Siyal Reseptè RET: Fonksyon nan Devlopman, Maladi Metabolik, Ak Kansè

Résumé:LaRETproto-onkogene kode yon reseptètirozin kinazki gen chanjman ki responsab pou divès kalite kansè imen ak maladi devlopman, tankou kansè tiwoyid, kansè nan poumon ki pa ti selil, miltip neoplasi andokrin tip 2, ak Hirschsprung.'maladi a. Reseptè RET yo aktive fizyolojik pa ligand fanmi faktè nerotwofik ki sòti nan liy selil glial (GDNF) ki mare ak reseptè fanmi GDNF koreseptè a., (GFR,). Siyal atravè GDNF la/ GFR,1/RET konplèks ternary jwe wòl enpòtan nan ladevlopman nan sistèm nève enterik la,ren, ak aparèy urin, osi byen ke nan renouvèlman pwòp tèt ou nan selil souch spermatogonial. Anplis de sa, yon lòt ligand, kwasans dièyè grennFaktè erentiation -15 (GDF15), yo montre li mare ak GFR,-tankou ak aktive RET, reglemante pwa kò. GDF15 se yon sitokin repons estrès, ak nivo serik wo li yo aèyè grennect metabolis ak sendwòm anoreksi-kacheksi. Anplis, devlopman resan RET-specifiksec kinaz inhibiteurs kontribye signifiksecantly pou pwogrese nan tretman pasyan ki genRET-chanje kansè. Revizyon sa a konsantre sou gwo wòl RET nan devlopman, maladi metabolik, ak kansè.

Mo kle: RET protooncogene, ligand fanmi GDNF, kansè, maladi Hirschsprung,devlopman ren, kontwòl pwa kò

JWENN NATIRÈL ÒGANIC ÈKSÈ CISTANCHE AK 25% ECHINACOSIDE AK 9% ACTEOSIDE POU ENFEKSYON REN

1. Entwodiksyon

Nou te idantifye RET (Rearranged during Transfection) kòm yon onkojèn aktive pa rearanjman ADN an 1985.1) RET kode yon tyrosine kinase transmembrane ak yon domèn inik ekstraselilè ki gen ladann kat domèn tankou kadherin ak yon rejyon ki rich ak sistein ki gen 16 résidus sistein nan yon detire. nan 120 asid amine (Fig. 1).2)–4) Episaj altènatif nan rejyon 3B la pwodui twa izofòm diferan (1072, 1106, ak 1114 asid amine) ak kout (9 asid amine, RET9), entèmedyè (43 asid amine). , RET43), ak long (51 asid amine, RET51) ke carboxyl-tèminal, respektivman,5) ak nivo ekspresyon RET43 te rapòte ke yo ba konpare ak RET9 ak RET51. Jan yo obsève pou kadherin, iyon Ca2D mare nan domèn yo tankou kadherin, epi sa yo obligatwa pou deklanchman RET pa GDNF ak neurturin (NRTN).4),6)

Apre deklanchman RET pa ligand fanmi GDNF (GFLs), résidus tirozin espesifik nan domèn entraselilè li yo otofosforil. Omwen 14 nan 18 résidus tirozin nan domèn entraselilè a ka fosforilé, ak kèk nan yo reprezante sit anbako pou pwoteyin adaptè kle yo, ki mennen ale nan aktivasyon an nan chemen siyal enpòtan (Fig. 2).4), 7), 8). Pou egzanp, fosforilasyon tirozin 1062 medyatè lyezon nan pwoteyin adaptè SHC ak FRS2, ki responsab pou aktivasyon an nan chemen siyal RAS/MAPK ak/oswa PI3K/AKT. (PLC.), sa ki lakòz aktivasyon an nan pwoteyin kinaz C.12) chemen sa yo jwe wòl enpòtan nan migrasyon selil, pwopagasyon, siviv, ak diferansyasyon.

Fig. 1. Aktivasyon RET pa ligand fanmi GDNF (GFLs) ki mare nan reseptè fanmi GDNF koreseptè, (GFR,). GDNF, NRTN, ARTN ak PSPN preferansyèlman mare nan GFR,1, GFR,2, GFR,3 ak GFR,4, respektivman. Konplèks siyal GDNF/GFR,1/RET esansyèl pou devlopman sistèm nève enterik, ren ak aparèy urin, ak renouvèlman pwòp tèt ou/siviv selil souch spermatogonyal yo. GDF15/GFRAL/RET konplèks jwe yon wòl enpòtan nan kontwòl pwa kò. GDNF, faktè nerotwofik ki sòti nan liy selil glial; NRTN, neurturin; ARTN, artemin; PSPN, pèsefin; GDF15, faktè diferansyasyon kwasans-15; GFRAL, GDNF fanmi reseptè ,-tankou; CLD, domèn tankou kadherin; CRD, domèn ki gen sistein.

RET se yon jèn ki lakòz yon varyete maladi imen.5) RET aktive pwen mitasyon yo responsab pou devlopman sendwòm kansè éréditèr miltip neoplasi andokrin tip 2 (MEN2), ki devlope nan medulè tiwoyid (MTC) ak feochromocytoma.13 )–16) Yo jwenn deklanchman RET pa rearanjman jèn nan kansòm papilè tiwoyid (PTC), kansinòm nan poumon ki pa ti selil (NSCLC), kansòm intraductal glann saliv, ak lòt kansè.17)–24) Anplis de sa, pwen ki inaktive RET. mitasyon oswa sipresyon mennen nan devlopman nan maladi Hirschsprung a (HSCR),25),26) ki se yon malformation konjenital karakterize pa aganglionosis nan longè varyab nan aparèy la gastwoentestinal distal. Jouk jounen jodi a, yo te etidye anpil sou mekanis molekilè nan ki mitasyon RET mennen nan devlopman maladi.

2. Aktivasyon RET pa ligand fanmi GDNF

An 1993, GDNF te pirifye ak klonaj kòm yon faktè nerotwofik ki amelyore siviv nan midbrain newòn dopaminergic.27) GDNF se yon manm byen lwen nan transfòmasyon faktè kwasans-O (TGF-O) superfamily, ak twa lòt pwoteyin nan GFLs, ki gen ladan. Yo te idantifye NRTN, artemin (ARTN), ak persephin (PSPN).28) Kat ligand fanmi sa yo montre apeprè 40% idantite asid amine youn ak lòt epi yo ka aktive RET kinaz. Sepandan, GFL yo pa ka mare nan RET dirèkteman, men koreseptè GPI-ancrage yo rele GFR,1–4 yo nesesè pou lyezon yo.28)–32) GDNF, NRTN, ARTN, ak PSPN mare preferansyèlman ak GFR,1, GFR,2, GFR,3, ak GFR,4, respektivman (Fig. 1), byenke crosstalk rive nan yon sèten limit ant pè yo ligand ak koreseptè.8) Fòmasyon nan GFL-GFR,-RET 2:2:2 rezilta konplèks ternary nan deklanchman siyal entraselilè, ki sipòte siviv ak diferansyasyon divès newòn, ki gen ladan newòn periferik sansoryèl ak otonòm, osi byen ke motè santral ak newòn dopaminègik.28) Dènye analiz cryo-EM te demontre ke rejyon an ekstraselilè RET ki plwaye ak chaje nan yon Fòm 'C-clamp', ki estabilize pa entèraksyon entè-domèn vaste. Akòz fòm sa a inik C-klanp, de molekil RET yo rekrite sou GFL-GFR dimerik, konplèks, ak de domèn sistein ki rich nan RET yo te pote nan pwoksimite sere, kidonk ankouraje fòmasyon dimè ak aktivasyon nan aktivite a nan tirozin nan intraselilè. domèn kinaz.33)–35)

Plis dènyèman, yo te jwenn yon lòt manm nan superfami TGF-O, GDF15 (ki rele tou MIC-1) ki mare ak GFR,-like (GFRAL) ak gwo afinite epi aktive RET (Fig. 1).36 ) Siyifikasyon konplèks siyal sa a dekri an detay nan yon seksyon separe.

3. Wòl siyal GDNF/GFR,1/RET nan devlopman sistèm nève enterik la ak maladi Hirschsprung.

Gdnf-, Gfr,-, ak Ret-defisyans sourit pataje fenotip karakterize pa yon mank de newòn enterik nan tout aparèy la gastwoentestinal ak agenesis ren oswa dysgenesis.37)-42) Konklizyon sa a klèman revele enpòtans ki genyen nan siyal atravè GDNF / GFR, 1/RET reseptè miltikonpozan nan devlopman (figi 1). Nou menm ak lòt moun te jwenn ke fosforilasyon tirozin 1062 nan ke a RET carboxyl-tèminal reprezante yon sit debakadè pou plizyè pwoteyin adaptè tankou SHC ak FRS2 epi li enpòtan pou aktivasyon RAS/MAPK ak PI3K-AKT chemen yo (Fig. 2).5 ) Sourit mutan ret yo kote tirozin 1062 te ranplase ak fenilalanin te montre gwo domaj nan newòn enterik nan trip la akti ren, ki endike yon wòl enpòtan nan siyal atravè tirozin 1062 nan organogenesis.43),44)

Sistèm nève enterik (ENS) soti nan krèt neral la, sitou nan nivo vagal. Selil ki sòti nan krèt neral yo anvayi zantray anvan yo epi yo kòmanse migrasyon rostrokaud long yo nan direksyon fen kolon an.45) Anplis migrasyon vaste, etablisman ENS la mande pou kontwole pwopagasyon selil, diferansyasyon ak fòmasyon rezo pa newòn enterik diferansye. Pandan anbriojenèz, selil ki sòti nan krèt neral enterik yo (ENCDCs) eksprime RET ak GFR,1. Gdnf mRNA eksprime nan mesenchyme nan zantray la epi li abondan nan lestomak la nan jou anbriyon 9.5 epi li pwolonje nan secum la nan jou anbriyon 10.5, sijere yon wòl nan GDNF kòm yon chemoattractant pou migrasyon ENCDC.

RET se yon gwo jèn ki lakòz HSCR (prevalans: youn nan 5000 nesans vivan),25),26) ki se yon malformation konjenital nan ENS ki manke newòn enterik sitou nan aparèy gastwoentestinal distal la. Dapre longè segman aganglionik la, HSCR klase an de gwoup: HSCR kout-segman (pasyan ki gen aganglionoz jiska junction rectosigmoidal) ak HSCR long-segman (pasyan ki gen aganglionosis pi lwen pase junction rectosigmoid la). Mitasyon RET yo te jwenn nan apeprè 50% nan pasyan ki gen HSCR familyal ak 10-20% nan ka sporadik.45) Miyò, gen yon asosyasyon klè ant mitasyon RET ak HSCR alontèm, total aganglionosis kolon, ak total aganglionosis entesten. Yo te idantifye yon varyete de mitasyon missense, istwa san sans, ak frameshift sou tout sekans kodaj RET, men done meta-analiz te montre ke mitasyon RET nan HSCR yo pi souvan jwenn nan exon 10 (7.55%), 13 (11.32%), ak 15 (7.55%) .46) Mitasyon sa yo ap inaktive ak anile siyal RET, ki responsab migrasyon ak pwopagasyon ENCDC yo pandan anbrijenèz. Analiz byochimik ak selil byolojik yo te elucide divès mekanis atravè ki mitasyon missense RET lakòz HSCR (Fig. 2).47) (1) Mitasyon nan domèn ekstraselilè RET afekte ekspresyon sifas selil li yo, gen plis chans akòz misfolding nan pwoteyin RET la.48 )–50) (2) Mitasyon Cys609, 611, 618, ak 620 ka lakòz devlopman tou de HSCR (pèt fonksyon) ak plizyè neoplasi andokrin tip 2A (MEN2A) (gain-of-fonction) ki ki koze pa ekspresyon sifas selil andikape nan RET nan ENCDCs ak dimerization kovalan nan selil tiwoyid C yo, respektivman (ki dekri anba a nan seksyon an sou mitasyon RET nan kansè).5) (3) Mitasyon nan domèn nan tirozin kinaz prèske nèt oswa pasyèlman deranje RET kinaz. aktivite, sa ki lakòz andikap RAS/MAPK, PI3K/AKT, ak/oswa PLC. chemen siyal yo.51)–53) (4) Mitasyon nan ke carboxyl-tèminal chanje koneksyon an nan pwoteyin adaptè tankou SHC.54),55) Anplis sekans kodaj la, rejyon ki pa kode nan jèn RET la jwe yon wòl esansyèl nan devlopman HSCR. Yo te idantifye yon polimorfis komen intronik enhancer (RET D3, oswa rs2435357), ki se yon faktè risk pou HSCR ak afekte ekspresyon RET.56) Polymorphism komen sa a ta ka kominike tou ak lòt chanjman jenetik, modile fenotip HSCR a epi li ka eksplike echèk nan. idantifye mitasyon sekans kodaj nan majorite ka HSCR, menm nan pasyan ki soti nan fanmi ki montre lyen ak RET.

Nrtn- ak Gfr,2-sourit ki ensufizant yo te montre yon kantite redui newòn myenteric nan ti trip la ak yon rediksyon drastik nan innervasyon kolinerjik nan glann saliv ak lakrimal yo. GDNF ak NRTN yo konsidere kòm jèn HSCR sansiblite ki ra, pafwa nan konjigezon ak mitasyon RET.57),58)

4. Wòl siyal GDNF/GFR,1/RET nan devlopman nan ren ak anomali ren.

RET-medyatè siyal GDNF yo te montre yo dweesansyèl pou devlopman ren.59) Pandan devlopman bonè, RET ak GFR,1 yo eksprime sou kanal Wolffian (WD), tandiske GDNF eksprime nan mesenchyme metanephric (MM) adjasan a pòsyon caudal nan WD la (Fig. 3A). Boujon ureterik la (UB) sòti nan pòsyon caudal nan WD a, envaginates nan MM a epi li kòmanse branch repete. Nan nòt, RET trè eksprime nan yon rejyon an patikilye nan WD a kote fòmasyon UB rive (Fig. 3B) epi imedyatman nan pwent yo nan branch UB nan MM la (Fig. 3C). Pandan tout pwosesis la nandevlopman ren, konsèy UB yo parèt yo dwe fòme antyèman pa selil ki eksprime RET ki reponn a GDNF nan MM a, tandiske kòf UB a konsiste de selil Ret-negatif (figi 3D), 60), 61) ki endike ekspresyon RET a byen. -branche pandan branch UB. Nan absans Gdnf, Ret, oswa Gfr,1 jèn, konsekans ki pi souvan se yon echèk nan fòmasyon UB, sa ki lakòz agenesis ren oswa dysgenesis ak domaj urèt (pa gen urèt, ti urèt, urèt ki pa nòmal konekte, elatriye).37 )–42) Plizyè sourit Ret-mutant te montre diminye branch UB lè yo afekte RAS/MAPK, PI3K/AKT, ak/oswa PLC. pathways.8),43),62) Anplis de sa, faktè transkripsyon ETV4 ak ETV5 yo te idantifye kòm eleman kle nan yon rezo jèn en nan RET ki ankouraje morphogenesis branching.63),64)

Fig. 3. Mouvman selil ki depann de RET pandan fòmasyon boujon ureterik (UB) ak branch. Selil RET-pozitif (ble) yo okòmansman gaye sou kanal mesonephric (Wolffian duct, WD) (A). Selil RET-pozitif yo kòmanse deplase pou fòme UB prensipal la ak kanal mesonephric ventral la ap vin pi piti nan selil RET-pozitif (B). Pandan UB a ap grandi, selil RET-pozitif yo fòme pwent UB yo pandan y ap selil RET-negatif yo swiv epi fòme kòf UB a (C, D).

Yon rapò anvan te montre ke mitasyon eterozigòt RET yo te jwenn nan apeprè 30% nan yon seri de 29 fetis imen ak agenesis ren bilateral oswa inilateral (BRA oswa URA) ak yon sèl mitasyon eterozigòt GDNF nan yon fetis ki gen URA.65) Sepandan, yon lòt analiz de yon seri gwo 105 ka, ki gen ladan 90 fetis ki gen swa BRA oswa URA ak ipodisplazi ren kontralateral oswa ren displastik multisistik rapòte sèlman sèt mitasyon potansyèl nan sekans kodaj RET (6.6%) epi pa gen okenn mitasyon nan GDNF. 66)

Anomali konjenital nan ren ak aparèy urin (CAKUT) reprezante 40-50% nan maladi ren kwonik nan timoun yo. CAKUT kouvri yon pakèt malformasyon estriktirèl ki soti nan yon defo nan mòfogenesis nan ren ak/oswa aparèy urin. Yon etid sou 122 pasyan k ap viv, ki kouvri divès CAKUT, te jwenn varyasyon RET oswa GDNF nan apeprè 5% nan pasyan yo. sa ki lakòz jèn yo te analize. Pami yo, 37 diferan mitasyon eterozigot nan 12 soti nan 17 jèn egzamine yo te detekte nan 47 pasyan ki soti nan 41 nan 650 fanmi yo (6.3%), nan ki sèlman twa mitasyon nan RET (0.5%) te enkli.68) Konklizyon sa yo endike ke Mitasyon RET yo mwens souvan asosye ak CAKUT pase sa espere.

5. Wòl GDF15/GFRAL/RET siyal nan kontwòl pwa kò

GDF15 se yon manm nan fanmi an TGF-O epi li asosye ak règleman pwa kò.36) Administrasyon an nan GDF15 nan sourit obèz redwi konsomasyon manje ak pwa kò, demontre efè anti-obezite li yo.69) GDF15 se yon òmòn estrès-induit. ak nivo plasma li yo ogmante ak laj, fè egzèsis entans, obezite, fimen, ak gwosès. Nivo ki pi wo yo obsève tou nan divès maladi imen, tankou maladi kadyovaskilè, maladi ren kwonik, dyabèt, anpil kansè avanse, ak enfeksyon grav (figi 4).70)–72)

Nan 2017, kat laboratwa rechèch konpayi pharmaceutique te idantifye reseptè a pou GDF15 kòm GFRAL, ekspresyon ki detekte nan newòn nan postrema zòn nan sèvo dèyè (AP) ak nwayo nan aparèy la solitè (NTS), ki mennen nan yon diminisyon nan manje. konsomasyon ak pwa kò nan sourit.73)–76) Plis miyò, GDF15-GFRAL mande pou RET tirozin kinaz kòm yon reseptè siyal pou règleman pwa kò. GDF15 obligatwa nan GFRAL inisye fosforilasyon RET, sa ki lakòz aktivasyon ERK1/2, AKT, PLC., ak FOS (figi 4). Ko-ekspresyon RET ak GFRAL nan AP ak NTS te konfime pa analiz ibridizasyon in situ.

Nan kondisyon omeyostatik, bèt yo itilize sikui neral ipotalamik pou kenbe pwa kò lè yo entegre siyal metabolik ak ormon ki soti nan periferik la. Sepandan, nan kondisyon estrès yo, yo sèvi ak yon wout altènatif newòn pou chanjman metabolik.36),77) Yo obsève nivo plasma GDF15 ki wo nan divès maladi kwonik moun epi yo asosye ak pèdi pwa kò. Nan kansè avanse, nivo sikilasyon GDF15 ogmante jiska 10–100-pliye epi pwovoke sendwòm anoreksi-kacheksi (Fig. 4). Cachexia defini kòm yon sendwòm metabolik ki asosye ak gwo gaspiye envolontè nan mas kò mèg ak oswa san pèt nan mas grès. GDF15 se kounye a konsidere kòm aktè prensipal la nan kachèksi obsève nan pasyan ki gen kansè. Sepandan, pa gen okenn dwòg apwouve pou kondisyon sa a. Dènyèman, yo te devlope yon antikò monoklonal ki vize GFRAL epi ki anpeche siyal RET. Antikò a te anpeche entèraksyon GDF15-nan RET ak GFRAL ak kacheksi ki gen rapò ak kansè nan ranvèse twòp oksidasyon lipid nan sourit ki gen timè.78) Plis esè klinik dwòg ki vize chemen GDF15-GFRAL la pral fè limyè sou tretman pasyan ki gen kachèksi ki gen rapò ak kansè.

Sèvis sipò Wecistanche-Pi gwo ekspòtatè cistanche nan Lachin nan:

Imèl:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Achte pou plis detay espesifikasyon:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

JWENN NATIRÈL ÒGANIC ÈKSÈ CISTANCHE AK 25% ECHINACOSIDE AK 9% ACTEOSIDE POU ENFEKSYON REN