Pwogrè rechèch Klotho nan maladi ren kwonik

Résumé: Klotho se yon jèn "anti-aje", ki kode pwoteyin Klotho epi li sitou eksprime nan ren, tisi nan sèvo, ak glann paratiwoyid. Etid nan dènye ane yo te jwenn ke, anplis efè anti-aje li yo, Klotho tou gen divès kalite mekanis ki gen rapò akdomaj nan ren, tankou reglemante metabolis kalsyòm ak fosfò,anpeche kalsifikasyon vaskilè, anti-enflamasyon, anti-oksidasyon, epianpeche fibwoz ren. jwe yon wòl enpòtan nan devlopman konplikasyon li yo.

Klothose yonjèn ki gen rapò ak ajedekouvwi pa ekip savan Japonè Kuro-o a nan yon modèl sourit an 1997. Klotho-defisi sourit gen malfonksyònman ògàn miltip ak lavi pi kout, ki montre sentòm ki sanble akmoun ki aje, ki gen ladanskleroz atè, osteyopowoz la, ipèfosfatemi, vaskilèepikalsifikasyon tisi mou, elatriye [1]. Imedyatman, syantis yo te idantifye de lòt paralòg, -Klotho ak -Klotho, epi yo te rele Klotho kòm -Klotho.

Maladi ren kwonik(CKD) refere a domaj la irevokabl alontèm ak andikap nanestrikti ak fonksyon renki te koze pa plizyè rezon. Kòm lamaladi a ap pwogrese, li kapabenplike ògàn ekstrarenal yo epi fè plizyè efè sistemik negatif, ki mennen nan kadyovaskilè ak lòt maladi, kidonk ogmante risk pou yo lanmò. Risk pou CKD ogmante ak laj epi li konsidere kòm yon eta de aje [2].

Klike la a pou jwenn plis detay sou

ki jan cistanche fè neuroprotection pou Anti-aje

MANDE POU PLIS DETAY:

wallence.suen@wecistanche.com 0015292862950

Nan 20 ane ki sot pase yo, pi plis ak plis prèv ki soti nan rechèch klinik ak debaz yo montre ke Klotho, ki rele "anti-aje"jen, gen pi wo nivo ekspresyon nantisi ren[1]. NanCKDpasyan ak modèl bèt, nivo a nan Klotho diminye ak akonpaye pa renensifizans, Klotho-defisyan sourit ak pasyan CKD te gen sentòm menm jan an, ki endike ke Klotho se pre relasyon ak mekanis patojèn nan CKD [3]. Anplis de sa, plis etid te montre ke Klotho se pa sèlman yon etap bonè nan CKD, li se tou yon sib potansyèl terapetik pou CKD [4].

Se poutèt sa, atik sa a konsantre sou mekanis nan Klotho nanCKDak konplikasyon ekstrarenal li yo, epi eksplore mekanis byolojik molekilè li yo nanmaladi ren kwonik. 1. Estrikti, fonksyon ak ekspresyon Klotho nan ren Klotho sitiye sou kwomozòm imen 13 (13q12), ki gen ladan 5 ekson ak 4 entron, ak yon longè total 50kb, ak pwoteyin -Klotho kode pa Klotho, se yon kalite. I sèl-chanèl transmembrane glycoprotein ak yon pwa molekilè 130 kDa [1]. Klotho pwoteyin gen de fòm: kalite manbràn ak kalite sekrete, ak kontni an nan kalite sekrete pi wo pase sa yo ki nan kalite manbràn.

Klotho ka eksprime nan divès tisi tankouren, sèvo, ak glann paratiwoyid, ak konsantrasyon ekspresyon nan ren an se pi wo a konpare ak lòt ògàn; se nivo a nan serom Klotho nan rat ak nefrektomi bilateral siyifikativman redwi, ki pwouve ke ren an se ògàn nan sous prensipal nan Klotho, ak Klotho se sitou eksprime nan selil epitelyal proximal ak distal tubulaires [5]. Knockout nan Klotho nan selil epitelyal tubulaires ren nan sourit pa sèlman ka mennen nan yon diminisyon enpòtan nan nivo ekspresyon nan Klotho, men tou, manifestasyon klinik yo sanble ak sa yo ki nan sourit ak pentch sistematik nan Klotho. Anba kondisyon fizyolojik nòmal, ren an se pa sèlman regilatè prensipal la pou kenbe nivo Klotho. Ògàn yo, epi yo ka retire li nan san an nan pipi a [6-7], patisipe nan degradasyon ak metabolis Klotho, epi kenbe balans dinamik nan Klotho.

Mekanis ak siyifikasyon Klotho nan CKD

Ogmante Klotho oswa bay pwoteyin exogenous Klotho ka amelyore fonksyon ren ak diminye degre nan domaj ren. Konpare ak sourit sovaj yo, sourit ki pa gen anpil Klotho gen domaj nan ren ki pi grav, pwogresyon CKD pi rapid ak fibwoz ki pi wo [8]. Etid sa yo konfime ke Klotho gen pwoteksyon ren. Anplis de efè klasik "anti-aje", manbràn-kalite Klotho sitou aji kòm yon faktè kwasans fibroblast 23 (FGF23)

Ko-reseptè yo nan Klotho patisipe nan règleman an nan metabolis kalsyòm ak fosfò epi kenbe omeyostazi mineral [9]; Anplis de sa nan reglemante metabolis kalsyòm ak fosfò, sekrete Klotho tou gen fonksyon yo nan anpeche kalsifikasyon vaskilè, anpeche fibwoz, estrès anti-oksidatif, anti-enflamasyon, Anpeche apoptoz selil ak lòt fonksyon pwoteksyon selil.

1. Klotho patisipe nan metabolis mineral ak inibit kalsifikasyon vaskilè

CKD souvan lakòz maladi metabolis mineral, ki mennen nan CKD mineral ak anomali zo (CKD-MBD) ak kalsifikasyon vaskilè. CKD-MBD lakòz Klotho diminye nan premye etap la, e menm stimul transfòmasyon osteoblasts vaskilè, ogmante selil zo yo sekrete pwoteyin, kidonk pwovoke kalsifikasyon vaskilè. Kalsifikasyon [10].

Se poutèt sa, koreksyon nan Klotho ak antretyen nan omeyostazi mineral pa sèlman benefisye zo ak metabolis mineral, men tou, soulaje maladi kadyovaskilè ak amelyore kalite lavi nan pasyan ki gen CKD akmaladi ren nan etap final la(ESRD). Defisi Klotho ka afekte metabolis mineral nan fason sa yo.

(1) Hyperphosphatemia: Hyperphosphatemia lajman egziste nan pasyan ki gen ESRD, epi li se faktè prensipal patojèn nan CKD-MBD, epi tou rezon prensipal pou pwogresyon nan kalsifikasyon vaskilè. Sourit Klotho-defisi yo gen gwo ipèfosfatemi, tandiske sourit Klotho-overexpressing gen diminye fosfat serik [1]. Pwoteyin Klotho ak ekspresyon mRNA nan ren sourit nòmal ki te manje ak yon rejim alimantè ki gen anpil fosfò yo te siyifikativman redwi, pandan ke moun ki te manje yon rejim ki pa gen anpil fosfò.

Sourit soustip Klotho dyetetik ka pasyèlman retabli ekspresyon Klotho [11]. Etid ki anwo yo montre ke Klotho jwe yon wòl regilasyon nan omeyostazi fosfat, ak deficiency Klotho ka patisipe nan devlopman nan hyperphosphatemia. An menm tan an, deficiency Klotho ap diminye eskresyon fosfat nan pipi, kidonk akselere akimilasyon fosfò san nan CKD. Plis nivo fosfò serik la pi wo, se pi gwo degre kalsifikasyon tisi mou yo.

(2) Ogmante nivo FGF23: Klotho ak FGF23 se faktè émergentes nan CKD-MBD. FGF23 se yon pwoteyin fosforilite ki kenbe balans metabolik fosfat nan kominike avèk Klotho, òmòn paratiwoyid (PTH) ak 1,25-(OH)2-VitD3[12]. Klotho-defisyan sourit yo gen nivo trè wo serik FGF23, ak Klotho ka yon regilatè negatif nan FGF23.

Eksperyans yo te pwouve tou ke fonksyon FGF23 te siyifikativman febli lè Klotho te manke [13]. Done ki sot pase yo montre ke relasyon ki genyen ant FGF23 ak renovasyon kadyak depann sou Klotho, ak asosyasyon an nan FGF23 ak ipètrofi kadyak ak fibwoz se sèlman evidan nan absans la nan Klotho [7]. Kòm yon ko-reseptè amelyore, Klotho-kalite manbràn ankouraje konbinezon an nan andokrin FGF23 ak FGFR atravè fòmasyon nan konplèks Klotho/FGF reseptè (FGFR)/FGF23, ak Lè sa a, aktive chemen an transdiksyon siyal FGF nan ògàn sib li yo[12,14. ]. Nan CKD, nivo serik FGF23 la monte pi bonè pase fosfat, ak etid yo te jwenn ke li gen rapò ak kardyopati uremik [15]. Yo espekile ke FGF23 ka pa sèlman itilize kòm yon biomarker pou dyagnostik bonè nan CKD, men tou kòm yon makè pou maladi kadyovaskilè nan pasyan ki gen CKD ak ESRD. ak prediktè mòtalite.

(3) Defisi vitamin D: ba 1,25-(OH)2-VitD3 se

Li se youn nan faktè prensipal yo nan twoub nan metabolis mineral epi li souvan atribiye a maladi zo ak segondè hyperparathyroidism ki te koze pa CKD. Sepandan, nan sourit knockout Klotho, inaktivasyon aks FGF23-Klotho a mennen nan ekspresyon 1 -idwoksilaz ogmante, ki mennen nan nivo elve serik vitamin D aktif, ki sijere ke defisi Klotho deranje 1 -hydroxylase. Regilasyon fidbak negatif ant vitamin D aktif ak vitamin D aktif, ak Lè sa a

Twòp wo aktif vitamin D se kòz prensipal fosfò nan san nòmal ak kalsifikasyon tisi mou nan sourit ki gen mank Klotho [16-17].

(4) Hyperparathyroidism segondè: Segondè hyperparathyroidism se yon konplikasyon komen nan CKD ak ESRD. Anba kondisyon fizyolojik, FGF23 aji sou FGFR ak ko-reseptè Klotho nan glann paratiwoyid, inibit sekresyon òmòn paratiwoyid, epi kenbe omeyostazi kalsyòm ak fosfò [18].

Etid la te jwenn ke nivo nan serik FGF23 nan pasyan ki gen ipèparathyroidism segondè te siyifikativman pi wo pase sa nan moun ki an sante, pandan y ap nivo a nan Klotho te siyifikativman pi ba. Apre parathyroidectomy, nivo FGF23, PTH, kalsyòm ak fosfò yo te kòmanse diminye, ak nivo Klotho tou diminye nan premye jou apre operasyon an, men answit te montre yon ogmantasyon fidbak negatif [19]. Klotho ka dirèkteman oswa endirèkteman anpeche sentèz la ak sekresyon PTH, epi patisipe nan ensidan an ak devlopman nan hyperparathyroidism.

2. Klotho inibit fibwoz ren

Fibwoz ren se yon manifestasyon patolojik komen nan CKD. gen rechèch te montre ke nan modèl bèt nan fibwoz entèrstisyal ren (RIF), Klotho RIF ki te koze pa obstriksyon inilateral ureteral (UUO) ka agrave pa domaj la nan rive nan uretè a, pandan y ap degre nan RIF nan bèt transjenik Klotho se siyifikativman redwi[ 20-21]; administrasyon exogenous Klotho pwoteyin ka diminye tou RIF nan bèt UUO [22]. Eksperyans vitro yo te montre tou ke Klotho ka anpeche pwodiksyon faktè fibrogenic nan selil epitelyal tubulaires ren, selil andotelyal, ak fibroblast entèrstisyèl, epi redwi sentèz ak sekresyon matris ekstraselilè [23]. Klotho ka anpeche yon varyete transdiksyon siyal

chemen pou renoprotection kont fibwoz.

(1) Faktè kwasans transfòmasyon 1 (TGF- 1) chemen siyal: Klotho anpeche ekspresyon TGF- 1 nan sourit ki gen fibwoz ren UUO-induit, epi TGF- 1 diminye ekspresyon tou. Klotho nan selil epitelyal ren yo. Etid yo te jwenn ke Klotho sekrete ka konekte dirèkteman nan reseptè tip II TGF- 1, kidonk anpeche fibwoz ren lè yo anpeche aktivite TGF- 1[24].

(2) Wnt/-catenin chemen siyal: Etid yo te jwenn ke rediksyon nan Klotho ka aktive chemen fibwoz la medyatè pa Wnt/-catenin, ak Klotho ka konbine avèk divès eleman nan Wnts, tankou Wnt1, Wnt4 ak Wnt7a, epi aji. kòm yon chemen Wnt. Antagonis konpetitif ki anpeche

Wnt aktivasyon ak -catenin transfè nikleyè, kidonk anpeche ren

Wòl fibwoz la [21].

(3) Angiotensin II (Ang II): Ang II kontwole fibwoz ren lè li kontwole ekspresyon lòt faktè, tankou TGF-, faktè kwasans tisi konjonktif, inibitè activateur plasminojèn 1, faktè necrosis timè ak faktè nikleyè κB (NF). -κB)[25]. Etid yo montre ke Ang II-pwovoke aksidan ren inibit ekspresyon Klotho, pandan y ap ekspresyon nan Klotho ka soulaje Ang II-pwovoke aksidan ren.

(4) Chemin siyal kinaz extracellular (ERK) 1/2-p38: etid resan yo montre ke Klotho ekzojèn diminye fibronektin ki gen anpil glikoz ak ipètrofi selil atravè siyal kinaz ERK1/2-p38. chemen, kidonk pwovoke blesi nefropati dyabetik in vitro[23], administrasyon pwoteyin Klotho ka kontwole faktè debaz kwasans fibroblast 2-fibwoz ren pwovoke[26]

3. Klotho kontwole estrès oksidatif nan tisi ren

Espès oksijèn reyaktif ki te pwodwi pa metabolis kò a ka lakòz domaj selilè, ki se youn nan patojèn enpòtan nan maladi ren. Nan pasyan ki gen CKD, pandan y ap Klotho redwi, gen tou yon repons fò estrès oksidatif. Klotho ka soulaje senesans selilè ak apoptoz ki te koze pa estrès oksidatif nan selil andotelyo yo. Yon etid klinik sou 282 pasyan ki gen nefropati dyabetik te jwenn ke nivo nan serom Klotho nan pasyan ki gen nefropati dyabetik te pi ba pase sa yo ki nan gwoup kontwòl la, pandan y ap oksijene lipid 8-prostaglandin izomerik la te siyifikativman pi wo, ak de yo te negatif. korel[27]; Yon etid kwa-seksyonèl sou 78 pasyan dyaliz peritoneal te montre tou ke nivo serik Klotho yo te korelasyon negatif ak estrès oksidatif [28]. Eksperyans sou bèt yo te montre ke oksidan yo ka desann-regleye ekspresyon Klotho ak lakòz domaj selilè; ekspresyon de Klotho soksid

Repons estrès la te siyifikativman redwi, akonpaye pa yon ogmantasyon nan ekspresyon manganèz-superoksid dismutase (Mn-SOD) ak yon diminisyon nan ekspresyon de makè domaj oksidatif ADN 8-hydroxydeoxyguanosine [20], ki endike pèt la nan Klotho ekspresyon ankouraje aktivasyon an nan espès oksijèn reyaktif. Pwodiksyon sibstans ak repons estrès oksidatif. Anplis ensilin/ensilin-tankou kwasans faktè 1 chemen an, mekanis nan aksyon antioksidan Klotho a ka gen rapò tou ak chemen siyal tankou reseptè eritropoyetin [29]. Yon lòt etid te montre ke efè anti-apoptotik ak anti-aje Klotho nan venn lonbrit imen selil endothelial vaskilè (HUVEC) ka medyatè atravè mitogen-aktive pwoteyin kinaz / ekstraselilè siyal-reglemante chemen kinaz, ak Klotho aktive adenofosfat siklik ekspresyon an. nan Mn-SOD pwovoke pa chemen an glikozid (cAMP) / pwoteyin kinaz A (PKA), kidonk egzèse efè a antioksidan nan HUVEC [30]. Anplis de sa, Klotho kapab tou bese Ang II-induit domaj oksidatif ak apoptoz nan selil misk vaskilè lis pa ankouraje cAMP / PKA-medyatè anpèchman nan ekspresyon pwoteyin nikotinamid adenine dinucleotide fosfat oksidaz 2 [31].

4. Klotho inibit repons enflamatwa ren

Avèk ensifizans ren, faktè pro-enflamatwa nan CKD ogmante piti piti, ki gen ladan IL-6, faktè necrosis timè, elatriye, ak rediksyon nan Klotho se byen ki gen rapò ak repons enflamatwa a. Nan modèl bèt nan nefropati dyabetik, Klotho deletion ka ankouraje pwodiksyon an nan medyatè enflamatwa nan tisi ren tankou IL-6, IL{-8 ak faktè necrosis timè, ak agrave repons enflamatwa ren; Klotho transjenik bèt ren tisi enflamatwa repons ak enflamasyon mwayen an siyifikativman redwi [29]. Etid klinik yo te jwenn tou ke nivo serik Klotho nan pasyan CKD diminye, akonpaye pa ekspresyon ogmante nan makè enflamatwa tankou IL-6, IL{-18, faktè necrosis timè, elatriye, e te gen yon korelasyon negatif ant Klotho ak makè enflamatwa [32].

Mekanis anti-enflamatwa Klotho ka gen rapò ak anpèchman nan repons enflamatwa medyatè pa NF-κB, ak NF-κB se yon faktè transcription enpòtan nan repons enflamatwa. Yon etid te montre ke gen yon relasyon bidireksyon ant Klotho ak NF-κB [33], se sa ki, Klotho ka anpeche repons enflamatwa, ak medyatè enflamatwa kapab tou kontwole ekspresyon Klotho. Klotho ka plis anpeche aktivasyon NF-κB pa anpeche fosforilasyon p65, kidonk anpeche transkripsyon medyatè enflamatwa [13]. Klotho kapab tou anpéché repons enflamatwa medyatè pa asid retinoyik inducible jèn I [34]. Se poutèt sa, Klotho ka aji kòm yon modulateur anti-enflamatwa nan ren an.

5. Klotho inibit apoptoz selil ren. Ogmantasyon ekspresyon nan Klotho ka anpeche apoptoz selil.

Kontrèman, sipresyon Klotho ka ankouraje apoptoz selil epitelyal ren. Nan modèl sourit blesi nefrotoksik egi nan ren, ekspresyon Klotho te redwi epi yo te bloke fèb endiktè apoptoz ki gen rapò ak faktè nekwoz timè [35], epi sipleman pwoteyin ekzojèn Klotho te kapab anpeche apoptoz selil epitelyal tubulaires ren pwovoke. pa UUO [22]. Klotho ka anpeche apoptoz nan selil pankreyas, epi li gen efè sou glikoz segondè ak lòt faktè.

Li ka anpeche apoptoz nan selil epitelyal tubulaires ren [36]. Klotho kapab tou redwi senesans selilè ak apoptoz ki te koze pa estrès oksidatif nan selil andotelyal yo. Banerjee et al. [37] te montre ke mekanis Klotho anpeche apoptoz ka reyalize pa reglemante estrès retikul andoplasmik. Si Klotho ka anpeche apoptoz atravè lòt chemen rete yo dwe plis etidye.

Rezime ak pespektiv

Ak grandisan nan rechèch, fonksyon fizyolojik ki enplike nan Klotho yo te kontinyèlman dekouvri, epi li se espekile ke li pa ka itilize sèlman kòm yon biomarker sansib pou dyagnostik bonè ak evalyasyon pronostik nan jaden an nan maladi ren ak maladi ki gen rapò, men tou. kòm yon nouvo metòd tretman. Nan teyori, konplete pwoteyin Klotho ekzojèn oswa reglemante ekspresyon Klotho nan vivo ka pwoteje fonksyon ren, retade pwogresyon CKD ak amelyore konplikasyon. Malgre ke kèk fonksyon yo te klarifye, wòl yo presi fizyolojik ak fonksyon molekilè nan Klotho pa te konplètman dechifre. Pifò nan rechèch aktyèl la limite a eksperyans bèt. Efikasite ak sekirite Klotho nan tretman CKD imen bezwen plis verifye pa rechèch klinik solid. Nan lavni an, yon pi bon konpreyansyon sou mekanis molekilè pa ki Klotho trete maladi ren ak anpeche maladi kadyovaskilè pral ede nan devlopman nan nouvo estrateji terapetik.