Efè renoprotective Isoliquiritigenin sou aksidan ren egi ki pwovoke Cisplatin atravè anpèchman FPR2 nan makrofaj.

Pou plis enfòmasyon tanpri kontakte: ali.ma@wecistanche.com

Tan Rui-Zhi et al

Klike sou Cistanche pou tretman maladi ren

Résumé

Agi blesi nan ren (AKI) se yon konplikasyon grav nan pasyan ki malad grav. Prèv akimile endike ke macrophages jwe yon wòl enpòtan pro-enflamatwa nanAgi blesi nan renak isoliquiritigenin (ISL) ka anpeche enflamasyon macrophagic, men wòl li nanAgi blesi nan renak mekanis ki kache a se enkoni. Etid la prezan gen pou objaktif pou mennen ankèt sou efè renoprotective ISL sou AKI ak wòl reseptè Formylpeptide 2 (FPR2) nan pwosesis sa a. Nan etid sa a, yo te anplwaye modèl AKI sisplatin-induced ak lipopolysaccharide-induit macrophage enflamatwa modèl yo fè eksperyans yo in vivo ak in vitro. Rezilta yo te montre ke ISL fòtman soulajeblesi nan renak inibit enflamasyon ren nan vivo ak siprime repons lan enflamatwa makrofaj nan vitro. Sa ki enpòtan, li te jwenn ke FPR2 te siyifikativman upregulated konpare ak gwoup kontwòl la nan AKI ak LPS-induit macrophage, tandiske li te fòtman siprime pa ISL. Enteresan, twòp ekspresyon nan FPR2 ak transfè pcDNA3.1-FPR2 efektivman ranvèse efè anti-enflamatwa ISL nan makrofaj, sijere ke FPR2 ka sib potansyèl pou ISL pou anpeche enflamasyon ak amelyore.blesi nan rennanAgi blesi nan ren. Ansanm, rezilta sa yo endike ke ISL amelyore sisplatin-induitblesi nan renpa anpeche FPR2 enplike enflamasyon macrophagic, ki ka bay yon opsyon potansyèl terapetik pou AKI.

1. Entwodiksyon

Egirenblesi (AKI) se yon kalite grav komenrenmaladi ki gen gwo mòtalite.1 Li karakterize pa yon bès rapid nan fonksyon ren ki rive nan 7 jou oswa mwens. Piblikasyon ki sot pase yo te rapòte ke ensidans AKI se osi wo ke 5 pousan nan pasyan ki entène ak 30 pousan nan pasyan grav, akAKIlakòz 2 milyon lanmò atravè lemond chak ane, ki te vin tounen yon pwoblèm sante mondyal. Malgre ke definisyon an se òdinè ak inifòm, AKI ka koze pa yon varyete de rezon, ki gen ladan konsomasyon dwòg nefrotoksik, blesi ischemi-reperfusion (blesi ischemi-reperfusion, IRI), sepsis, operasyon kadyovaskilè, tansyon wo, ak dyabèt.2,3 Old. laj, dyabèt, ak ensifizans kadyak ogmante risk pou AKI, ki anjeneral mennen nan maladi ren kwonik irevokabl (CKD) ak maladi ren fen etap (ESRD) nan kèk pasyan.4 Miyò, etid yo te montre ke prèske tout selil iminitè yo enplike. nan enflamasyon iminitè a nan ren nan AKI.5 Pami yo, yo te montre makrofaj yo gen yon wòl enpòtan nan fè pwomosyon enflamasyon ren.6 Efase makrofaj amelyore blesi nan ren AKI ak enflamasyon.7 Se poutèt sa, anpèchman efikas nan enflamasyon macrophagic ka benefisye pou amelyore apwòch terapetik aktyèl yo pou jesyon AKI.

Isoliquiritigenin (ISL) se yon flavonoid ki gen yon estrikti chalcone, ki se rasin nan pi popilè tradisyonèl Chinwa medikaman èrbal.8 Nan dènye ane yo, li te atire atansyon lajè nan men syantis akòz antioksidan li yo, anti-enflamasyon, anti-plakèt agrégasyon, anti-bakteri. , anti-viral, anti-timè, epatoprotective, neuroprotective, pwoteksyon kadyak, ak pwopriyete dezentoksikasyon.9 Yo te montre ISL anpeche pwopagasyon selil, diminye ROS, ak pwovoke apoptoz, nekrotik, ak lanmò nan selil kansè nan divès degre.10 Dènye rapò yo te endike ke isoliquiritigenin ka anpeche pwodiksyon IL-6 ak TNF-a pwovoke pa lipid A pòsyon nan LPS nan macrophages RAW264.7 ak diminye fòmasyon nan LPS-TLR4/MD-2 konplèks. Anplis de sa, ISL ka pwovoke apoptoz selil HepG2 atravè ROS-medyatè MAPK, STAT3, ak NF-kB siyal chemen. nan apoptoz selil PC-12. Li se vo anyen ke ISL yo souvan itilize kòm yon sipleman dyetetik pou fanm.12 Etid resan yo te montre ke ISL gen yon efè anti-enflamatwa enpòtan sou AKI, men mekanis espesifik nan aksyon se toujou klè.

Rechèch anvan nan ekip nou an te jwenn ke Mincle, makrofaj-induit C-type lectin la, se yon reseptè rekonesans modèl transmembrane ki enplike nan enflamasyon ren, 13 nan ki, nou te fè tès depistaj reseptè peptide formyl 2 (FPR2) ki gen yon relasyon sèten ak Mincle soti nan. baz done a GEO. Sepandan, wòl li nan maladi ren egi pa te verifye. FPR2 se yon jèn ki kode pwoteyin ki fè pati fanmi reseptè G pwoteyin ki makonnen epi ki gen 351 résidus asid amine. chemotaxis selilè, ak adezyon selilè, ki gen rapò ak ensidan ak devlopman divès maladi.16 Omoloji li yo ak FPR1 ak FPR3 se otan 69 pousan ak 83 pousan. Selil FPR2 yo lokalize nan manbràn selilè a epi yo se pwoteyin manbràn milti-pas. Yo sitou eksprime nan netrofil, eozinofil, monosit, selil epitelyal, fibroblast, selil glial, selil mezanjyal, elatriye, distribye nan divès ògàn tankou poumon, larat, ak fwa. Miyò, FPR2 eksprime anpil nan entèstisyòm ren,17 kote selil enflamatwa yo abite. Fonksyon prensipal FPR2 se konbine sèten medya espesyalize dekonpozisyon (SPM) pou medyatè aktivite metabolit sa yo nan siprime ak elimine enflamasyon. Sepandan, wòl FPR2 nan enflamasyon AKI ak si li ka itilize kòm yon sib pou yon entèvansyon dwòg se toujou enkoni.

Nan etid sa a, nou te anplwaye yon modèl nephrotoxic dwòg -cisplatin-induced sourit AKI ak LPS pwovoke modèl selil enflamatwa yo eksplore efè a amelyorasyon nan ISL sou aksidan ak enflamasyon nan ren nan AKI, osi byen ke wòl kle nan FPR2 nan enflamasyon ren. ak tretman ISL nan AKI. Etid sa a pral bay nouvo direksyon pou konprann mekanis blesi enflamatwa ak estrateji tretman pou AKI.

2. Materyèl ak metòd

2.1. Dwòg

Isoliquiritigenin (purity>98 pousan) se yon konpoze izoflavon extrait nan rasin reglis. Fòmil molekilè li se C15H12O4. Nan etid sa a, isoliquiritigenin te achte nan men Chengdu Bio purify Phytochemicals Ltd (BP0787), ki fonn nan 10 pousan DMSO (ST038, Beyotime, Lachin), ak sourit sisplatin-induit yo te administre intragastrik nan yon dòz 7.5 mg / kg ak 30 mg. /kg, respektivman.

2.2. Izolasyon BMDM

Yo te chwazi sourit gason C57BL/6 ki gen laj 6e8 semèn pou izole selil BMDM yo. Ak anpil atansyon separe zo janm dèyè a ak femoral la epi retire misk ki tache yo. Moulen zo yo nan PBS ak yon mòtye jiskaske koulè zo yo chanje soti nan wouj ak blan. Apre sa, kolekte supernatant la epi filtre nan yon filtre 70, ki te swiv pa santrifuje nan 1500 rpm pou 5 min. Eritrosit yo te kase nan likid filtre ak 10 - PBS, ki te Lè sa a, filtre sou yon filtre selil 40 mm. Enkube selil yo jwenn yo nan yon plat kilti 10 cm epi pwovoke ak 30 pousan L929 supernatant pandan 7 jou. Selil BMDM yo te ankouraje ak 100 ng/ml LPS pou konstwi modèl selil enflamatwa a.

2.3. Frape-desann ak ekspresyon de FPR2 nan BMDM

FPR2 te desann-reglemante pa transfèksyon ak Zeta LifeAdvanced Transfection Reagent (AD600050, Zeta lavi, USA) ak FPR2 siRNA nan BMDM (Sekans yo nan FPR2 siRNA: Sense, 5'-GGAGAUGUAUUGUACAUTT-3'; Antisense, 5'-AUGUACAAUACA CAUCUCCTT-3'. Sangon Biotech, Lachin). Menm jan an tou, pcDNA3.1-FPR2plasmid (Konstwi pa Fenghui Biotech, Lachin) te transfekte nan BMDM ak ZETA pou overexpress FPR2 nan selil yo.

2.4. Eksperyans sou bèt

Tout eksperyans bèt yo te fèt dapre direktiv ki soti nan Komite Etik Sidwès MedicalUniversity. 32 sourit C57BL / 6 gason yo te achte nan men ChengduDaShuo Animal Co, Ltd, ki te owaza divize an 4groups: gwoup sham, gwoup modèl (Gwoup AKI Cisplatin-induced), ISL ki ba dòz gwoup (7.5 mg / kg, gwoup L), ak gwoup dòz segondè (30 mg / kg, gwoup H). Gwoup modèl la te enjekte ak 20 mg / kg cisplatin (P4394, Sigma-Aldrich, USA) nan premye jou a, pandan y ap gwoup la dòz ki ba yo te bay 7.5 mg / kg ISL ak gwoup la segondè yo te bay 30 mg / kg ISL pou 3 jou. . Apre 3 jou, serom ak ren yo te kolekte nan sourit yo sakrifye yo.

2.5. Tès fonksyon ren

Apre yo fin kolekte serom chak gwoup sourit, swiv entèdi enstriksyon twous yo pou detekte nivo kreyatinin serik (C011-2-1, Jiancheng Biotech, Lachin) ak nitwojèn ure (C013-2-1, Jiancheng Biotech, Lachin).

2.6. Tach patolojik

H&E tach: Seksyon regilyèman dewaxing ak reyidratasyon, tach ematoksilin pou 5 min, rense dlo RO, 1 pousan separasyon alkòl asid idroklorik pou 2 s, rense dlo tiyo, 75 pousan etanòl imèsyon pou 2 s, 1 pousan eozin idrosolubl pou 30 s. , dlo tiyo rense, 100 pousan etanòl Dezidrate pou 1 min, sèk, xylene transparan pou 10 min, sèk, sele ak medyòm net balsam aliye (36313ES60, Yepsen, Lachin).

PAS tach: Yo te mete tranch yo nan solisyon asid peryodik nan tanperati chanm pou 5e8 min, ki te swiv pa rense de fwa ak dlo RO. Lè sa a, mete tranch sa yo nan reyaktif Schiff pou 10e20 min, rense ak dlo tiyo pou 10 min, tache nan ematoksilin pou 1e2 min, dezidrate ak transparan nan 100 pousan alkòl, sèk, sele ak medyòm net balsam aliye.

2.7. Imunoffluoresans

Mete seksyon tisi nan frizè nan PBS, lave de fwa, ranje ak 10 pousan fòmaldeyid pou 10 min. Tisi a sou seksyon yo te bloke ak 5 pousan serom kabrit pou 30 minit, ki te swiv pa enkubasyon ak sourit prensipal anti-sourit FPR2 (1:200, sc-57141, Santa Cruz, USA) ak rat anti-sourit F4/80. antikò (1:200, sc-52664, Santa Cruz, USA) nan 4 - C lannwit lan. Nan denmen, lave seksyon yo de fwa ak PBS, enkube ak antikò segondè (1: 200) nan tanperati chanm pou 1 èdtan, epi tach nwayo a ak DAPI. Imaj yo te kaptire pa sistèm EVOS.

2.8. Elisa

Konsantrasyon IL-1b, IL{-6, TNF-a nan serom ak supernatant selilè yo te analize lè l sèvi avèk ELISA Kits (EMC001B, EMC004, EMC102A, Neobioscience, Lachin) dapre enstriksyon twous yo.

2.9. RealTime-PCR

Total RNA yo te ekstrè lè l sèvi avèk yon twous ekstraksyon RNA (Tiangen, Lachin) swiv enstriksyon manifakti a. Apre transkripsyon ranvèse RNA ekstrè a nan cDNA, ajoute li nan yon sistèm reyaksyon 10 mL pou fè PCR an tan reyèl pa sistèm Roche LightCycler 480 ak sistèm reyaksyon an se jan sa a: Eastep® qPCR. MasterMix 2 -, 5 mL; modèl cDNA, 1 mL; Jadendanfan en (10 mM), 0.5 mL; Jadendanfan en (10 mM), 0.5 mL; Dlo san nukleaz, 3 mL. Sangon (Shanghai, Lachin, Lachin) te sentetize primè yo itilize nan eksperyans sa a, epi sekans tout primè yo bay nan Tablo 1.

2.10. Western blot

Yo te itilize tanpon RIPA lysis pou ekstrè pwoteyin nan tisi ren ak selil BMDM. Apre rezoud pwoteyin nan 10 pousan SDS-PAGEgel epi transfere nan manbràn PVDF, bloke manbràn nan 5 pousan BSA pou 1 èdtan epi lave ak TBST 3 fwa, ki te swiv pa enkubasyon manbràn nan ak antikò prensipal nan 4 - C lannwit lan (prepare. ak 5 pousan BSA, 1: 1000). Lè sa a, manbràn yo te enkube ak antikò segondè a (Peroxidase-Conjugated Goat anti-Mouse IgG (ZB-2305, 1:3000), Goat anti-Rabbit IgG (ZB{-2301, 1:3000)) nan tanperati chanm pou 1 èdtan. Imaj yo te kaptire pa yon sistèm D 'jèl (BIORAD, USA). Lojisyèl Image J te kalkile entansite gri bann yo.

2.11. Analiz estatistik

Rezilta yo te montre kòm mwayen ± devyasyon estanda. Analiz done yo te fèt ak yon tès ANOVA yon sèl-fason ki te swiv pa plizyè konpare ak tès LSD lè l sèvi avèk lojisyèl SPSS 21.0. P < 0.05="" te="" konsidere="" kòm="" estatistik="" enpòtan.="" chak="" gwoup="" eksperyans="" double="" 3="">

3. Rezilta yo

3.1. Isoliquiritigenin amelyore blesi nan ren sisplatin-induit ak anpeche enflamasyon ren.

Pou mennen ankèt sou efè renoprotective ak anti-enflamatwa nan isoliquiritigenin nan AKI, nou detekte nivo Cre ak BUN serom nan chak gwoup, osi byen ke ekspresyon ak sekresyon cytokine enflamatwa pa PCR ak ELISA an tan reyèl. Anplis de sa, yo te mezire patoloji ren pa H&E ak tach PAS. Rezilta yo te montre ke konpare ak gwoup nòmal la, nivo serik Cre ak BUN yo te ogmante nan modèl AKI a, pandan tretman ak 7.5 mg/kg oswa 30 mg/kg ISL siyifikativman redwi nivo serik Cre ak BUN, pami yo. , 30 mg / kg dòz gen pi bon efè ki ka geri (figi 1A ak B). Miyò, 30 mg / kg nan ISL ka amelyore domaj tubulaires ren dapre evalye pousantaj necrosis tubulaires (Fig. 1C). Rezilta ELISA ak PCR yo te montre ke sekresyon IL-1b, IL{-6, ak TNF-a te diminye apre entèvansyon ISL (7.5 mg/kg ak 30 mg/kg), ak ekspresyon mRNA. nan IL-1b, IL{-6, ak TNF-a te tou konsiderableman redwi pa administrasyon 30 mg / kg nan ISL (Fig. 1DeI). Nan lòt men an, rezilta yo nan H & E ak tach PAS te demontre ke ren an nan gwoup la AKI prezante gwo domaj ren tubulaires, koule epitelyal ren, selil mesangial ak ipèrplasi entèrstisyal mezanjyal, ak enfiltrasyon selil enflamatwa, etonan, 30 mg / kg nan ISL. ka efektivman ranvèse aksidan nan ren nan AKI (Fig. 1J). Tout rezilta yo te revele ke administrasyon 7.5 mg/kg ak 30 mg/kg ISL ka tou de amelyore cisplatin-induit aksidan nan ren ak anpeche enflamasyon ren, nan ki, 30 mg/kg ISL gen efè a pi byen.

3.2. Isoliquiritigenin redwi ekspresyon FPR2 nan makrofaj sourit AKI yo

Yon anpil nan rapò anvan yo endike ke FPR2 jwe yon wòl enpòtan anpil nan repons iminitè ak maladi ki gen rapò ak enflamasyon. Sepandan, efè potansyèl FPR2 nan ren AKI pa defini. Nan etid sa a, nou te fè imunofluorescence pou ko-lokalize FPR2 ak makrofaj (F4/80, yon moun k ap fè makrofaj). Rezilta yo te montre ke macrophages (tach vèt) yo te voluminously enfiltre nan ren an nan sourit AKI, pandan se tan, FPR2 (tach wouj) te ko-sitiye ak F4/80, ilistre ke FPR2 te eksprime sitou sou macrophage ak nivo a nan FPR2 te siyifikativman. ogmante nan ren sourit AKI (Fig. 2A). Nou plis detekte ekspresyon de mRNA FPR2 ak pwoteyin ki gen rapò ak enflamasyon pa PCR an tan reyèl ak blotting lwès nan ren an, ak rezilta yo demontre ke 30 mg / kg nan ISL ka efektivman desann-reglemante nivo mRNA ak pwoteyin nan FPR2 nan la. ren nan sourit AKI konpare ak 7.5 mg / kg nan gwoup ISL (figi 2B, G, H). Sa ki enpòtan, rezilta blotting lwès yo te montre ke 30 mg/kg ISL tou anpeche aktivasyon p-65 ak desann-reglemante nivo pwoteyin TNF-a, IL-6, ak IL{{28} }b nan ren sourit AKI (Fig. 2CeF). Tout done ki anwo yo sijere ke ISL soulaje enflamasyon ren nan sourit AKI ka gen rapò ak diminye ekspresyon FPR2 nan macrophages.

3.3. Isoliquiritigenin siprime ekspresyon ak sekresyon FPR2 ak sitokin enflamatwa nan selil BMDM LPS-induit.

Pou detekte plis efè ISL yo sou selil BMDM ki te pwovoke LPS yo, nou te egzamine nivo mRNA FPR2, ekspresyon, ak sekresyon sitokin enflamatwa nan selil BMDM ki te pwovoke LPS apre administrasyon ISL pa PCR ak ELISA an tan reyèl. Rezilta yo montre ke ISL diminye nivo mRNA FPR2, IL-1b, IL-6, ak TNF-a (Fig. 3AeD), osi byen ke sekresyon IL-1b. , IL-6, ak TNF-a nan sipènatan selilè nan selil BMDM LPS-induit (figi 3EeG). Rezilta ki anwo yo sijere ke tretman ISL ak konsantrasyon 40 mM fòtman anpeche enflamasyon nan selil BMDM LPS-induit.

3.4. Isoliquiritigenin te kontwole nivo pwoteyin FPR2 ak sitokin enflamatwa nan selil BMDM ki te pwovoke LPS.

Nou menm tou nou detekte nivo pwoteyin FPR2 ak sitokin enflamatwa nan selil BMDM LPS-induit apre administrasyon ISL pa Western blotting. Done yo te montre ke konpare ak gwoup kontwòl la, nivo pwoteyin nan FPR2, p-p65, IL-6, ak TNF-a te ogmante siyifikativman nan selil BMDM LPS-induit, ak redwi anpil ak 40 mM ISL administrasyon. Fig. 4AeE). Rezilta sa yo plis montre ke ISL ka siprime aktivasyon NF-kB ak desann-reglemante nivo pwoteyin sitokin enflamatwa nan selil BMDM pwovoke LPS yo.

3.5. Anpèchman nan FPR2 siprime enflamasyon LPS-induit nan selil BMDM

Pou eksplore wòl FPR2 nan enflamasyon makrofaj, nou te itilize siRNA pou kraze FPR2 nan selil BMDM. Rezilta yo te montre ke transfeksyon siRNA ka siyifikativman anpeche ekspresyon FPR2 nan macrophage LPS-induit (figi 5A), epi efektivman redwi ekspresyon IL -1b ak TNF-a (figi 5B ak C). Anplis de sa, rezilta Western blot te pwouve ke apre transfeksyon siRNA, nivo pwoteyin FPR2 te siyifikativman anpeche, kèlkeswa si li te ankouraje pa LPS (figi 5D ak E). Miyò, frape desann nan FPR2 siyifikativman redwi nivo pwoteyin nan sitokin enflamatwa ak inibit aktivite a nan siyal NF-kB (Fig. 5FeK), ki endike ke FPR2 jwe yon wòl enpòtan nan pwomosyon repons lan enflamatwa nan makrofaj. Epitou, li ka sib kle nan ISL pou anpeche enflamasyon makrofaj.

3.6. Ekspresyon twòp nan FPR2 kontrekare efè a anti-enflamatwa nan isoliquiritigenin nan LPS-induit selil BMDM

Pou detèmine ke ISL siprime enflamasyon nan AKI nan anpeche FPR2 nan makrofaj, nou te itilize plasmid FPR2 overexpression pou kontwole ekspresyon FPR2 nan selil BMDM enflamatwa ISL trete. Jan yo montre nan Fig. 6, nivo pwoteyin ak mRNA nan FPR2 te siyifikativman ogmante nan gwoup la pcDNA3. 1- FPR2 transfekte (Fig. 6A, B, G), ak twòp ekspresyon nan FPR2 efektivman aboli efè a inhibition nan 40. mM ISL sou aktivasyon p65 ak nivo pwoteyin IL-1b, IL{-6 ak TNF-a nan selil BMDM LPS-induit (Fig. 6CeF). Menm jan an tou, moute-reglemante nan FPR2 retire efè a sipresyon nan 40 mM ISL sou ekspresyon ak sekresyon nan sitokin enflamatwa nan LPS-induit selil BMDM, tankou IL-1b, IL{-6, ak TNF-a. (Fig. 6HeM), sijere ke ISL redwi enflamasyon nan selil BMDM LPS-induit pa anpeche FPR2.

4. Diskisyon

Agi blesi nan ren se youn nan maladi klinik komen. Li anjeneral mennen nan fonksyon iminitè ki gen pwoblèm pasyan yo nan yon peryòd tan kout. Nan ka chòk pèt san, domaj ògàn, chòk, ren an se ògàn ki pi sansib epi li gen tandans devlope nan yon blesi egi.18e20 Anpil etid te konfime ke enflamasyon jwe yon wòl kle nan devlopman AKI, ki te konsidere kòm. kòm yon sib entèvansyon potansyèl pou tretman AKI. Nan dènye ane yo, medikaman Chinwa yo te fè anpil pwogrè nan entèvansyon nan enflamasyon, ki gen ladan kurkumin, quercetin, naringenin, ak lòt monomè. Iso-liquiritigenin se yon konpoze flavonoid, ki gen anpil aktivite byolojik, tankou anti-enflamatwa, anti-gratis radikal, anti-timè, ak lòt efè. II-induced HK-2 cells.22 Etid ki soti nan Wu Yangping te montre ke ISL ka desann-reglemante IL-6 ak IL{-8 lè yo anpeche aktivite a nan NF-kB nan modèl la psoriasis, sijere ISL ka yon kandida pou tretman psoriasis ak lòt maladi enflamatwa otoiminite.23 Nan lòt men an, yon etid resan te demontre ke ISL te kapab soulaje septik AKI pa siprime NF-kB p65 translokasyon ak anpeche repons enflamatwa.24 Nan etid sa a, nou te jwenn ke ISL ka efektivman amelyore fonksyon ren nan sourit AKI sisplatin-induit, diminye domaj nan ren, ak anpeche enflamasyon ren. Sepandan, mekanis egzak ISL anpeche enflamasyon an pa klè.

FPR2 fè pati fanmi reseptè chemotaktik e li se yon reseptè G pwoteyin ki makonnen 7 fwa transmembran. Etid anvan yo te jwenn ke FPR2 patisipe nan yon varyete de pwosesis fizyolojik ak patolojik, ki gen ladan repons defans, enflamasyon, maladi neurodegenerative, timè, maladi ki gen rapò ak glikoz ak metabolis lipid.25,26 FPR2 ka upregulated pa lipopolysaccharides, divès kalite faktè enflamatwa, ak prostaglandin E2 nan pwosesis enflamatwa a ki ka jwe yon wòl anti-enflamatwa ak pro-enflamatwa.27,28 Efè diferan nan FPR2 sou enflamasyon depann sou anviwònman an ak ligand ki aktive diferan chemen siyal.29 Nan etid sa a, nou te jwenn ke FPR2 se sitou eksprime nan makrofaj nan entèstisyòm nan ren, epi li trè eksprime nan ren an nan sourit AKI sisplatin-induit, sijere ke FPR2 nan macrophages ka patisipe nan repons enflamatwa nan makrofaj nan ren AKI. Ogmante moso prèv yo te konfime ke yon gwo kantite makrofaj enfiltre nan ren an nan kèk èdtan apre ensidan an nan AKI, ak domaj nan ren agrave pa reponn a enflamasyon. dwe yon direksyon enpòtan pou amelyore AKI, epi si FPR2 patisipe nan pwosesis sa a se enkoni.

Rezilta eksperimantal nou yo te montre ke tretman ak ISL ki ba ak gwo dòz nan sourit AKI sisplatin-induit, pa sèlman ka amelyore estrikti ren ak fonksyon, men tou, diminye nivo cytokin enflamatwa. Anplis de sa, ISL ka efektivman desann-reglemante nivo pwoteyin nan FPR2 ak aktivite a nan p65. Depi FPR2 se sitou eksprime nan makrofaj, li endike ke ISL ka amelyore enflamasyon ren pa anpeche FPR2 nan macrophages. Akòz wòl enpòtan nan macrophage enfiltre a nan enflamasyon ren, nou Lè sa a, extrait prensipal makrofaj mwèl zo yo pou deteksyon in vitro nan efè amelyorasyon ISL sou enflamasyon makrofaj ak mekanis potansyèl la. Rezilta nou yo te montre ke ISL ka siyifikativman anpeche enflamasyon makwofaj LPS pwovoke epi kontwole ekspresyon ak sekresyon faktè enflamatwa IL-1b, IL-6, ak TNF-a. An menm tan an, ISL a kapab tou redwi nivo pwoteyin nan molekil enflamatwa nan macrophage ak inibit ekspresyon an mRNA ak nivo pwoteyin nan FPR2 ankouraje pa LPS. Pou verifye wòl kle FPR2 anpèchman enflamasyon ak ISL, nou te itilize pcDNA3.1-FPR2plasmid pou overexpress FPR2 epi li te jwenn ke nan makrofaj enflamatwa trete ak ISL, twòp ekspresyon nan FPR2 netralize efè inhibition ISL sou enflamasyon, ki endike ke ISL desann-reglemante enflamasyon macrophage se sitou nan anpèchman nan FPR2. Miyò, nou te itilize modèl cisplatin-induced AKI an vivo epi chwazi modèl selil enflamatwa LPS-induced an vitro. Malgre ke reyaktif endiksyon de modèl yo pa konsistan, de metòd sa yo kounye a rekonèt pou konstwi modèl enflamasyon an vivo ak in vitro, respektivman. Etandone ke rechèch sa a konsantre sou repons enflamatwa, li posib pou itilize de metòd sa yo nan yon etid.

Done sa yo te pwouve ke ISL ka efektivman redwi ekspresyon de faktè enflamatwa nan vivo ak nan vitro, epi yo ka reyalize pa anpeche ekspresyon de FPR2. ISL ka sèvi kòm yon potansyèl dwòg terapetik pou AKI.

Rekonesans

Travay sa a te sipòte pa Luzhou - Southwest MedicalUniversity Joint Project (2017LZXNYD-P01 ak 2018LZXNYD-PT03), Southwest Medical University - Afilye Traditional MedicineHospital Joint Project (2018XYLH-034), Pwojè Konstriksyon Sichuan Provincial Key Laboratory of Medsin (2018#53), pwojè syans ak teknoloji Luzhou (2020-JYJ{-56) ak sibvansyon espesyal Luzhou Minisipal - Southwest Medical University pou entwodiksyon talan wo nivo (Ekip Lan Hui-Yao). ).

Referans

1. Soares DB, Mambrini JVM, Botelho GR, Girundi FF, Botoni FA, Martins MAP. Terapi dwòg ak lòt faktè ki asosye ak devlopman nan blesi nan ren egi nan pasyan grav malad: yon etid kwa-seksyonèl.PeerJ. 2018;6:e5405. e-pub anvan enprime 2018/08/22.

2. Sato Y, Yanagita M. Selil iminitè ak enflamasyon nan pwogresyon AKI rive nan CKD.Am J Physiol Ren Physiol. 2018;315(6):F1501eF1512. e-pub anvan enprime 2018/08/30.

3. Ram P, Mezue K, Pressman G, Rangaswami J. Acute blesi nan ren apre transcatheter ranplasman valv aortik.Clin Cardiol. 2017;40(12):1357e1362. e-pub anvan enprime 2017/12/19.

4. YH H, IJ C, YF L, YJ C, YH L, HW C. Laktoferrin kontribye nan yon efè renoprotective nan aksidan ren egi ak fibwoz ren bonè.Famasetik. 2020;12(5):434.

5. Bonavia A, Singbartl K. Yon revizyon sou wòl selil iminitè yo nan aksidan ren egi.Pedyatr Nephrol. 2018;33(10):1629e1639. e-pub anvan enprime 2017/08/13.

6. Li J, Tang Y, Tang PMK, et al. Bloke faktè inhibitor migrasyon macrophage pwoteje kont sisplatin-induit blesi egi nan ren nan sourit.Mol La. 2018;26(10):2523e2532. e-pub anvan enprime 2018/08/06.

7. Ferenbach DA, Sheldrake TA, Dhaliwal K, et al. Macrophage/monocyte appauvrissement pa clodronate, men pa difteri toksin, amelyore ren ischemi/reperfusion blesi nan sourit.Kidney Int. 2012;82(8):928e933. e-pub anvan enprime 2012/06/08.

8. JQ, JC, BM, et al. Isoliquiritigenin inibit ateroskleroz pa bloke ekspresyon kanal TRPC5.Terapetik kadyovaskilè. 2020;2020:1926249.

9. YG, XL, HY, LP, X C. Isoliquiritigenin egzèse efè antioksidatif ak anti-enflamatwa atravè aktive chemen KEAP-1/Nrf2 ak anpeche chemen NF-kB ak NLRP3 nan pleurizi karajenan-induit.Manje& fonksyon. 2020;11(3):2522e2534.

10. LS, XY, XY, YW, Q Z. Isoliquiritigenin pwovoke apoptoz nan selil T24 kansè nan blad pipi imen atravè yon mekanis kinase-endepandan ki depandan siklin.Lèt nkoloji. 2017;14(1):241e249.

11. Wang JR, Luo YH, Piao XJ, et al. Mekanis ki kache apoptoz isoliquiritigenin-induit ak arèstasyon sik selil atravè ROS-medyatè MAPK / STAT3 / NF-kappaB chemen nan selil imen epatoselilè karsinom.Dwòg DevRes. 2019;80(4):461e470. e-pub anvan enprime 2019/01/31.

12. AH, CS, YY, et al. Evalyasyon aktivite estwojèn nan espès reglis an konparezon ak oublions yo itilize nan botanik pou sentòm menopoz.PLoSYoun. 2013;8(7):e67947.

13. LL L, PM T, CJ L, et al. Reseptè rekonesans modèl la, Mincle, esansyèl pou kenbe fenotip makrofaj M1 nan enflamasyon ren egi.Kidney Int. 2017;91(3):587e602.

14. Schroder N, Schaffrath A, Welter JA, et al. Anpèchman nan reseptè peptide formyl amelyore rezilta a nan yon modèl sourit nan maladi alzayme a.JNeuroinflammation. 2020;17(1):131. e-pub anvan enprime 2020/04/26.

15. Neymeyer H, Labels R, Reverte V, et al. Aktivasyon siyal anexin A1 nan fibroblast ren yo gen efè antifibrotik.Acta Physiol. 2015;215(3):144e158. e-pub anvan enprime 2015/09/04.

16. FC, MP, R A. Diferan siyal kaskad pwovoke pa diferan formyl peptide reseptè 2 (FPR2) agonist.Ent J Mol Sci. 2013;14(4):7193e7230.

17. HW, XP, YG, et al. Ganoderma-A konpoze ki sòti nan fè efè inhibition atravè reseptè peptide formyl 2.Devan Pharmacol. 2020;11:337.

18. Wang Y, Cai J, Tang C, Dong Z. Mitophagy nan aksidan ren egi ak reparasyon ren.Selil. 2020;9(2). e-pub anvan enprime 2020/02/07.

19. Sato Y, Takahashi M, Yanagita M. Fizyopatoloji nan AKI pwogresyon CKD.Semin Nephrol. 2020;40(2):206e215. e-pub anvan enprime 2020/04/19.

20. Ronco C, Bellomo R, Kellum JA. Agi blesi nan ren.Lancet. 2019;394(10212): 1949e1964. e-pub anvan enprime 2019/11/30.

21. PZ, HM J, JW Z, et al. Efè pwoteksyon nan isoliquiritigenin kont aksidan serebral nan sourit septik atravè atenuasyon nan NF-kB.Nanflammofarmakoloji. 2019;27(4): 809e816.

22. DX, WH, ST Y, YS T. Isoliquiritigenin te soulaje Ang II-pwovoke blesi ipètansif nan ren nan siprime cytokines enflamasyon ak apoptoz oksidatif estrès-induit atravè Nrf2 ak NF-kB chemen.Biochem BiophysRes Commun. 2018;506(1):161e168.

23. YW, XC, XG, et al. Isoliquiritigenin anpeche pwogresyon nan sentòm ki sanble ak psoriasis pa anpeche NF-kB ak sitokin pro-enflamatwa.J MolMed(Bèl). 2016;94(2):195e206.