30 nan pasyan yo te dyagnostike ak HFrEF, pandan y ap 8 te soufri nan HFpEF (109). Rezilta yo te demontre yon amelyorasyon nan klas NYHA, kalite lavi, ak tès 6-min mache san okenn chanjman nan fonksyon kadyak bò gòch oswa bò dwat (109). Amelyorasyon nan tès 6-min mache a, ki se yon mezi rezèv kadyovaskilè, bay prèv ke shunt la non sèlman rezilta nan dechaje kadyak, men tou diminye dispne. Sa a dechaje soutni sou tan lakòz chanjman sistemik (potansyèlman nan ton senpatik), ki bay yon mekanis aleka (yo) nan pwoteksyon kadyovaskilè. Nan etid sa a (109), pi gwo limit la te fèmen shunt sou tan; nan 3 mwa, tout aparèy yo te patant; sepandan, nan 12-mwa, ~50 pousan yo te fèmen oswa te vin stenoz. Pasyan ki gen shunt patant te montre benefis kadyovaskilè soutni pandan 12-mwa etid la (109). Dezyèm jenerasyon shunt yo kounye a sou devlopman, ki pral èspere ke ede simonte obstak sa a; nplis de sa, gwo echèl, owaza esè klinik ak swivi alontèm yo nesesè. Li enpòtan pou mennen ankèt sou tout opsyon solid ki gen rapò ak estrateji terapetik adjunctive nan terapi medikal optimal pou konbat devlopman, manifestasyon, ak severite HF.
KONKLIZYON
HF, yon sendwòm klinik ki gen plizyè manifestasyon, gen yon fizyopatoloji konplèks ak enkonplètman konprann nan jwèt ki lakòz morbidite ak mòtalite enpòtan. Prevalans HF ak chay ekonomik maladi sa a enpoze ap kontinye ogmante atravè lemond, e pa gen okenn terapi medikal pi bon ki baze sou gid ki pwouve ki sispann oswa ranvèse pwogresyon maladi a pou moun ki soufri HFrEF. Terapi HFrEF apwouve sèlman trete sentòm HF men yo pa ranvèse maladi devaste sa a. Eta aktyèl la se menm pi fèb pou HFpEF, ak yon mank konplè nan ajan efikas pou trete fòm sa a nan HF. Gen yon abondans nan rechèch debaz ak klinik ki demontre pwisan konpansatwa ak repons maladaptive ki vin apre nan sistèm nève otonòm nan blesi kadyovaskilè ak HF. Pou sa ka fèt, kounye a, modulasyon neuroormonal ki baze sou dwòg se pi bon entèvansyon terapetik nou an. Toujou, gen plizyè limit nan ajan sa yo, ki gen ladan mank nan efè nan kèk pasyan, rezistans farmakoterapi, efè segondè enkonvenyan, ak yon mank de aderans pasyan nan rejim dwòg la. Avèk jaden flè sa a, li enperatif pou devlope ak teste nouvo estrateji terapetik nan anviwònman HF.
Larenjwe yon wòl enpòtan nan aktivite SNS ak modulasyon. Terapetik vizerenNè senpatik aferan ak eferan, atravè RDN, te bay yon estrateji altènatif ki fèt adistans men ki bay modilasyon santral nan sistèm nève otonòm ak efè kardyopwotektif ak vasculoprotective nan HF. Atravè anpèchman similtane nan larenaktivite aferan ak eferans, RDN ka reset entegrasyon sistèm nève santral ak Se poutèt sa pwodiksyon eferan mondyal la. Anplis de sa, pa mouye senpatik siyal eferans nan sib aleka ak laren, RDN modile chemen siyal katekolamin mondyal amelyore fizyoloji mondyal ak sispann aktivasyon maladaptive nan aks neurohormonal ren yo nan orijin li yo. Mekanis ki ka geri ou kote RDN amelyore rezilta nan modèl preklinik HFrEF poko klè nèt epi yo se sijè a nan efò rechèch kontinyèl.