Revize opsyon tretman pou kansè nan selil ren avanse: Èske gen toujou yon kote pou monoterapi Tirozin Kinaz Inhibitor (TKI)

REZIME

Kansòm selil ren (RCC) gen ladan yon gwoup timè ren trè eterojèn ki bati sou mekanis distenk jenetik ak epigenetik ak chemen molekilè. Se poutèt sa, repons nan tretman an se konsiderableman varyab atravè pasyan yo, ajoute yon kouch siplemantè nan konpleksite nan pwosesis la ki deja difisil desizyon terapetik. Dènye deseni a te pote yon chanjman san parèy nan apwòch medikal la nan RCC avanse oswa metastatik; an reyalite, konbinezon ki baze sou imunoterapi te siyifikativman transfòme asenal terapetik pasyan sa yo ak rezilta klinik yo. Komite direktiv entènasyonal yo te byen vit adopte estrateji sa yo kòm nouvo estanda swen yo. Sepandan, efikasite amelyore sa a vini nan depans lan nan tolerans, ak yon enpak negatif previzib sou kalite lavi pasyan yo. Anplis, analiz sou-gwoup ak post hoc nan pi gwo esè klinik yo te montre ke se pa tout pasyan benefisye egalman nan apwòch inovatè sa yo. Nan kontèks sa a, yon gwoup ekspè sou kansè nan ren te rankontre ak diskite sou eta a nan atizay la nan jaden an, ak yon anfaz patikilye sou apwopriye a nan itilize monoterapi ak yon anti-anjyojenèz inibitè tirozin kinaz (TKI) pou trete gwoup espesifik pasyan yo. ak RCC. Atik sa a revize sijè prensipal yo ki te konsidere kòm enpòtan pou diskisyon sa a epi li etabli pwofil pasyan yo pou ki monoterapi TKI rete yon opsyon sansib nan premye liy lè yo evite twòp tretman ak ekspoze initil nan toksisite ki gen rapò ak tretman an.

Mo kle

Kansòm selil ren avanse oswa metastatik (mRCC); Inibitè pòs iminitè (ICI); Monoterapi; Tirozin kinaz inibitè (TKI).

Klike la a pou w konnen ki sa ki Cistanche la

ENTWODIKSYON

Kansèm selil ren (RCC) se yon gwoup eterojèn nan maladi malfezan ki reprezante 2 pousan nan dyagnostik kansè mondyal ak lanmò [1]. Asosye ak plizyè faktè risk ki karakteristik sa yo rele sosyete modèn, ensidans RCC te rapidman ogmante nan mond lan devlope, yo te kounye a setyèm neoplasm ki pi komen nan rejyon sa yo [1, 2]. Nòt, RCC gen pi gwo pousantaj lanmò nan mitan neoplasm urolojik; alòske to sivivan an jeneral 5-ane a se 76 pousan, valè sa a desann dramatikman a 12 pousan nan pasyan ki gen maladi etap IV [1]. Epitou, apeprè 30 pousan nan pasyan ki fèk dyagnostike ak RCC gen maladi metastatik, pandan y ap 20-50 pousan nan pasyan yo trete pou maladi lokalize pral evantyèlman rplonje ak pwogrè nan etap metastatik la [1, 3]. Sa ki enpòtan, altènativ terapetik adjuvant yo poko apwouve pou anviwònman sa a an Ewòp.

Ensidans RCC ak pousantaj mòtalite yo varye anpil selon subtip li yo; an reyalite, RCC gen ladann yon gwoup antite endepandan istolojik, ki karakterize pa diferan chanjman jenetik ak epigenetik ak chemen molekilè, e kòm sa yo, yo reponn a terapi sistemik [4, 5]. Soutip RCC ki pi komen an se selil klè, ki reprezante 70-75 pousan nan tout ka yo. Soti nan yon pwendvi jenetik, subtip sa a karakterize pa pèt bra kout nan kwomozòm 3, ki kode jèn nan suppression timè VHL (von Hippel-Lindau) [4, 6, 7]. Lòt fòm RCC yo jeneralman gwoupe anba yon tèm parapli: subtip selil ki pa klè. Pami sa yo, Variant papilè a gen ensidans ki pi wo a, ki gen 15 pousan nan tout kansè nan ren [4, 6, 8]. Chromophobe RCC, ki rive nan 5-10 pousan nan tout ka yo, gen yon kou tipikman endolean, byenke li se patikilyèman difisil pou trete yon fwa li te metastazize [4, 6, 7]. Kolekte kansòm kanal ak kansinòm medulè ren konte pou mwens pase 5 pousan nan tout ka RCC. Sou-tip sa yo ki ra yo souvan agresif, yo jeneralman rezistan a pifò opsyon terapi sistemik ki disponib nan dat [6, 7]. Finalman, apeprè 5 pousan nan tout ka RCC yo gen karakteristik sarkomatoyid; sarcomatoid RCC anjeneral sentòm ak trè agresif, ak rezilta li yo gen tandans vin pi mal pase sa ki nan ka ki pa sarkomatoid [9, 10].

Menm nan mitan subtip selil klè, RCC avanse oswa metastatik (mRCC) yo konnen yo trè eterojèn an tèm de pwogresyon klinik ak rezilta tretman. Pou rezon sa a, yo te devlope kèk modèl risk pronostik, de ki pi souvan itilize se Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) ak modèl International mRCC Database Consortium (IMDC). Modèl MSKCC la te baze sou analiz retrospektiv nan 463 pasyan ki gen mRCC trete ak entèferon-a, nan ki moun otè yo te kapab idantifye senk faktè risk: estati pèfòmans Karnofsky ki ba (mwens pase 80 pousan), segondè serik laktat dehydrogenase (pi wo pase 1.5). fwa limit siperyè nòmal), emoglobin ki ba (anba limit ki pi ba nòmal), kalsyòm serik korije ki wo (pi wo pase 10 mg/dL) ak yon peryòd kout ant premye dyagnostik la ak kòmansman terapi sistemik (mwens pase 1 ane) [11]. ]. Lè sa a, pasyan yo te stratifye nan twa kategori dapre kantite faktè risk prezan: moun ki pa gen faktè risk yo te klase kòm yon risk favorab; moun ki gen youn oubyen de faktè risk yo te klase kòm yon risk entèmedyè; ak moun ki gen twa oswa plis faktè risk yo te klase kòm yon risk pòv. An konsekans, siviv an jeneral medyàn (OS) te 30, 14, ak 5 mwa nan chak nan gwoup sa yo, respektivman [11]. IMDC te devlope yon kèk ane pita, yo te baze sou yon analiz retrospektiv nan 645 pasyan ki gen mRCC trete ak terapi timè-size vaskilè. Otè IMDC yo te kenbe kat faktè risk MSKCC - estati pèfòmans Karnofsky ki ba (mwens pase 80 pousan), kalsyòm serik korije segondè (pi wo pase limit siperyè nòmal), emoglobin ki ba (pi ba pase limit nòmal nòmal), ak yon peryòd kout ant premye. dyagnostik ak terapi sistemik aparisyon (mwens pase 1 ane)-e li ajoute gwo neutrofil ak konte plakèt (pi wo pase limit siperyè nòmal) [12]. Apre 2 zan, 75 pousan nan pasyan ki gen risk favorab yo te toujou vivan, menm jan ak 53 pousan nan pasyan ki gen risk entèmedyè ak 7 pousan nan pasyan ki gen risk pòv yo [12]. Apre sa, yo te fè plizyè ajisteman nan modèl sa yo, swa pou valide yo nan yon anviwònman sovtaj [13, 14] oswa pou enkli lòt faktè enpòtan, tankou kote metastaz [15]. Toujou, malgre plizyè limit rekonèt, vèsyon klasik modèl pronostik sa yo rete souvan itilize tou de nan esè klinik ak pandan pratik klinik woutin.

Jesyon avanse oswa mRCC te chanje dramatikman pandan 30 ane ki sot pase yo. Okòmansman baze sou yon apwòch iminitè ki pa espesifik (gwo dòz interleukin-2 [IL{-2] ak entèferon-a), estrateji sa a te evolye pou vize vaskilè timè a, chemen onkojenik intraselilè, ak sistèm iminitè a. siyal kaskad. Nouvo ajan ki te ajoute nan armamentarya terapetik mRCC yo genyen ladan yo molekil ki vize faktè vaskilè endothelial kwasans (VEGF), inibitè sib mekanis rapamicin (mTOR), ak nouvo inibitè pòs iminitè (ICIs) [3, 6]. Dènyèman, direktiv entènasyonal yo te sijere yon konbinezon de ajan sa yo (ICI/ICI oswa ICI/VEGF-ajan vize) kòm pi bon estrateji pou jere mRCC selil klè [16-18]. Sepandan, malgre benefis ki pa ka nye nan estrateji konbinezon sa yo-ki te demontre nan plizyè esè klinik-yo reprezante tou toksisite amelyore lè yo konpare ak monoterapi, ak yon enpak negatif previzib sou kalite lavi pasyan an (QoL), e gen anpil chans limite chwa pou yo vin apre yo. liy ki ka geri ou. Malgre ke sa a ka yon rezilta espesifik anti-VEGF tirozin kinaz inhibitor (TKI) yo itilize (egzanp pazopanib oswa sunitinib), yo ta dwe pran an konsiderasyon ak anpil atansyon nivo segondè posib nan toksisite nan yon anviwònman metastatik. Sepandan, si tretman konbinezon se toujou opsyon ki pi sansib pou trete mRCC se yon kesyon ki poko reponn. Lè nou konsidere ke efikasite nan nenpòt tretman se yon faktè kle nan pwosesis la pran desizyon ki ka geri, evite twòp tretman ak toksisite nesesè tou ta dwe ak anpil atansyon konsidere. Nan kontèks sa a, yon gwoup ekspè Pòtigè te patisipe nan yon seri reyinyon vityèl ki te fèt ant fevriye ak avril 2021, ki te vize a revize prèv klinik konsènan tretman mRCC nan premye liy, ansanm ak pwofil pasyan ki monoterapi TKI. toujou pi bon terapi ki disponib. Sijè yo konsidere kòm enpòtan nan diskisyon sa a yo revize apre sa, menm jan yo se konklizyon prensipal yo te rive jwenn pa panel sa a nan ekspè yo. Atik sa a baze sou etid ki te fèt deja epi li pa gen okenn etid nouvo ak patisipan imen oswa bèt ki fèt pa nenpòt nan otè yo.

Zèb Cistanche

PAYSAJ TERAPETIK MRCC

Premye ajan yo te apwouve pou tretman mRCC yo te entèferon-a ak gwo dòz IL-2. Sepandan, malgre pwovoke repons trè dirab nan yon kantite limite nan pasyan, efikasite nan dwòg sa yo te konsiderableman ba (pousantaj repons rapòte yo te 12 pousan pou entèferon ak 15 pousan pou IL-2), ak toksisite yo te pito wo. (patikilyèman IL-2) [5, 6, 19]. Kòm sa yo, yo te ranplase pita pa vize apwòch ki dirije swa andotelyo a nan vaskilè timè a (dwòg anti-VEGF) oswa nan chemen onkojenik timè a (inibitè mTOR). Medikaman anti-VEGF gen ladan TKI ki disponib oralman ki vize VEGF sikile tèt li oswa reseptè li yo (axitinib, cabozantinib, lenvatinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib, ak tivozanib), osi byen ke yon antikò anti-VEGF administre nan venn (bevacizumab konbine avèk entèferon alfa{{{ 13}}a), tandiske inhibiteurs mTOR gen ladan temsirolimus ak everolimus [6, 19]. Tout ajan sa yo te montre yon benefis siviv san pwogresyon (PFS) sou altènativ ki egziste deja yo epi yo te revize anpil lòt kote [20-22].

Dènyèman, te gen yon rezurjans nan enterè nan imunoterapi trete pasyan ki gen mRCC; kontrèman ak premye apwòch ki pa espesifik, estrateji ki pi resan ki baze sou imunoterapi yo vize avèk siksè sèten baraj iminitè ki enplike nan tolerans periferik. Nivolumab, yon antikò anti-pwograme lanmò selil 1 (PD-1) ki bloke entèraksyon ant PD-1 ak ligand li yo (PD-L1), se te premye ICI apwouve nan anviwònman sa a. Lè yo konpare ak everolimus nan pasyan ki te trete deja, nivolumab te montre yon ekstansyon siyifikativman OS (25.0 kont 19.6 mwa; rapò risk [HR] 0.73; 98.5 pousan entèval konfyans (CI) {{ 16}}.57–0.93; p {{20}}.002) ak pou jwenn yon pi gwo pousantaj repons objektif (ORR 25 pousan vs 5 pousan; rapò chans [OSWA] 5.98 ; 95 pousan CI 3.68-9.72; p <0.001) [23].

Finalman, yon gwo chanjman paradigm te pran plas nan armamentarya terapetik mRCC la kòm konbinezon ajan doub yo te prezante epi, nan anpil ka, ranplase estrateji monoterapi TKI kòm estanda swen (SOC). Youn nan konbinezon sa yo enplike aksyon konsèté de ICI: nivolumab? ipilimumab (yon antikò anti-CTL4 [cytotoxik T-lymphocyte-asosye pwoteyin 4]) [24-26]. Toujou, majorite tretman doub sa yo konpoze de konbinezon yon ICI ak yon dwòg ki vize VEGF: avelumab. aksitinib [27], atezolizumab? bevacizumab [28], pembrolizumab? lenvatinib [29], pembrolizumab? aksitinib [30, 31] ak nivolumab? cabozantinib [32]. Rezon ki dèyè estrateji sa a se atak similtane de karakteristik esansyèl nan timè RCC a: anjojenèz ak règleman iminojèn. Vreman vre, lè yo aktive sistèm iminitè a ak siprime siyal vaskilè nan mikwo-anviwònman timè a, estrateji konbinezon sa yo ta dwe, nan teyori, simonte limit yo nan chak dwòg endividyèlman, ki mennen nan yon repons dirab imunoterapi-induit soutni pa yon modulation efikas nan mikwo-anviwònman timè a. 33, 34].

1. Gid Entènasyonal Estrateji Tretman Rekòmande

Fè fas a jaden flè ki ka geri rapidman evolye sa a, direktiv entènasyonal yo te adapte pou konsidere nouvo konbinezon tretman yo. Gen kèk nan konbinezon sa yo pwomèt, men yo poko rekòmande paske yo pa rive demontre yon siyal OS enpòtan (egzanp avelumab ? axitinib ak aksitinib ? atezolizumab). Sepandan, lòt konbinezon yo te deja konsidere kòm nouvo SOC nan mRCC. An reyalite, nan yon aktyalizasyon ki te pibliye an septanm 2021, Sosyete Ewopeyen an pou nkoloji medikal (ESMO) rekòmande pou itilize pembrolizumab. lenvatinib, pembrolizumab? aksitinib oswa cabozantinib? nivolumab kòm tretman premye liy pou tout pasyan ki gen mRCC selil klè, kèlkeswa gwoup risk IMDC yo (tout rekòmandasyon, nivo I, A; ESMO-MCBS v1.1, nòt 4) [16]. Nan pasyan ki gen yon pronostik risk favorab pou IMDC, sunitinib oswa pazopanib se altènativ potansyèl pou tretman konbinezon PD-1 ki baze sou inibitè akòz yon mank de siperyorite klè nan konbinezon ki baze sou inibitè PD-1 sou sunitinib nan sa yo. pasyan yo, ak efikasite menm jan an nan sunitinib ak pazopanib nan etid la COMPARZ [35] (nivo I, B) [16].

Konbinezon yo nan pembrolizumab? aksitinib, cabozantinib? nivolumab ak pembrolizumab? lenvatinib rekòmande tou kòm yon apwòch premye liy pi pito pou tout pasyan ki gen RCC dapre dènye aktyalizasyon direktiv National Comprehensive Cancer Network (ak kategori 1 kòm nivo prèv) [18]. Anplis de sa, nivolumab? ipilimumab konsidere tou kòm yon chwa preferansyèl pou trete pasyan ki gen risk pòv oswa entèmedyè ki gen mRCC selil klè. Sepandan, monoterapi cabozantinib yo rekonèt tou kòm tretman preferansyèl pou pasyan pòv / risk entèmedyè dapre òganizasyon sa a, ak yon nivo prèv 2A [18].

Finalman, aktyalizasyon 2021 nan direktiv Asosyasyon Ewopeyen an Uroloji (EAU) tou bay konbinezon iminitè ki baze sou yon wòl santral nan tretman an mRCC selil klè, rekòmande pembrolizumab. aksitinib, nivolumab? cabozantinib oswa pembrolizumab? lenvatinib kòm SOC pou tout pasyan ki gen mRCC selil klè, ak nivolumab la? Konbinezon ipilimumab nan pasyan pòv-/entèmedyè-risk (tout ak yon nivo prèv 1b) [17]. Menm jan nan direktiv ESMO yo, monoterapi TKI rlege nan yon opsyon altènatif pou pasyan ki pa ka resevwa oswa tolere ICI yo.

Cistanche poud

2. Aktyèlman Rekòmande Tretman Konbinezon: Efikasite ak Pwofil Sekirite

Nan seksyon sa a, nou revize prèv prensipal ki disponib jiska prezan konsènan itilizasyon konbinezon pou trete mRCC selil klè. Nou konsantre sou nivolumab. ipilimumab, pembrolizumab? aksitinib, nivolumab? cabozantinib ak pembrolizumab? lenvatinib, ki rekòmande pa twa òganizasyon yo te site pi bonè [16-18], epi se yo menm ki gen pi gwo kantite prèv akimile.

Etid la esansyèl ki te mennen nan apwobasyon an ak rekòmandasyon ki vin apre nan nivolumab? ipilimumab te CheckMate{{0}} [24–26]. Otè faz 3 esè klinik sa a te analize rezilta ak pwofil sekirite 1096 pasyan ki gen mRCC selil klè ki pa t trete deja, yo te randomize pou yo resevwa nivolumab 3 mg/kg. ipilimumab 1 mg/kg chak 3 semèn pou kat dòz, swiv pa nivolumab 3 mg/kg chak 2 semèn, oswa sunitinib 50 mg yon fwa chak jou nan 6-sik semèn (4 semèn sou, 2 semèn koupe ) [24–26]. Pwen prensipal yo nan esè sa a se OS, ORR, ak PFS nan IMDCdefined entèmedyè-/pov-risk pasyan yo, ki gen ladann apeprè 77 pousan nan entansyon-a-trete (ITT) popilasyon an. Dènye piblikasyon done a koresponn ak yon swivi medyàn nan 55 mwa epi li demontre siperyorite nivolumab. ipilimumab sou sunitinib nan popilasyon ki gen risk entèmedyè/pov: an reyalite, risk lanmò pou pasyan ki nan bra eksperimantal la te 35 pousan pi ba pase pasyan ki nan bra kontwòl la (HR {{40}} .65; 95 pousan CI 0.54–0.78) [26]. Anplis, malgre montre yon benefis reta, PFS te tou siyifikativman pi long nan nivolumab. Pasyan ki trete ipilimumab, ak 4-pwobabilite pou ane 32.7 pousan kont 12.3 pousan (HR 0.74; 95 pousan CI {{60}}.62-0.88). Finalman, ORR a te pi wo nan mitan pasyan ki nan bra eksperimantal la (41.9 pousan vs 26.8 pousan, p <0.0001), menm jan ak pwopòsyon pasyan ki te reyalize yon repons konplè (10.4 pousan kont 1.4 pousan), ak dire repons (HR 0.45). ; 95 pousan CI 0.31-0.65) [26].

Pembrolizumab la? Konbinezon axitinib te adrese nan esè KEYNOTE{{0}}, ki te enkli 861 pasyan ki pa gen tretman ak mRCC selil klè [3{{20}}, 31] . Yo te randomize pasyan sa yo pou yo resevwa pembrolizumab 200 mg yon fwa chak 3 semèn. aksitinib 5 mg de fwa pa jou oswa sunitinib 50 mg yon fwa chak jou nan 6-sik semèn (4 semèn sou, 2 semèn koupe) [30, 31]. OS ak PFS yo te pwen final prensipal yo, ak rezilta yo nan tou de sipòte siperyorite nan tretman an konbinezon konpare ak sunitinib. Avèk yon swivi medyàn nan 30.6 mwa, HR pou OS te 0.68 (95 pousan CI 0.55-0.85; p=0.0003), pandan ke HR pou PFS te 0.71 (95). pousan CI 0.60-0.84; p \ 0.0001) [31]. ORR a nan pembrolizumab? Pasyan ki te trete ak axitinib yo te siyifikativman pi wo pase sa ki nan pasyan ki te trete ak sunitinib (60 pousan vs 40 pousan ; p \ 0.0001), menm jan ak pousantaj pasyan ki gen repons konplè (9 pousan kont 3 pousan) ak dire medyàn repons lan (23,5). vs 15.9 mwa) [31].

CheckMate{{0}}ER te faz 3 esè klinik ki te adrese efikasite ak toksisite nivolumab. konbinezon cabozantinib [32]. Yon ti tan, yo te randomize 651 pasyan ki te deja trete selil klè mRCC pou resevwa nivolumab 240 mg chak 2 semèn. cabozantinib 40 mg yon fwa chak jou oswa sunitinib 50 mg yon fwa chak jou nan 6-sik semèn (4 semèn sou, 2 semèn koupe) [32]. Apre yon swivi medyàn nan 18.1 mwa, yo te rankontre pwen final prensipal la (PFS), ak yon PFS medyàn nan 16.6 mwa pami pasyan nan bra eksperimantal la kont 8.3 mwa nan bra kontwòl la (HR 0.51; 95). pousan CI 0.41–0.64; p \0.001). Te gen tou yon diferans enpòtan nan OS: risk pou yo lanmò nan nivolumab? Pasyan ki te trete cabozantinib yo te 40 pousan pi ba pase pasyan ki te trete ak sunitinib (HR 0.60; 98.89 pousan CI, 0.40-0.89; p=0.001). An konsekans, ORR rapòte pou pasyan ki nan bra eksperimantal la te pi wo pase pasyan ki nan bra kontwòl la (55.7 pousan vs 27.1 pousan; p \ 0.001), menm jan ak pousantaj repons konplè (8.0 pousan kont 4.6 pousan) ak dire medyàn lan. nan repons (20.2 vs 11.5 mwa) [32].

Pembrolizumab la? te evalye konbinezon lapatinib nan esè CLEAR sou 1069 pasyan ki gen mRCC selil klè ki pa te trete anvan [29]. Yo te randomize pasyan yo pou yo resevwa lenvatinib 20 mg yon fwa chak jou. pembrolizumab 20{0 mg chak 3 semèn, lenvatinib 18 mg yon fwa chak jou? everolimus 5 mg yon fwa chak jou, oswa sunitinib 50 mg yon fwa chak jou nan 6-sik semèn (4 semèn sou, 2 semèn koupe) [29]. Apre yon swivi medyàn nan 26.6 mwa, PFS medyàn lan (endpoint prensipal) te pi long ak pembrolizumab. lenvatinib kont sunitinib (23.9 kont 9.2 mwa; HR 0.39; 95 pousan CI 0.32–0.49; p \0.001). Pembrolizumab? pasyan ki te trete lapatinib te amelyore OS kont pasyan ki te trete sunitinib, ak risk pou yo mouri 34 pousan pi ba ak pembrolizumab. lenvatinib (HR 0.66; 95 pousan CI 0.49-0.88; p=0.005). Konpare ak sunitinib, pembrolizumab? lapatinib te asosye ak yon pi wo ORR (71.0 pousan vs 36.1 pousan), to repons konplè (16.1 pousan vs 4.2 pousan), ak medyàn dire repons (25.8 vs 14.6 mwa) [29].

Malgre ke konbinezon tretman te pote yon benefis nye pou anpil pasyan ki gen mRCC selil klè, yo te fè sa nan pri pou ogmante toksisite konpare ak terapi sèl-ajan. Menmsi yon pi gwo pwopòsyon nan pasyan CheckMate-214 ki te trete ak sunitinib yo te soufri evènman negatif ki gen rapò ak tretman (TRAE) klas 3 oswa 4 (64.1 pousan kont 47.9 pousan pasyan ki te trete ak nivolumab ? ipilimumab), pousantaj TRAE yo. ki mennen ale nan sispann te pi wo nan bra a eksperimantal (22.7 pousan vs 13.1 pousan nan bra a kontwòl) [26]. Kòm pou esè KEYNOTE-426, ensidans TRAE grav yo te pi wo pami pasyan yo te trete ak konbinezon an (28 pousan kont 16 pousan) [31]. Anplis, 21 pousan, 20 pousan, ak 7 pousan nan pasyan nan bra eksperimantal sispann pembrolizumab, axitinib, ak tou de dwòg, respektivman, akòz prezans nan TRAEs, tandiske pousantaj sa a te 12 pousan nan mitan pasyan sunitinib-trete [31]. Nan CheckMate-9ER, 3yèm ane oswa plis TRAE te fèt nan 60.6 pousan nan nivolumab la. pasyan ki trete cabozantinib ak 50.9 pousan nan pasyan yo trete sunitinib [32]. Anplis de sa, pousantaj pasyan ki sispann tretman an akòz AE yo te 19.7 pousan nan bra eksperimantal la (6.6 pousan nan pasyan sispann nivolumab sèlman, 7.5 pousan sispann cabozantinib sèlman ak 5.6 pousan sispann tou de), ak 16.9 pousan nan bra kontwòl la [32 ]. Anfen, nan CLEAR, ensidans TRAE klas 3 oswa pi wo a te 71.6 pousan ak pembrolizumab. lenvatinib ak 58.8 pousan ak sunitinib, ak AE te mennen nan sispann tretman nan 37.2 pousan ak 14.4 pousan nan pasyan yo, respektivman [29].

Yo te pote de meta-analiz pou adrese toksisite tretman konbinezon yo nan yon pèspektiv mondyal. Youn nan yo, pa Quhal et al., enkli sis faz 3 esè ak 5121 pasyan, epi konsidere konbinezon sa yo: nivolumab? ipilimumab, avelumab? aksitinib, pembrolizumab? aksitinib, atezolizumab? bevacizumab, nivolumab? cabozantinib ak pembrolizumab? lenvatinib [36]. Lè yo konpare ak pasyan ki trete sunitinib, moun ki trete ak nivolumab? ipilimumab te gen yon chans siyifikativman pi wo pou sispann tretman akòz TRAEs, ak gen ipètiwoyid, ensifizans adrenal, nemonit, kolit, ak elve alanine transaminase (ALT) ak aspartate transaminase (AST). Menm jan an tou, pembrolizumab? Pasyan ki te trete axitinib te gen yon chans siyifikativman pi wo pou yo gen ipètiwoyid, ensifizans adrenal, nemonit, kolit, dyare, sendwòm men-pye, ak nivo ALT ak AST ki wo. Nivolumab? Pasyan ki te trete cabozantinib te gen yon chans siyifikativman pi wo pou yo sispann tretman akòz TRAE. Menm jan an tou, pembrolizumab? pasyan ki te trete lapatinib yo te gen yon chans siyifikativman pi wo pou yo sispann tretman akòz TRAE, epi pou yo gen ipètiwoyid, ensifizans adrenal, nemonit, dyare, ak nivo AST ki wo. Nan nòt, lè yo konpare ak sunitinib, tout konbinezon yo te asosye ak pousantaj siyifikativman pi ba nan evènman negatif ematolojik (AEs) (savwa netropeni, anemi, ak tronbositopeni) [36].

Dezyèm meta-analiz la, pa Rizzo et al., konsantre sou ensidans gastwoentestinal AE yo epi li konsidere 3059 pasyan ki soti nan kat esè faz 3, trete ak swa sunitinib oswa youn nan konbinezon sa yo: pembrolizumab. aksitinib, nivolumab? cabozantinib, avelumab? aksitinib ak pembrolizumab? lenvatinib [37]. Lè yo konpare ak pasyan ki trete sunitinib, moun ki trete ak pembrolizumab? aksitinib oswa pembrolizumab? lenvatinib te gen yon chans siyifikativman pi wo pou l fè eksperyans dyare tout klas, dyare klas 3-4, ak klas 3-4 diminye apeti. Anplis, chans pou yo fè eksperyans dyare tout klas yo te tou siyifikativman pi wo nan nivolumab. pasyan ki trete cabozantinib. Pwobabilite pou klas 3-4 kè plen ak tout klas diminye apeti te pi wo ak pembrolizumab. lenvatinib; sepandan, chans pou tout klas kè plen te pi ba ak pembrolizumab. aksitinib [37].

Cistanche tubulosa

3. Estratifikasyon Risk ak Enplikasyon klinik li yo: Pasyan ki gen yon pronostik favorab

Eksepte pou nivolumab? ipilimumab, rekòmandasyon yo fè pa direktiv entènasyonal yo konsènan itilizasyon konbinezon tretman yo endepandan de risk pronostik pasyan yo. Sa a se paske popilasyon prensipal efikasite CheckMate-214 te limite a sa sèlman pasyan ki gen risk pòv/entèmedyè, pandan ke popilasyon prensipal efikasite nan tou de KEYNOTE-426 ak CheckMate-9ER te enkli pasyan ki klase nan tout kategori risk IMDC. Sepandan, benefis yo demontre pa pasyan ki gen risk favorab lè yo trete ak tretman konbinezon sanble pi piti pase sa yo montre pa moun ki nan kategori risk entèmedyè oswa pòv, pafwa manke siyifikasyon nan konparezon li yo ak pasyan ki trete sunitinib. Tandans sa a konsistan atravè tout konbinezon rekòmande, jan yo montre nan yon analiz post hoc pisin [38] ak jan yo endike yon ti tan pi ba a pou chak etid.

Nan CheckMate{{{{10}}}}, 23 pousan nan pasyan yo atribye ba yo nan chak bra yo te nan risk favorab (jan sa defini nan modèl la pronostik IMDC) [24, 25]. Malgre ke yo te eskli nan analiz efikasite prensipal la, pasyan sa yo te kanmenm enkli nan popilasyon an ITT ak rezilta yo te analize. Analiz sougwoup yo revele yon modèl prèske sipèpoze nan koub siviv OS ak PFS nan tou de bra tretman nan mitan pasyan ki gen risk favorab: nan 48 mwa, 65.1 pousan nan pasyan yo te vivan nan nivolumab la. bra ipilimumab kont 68.9 pousan nan bra sunitinib (HR 0.93; 95 pousan CI 0.62-1.40), ak 25.4 pousan kont 31.6 pousan, respektivman, pa t 'pwogrese (HR 1.84; 95 pousan CI 1.29-2.62) [26]. Rezilta OS ak PFS pasyan ki gen risk favorab ki te trete ak sunitinib te nimerikman siperyè pase moun ki te trete ak nivolumab. konbinezon ipilimumab. Anplis, ORR nan 4 ane te siyifikativman pi wo nan pasyan sunitinib-trete (51.6 pousan vs 29.6 pousan nan bra a eksperimantal, p=0.0005), byenke pousantaj yo nan repons konplè ak dire repons te favorize nivolumab. ipilimumab [26]. Anplis de sa, yon analiz post hoc nan popilasyon CheckMate-214 stratifye pa faktè risk IMDC te montre ke ORR nan pami pasyan ki pa gen okenn faktè risk te pi ba ak nivolumab. ipilimumab pase ak sunitinib (39 pousan vs 50 pousan) [39]. Anplis de sa, pandan ke ORR a nan pasyan ki trete sunitinib diminye progresivman kòm kantite faktè risk ogmante, ORR a ak nivolumab? ipilimumab se apeprè menm bagay la tou pou tout kategori risk pasyan yo, yo te yon ti kras pi ba pou pasyan ki nan kategori a risk favorab (39 pousan vs 40-44 pousan pou pasyan ki gen 1-6 faktè risk) [39].

Popilasyon KEYNOTE{{0}} la enkli apeprè 31 pousan pasyan ki gen yon pronostik risk favorab, jan kritè IMDC yo defini [30, 31]. Menm jan ak CheckMate-214, koub OS pasyan sa yo gen yon modèl sipèpoze: nan 2 ane, 85.3 pousan nan pasyan yo trete ak konbinezon an te toujou vivan, ki te yon ti kras pi ba pase 87.7 pousan yo obsève pami sunitinib-trete. pasyan yo (HR 1.06; 95 pousan CI 0.60–1.86; p=0.58) [31]. Nan analiz sou-gwoup prespesifye pa kategori risk IMDC, benefis OS la te evidan sèlman nan gwoup risk entèmedyè/pòv (HR 0.63; 95 pousan CI 0.50-0.81; p \ 0.001) [31]. Nan analiz PFS pa kategori risk IMDC, PFS benefisye ak pembrolizumab? axitinib te jeneralman konsistan atravè kategori risk yo, byenke rezilta yo nan kategori risk favorab pa t rive nan siyifikasyon estatistik (HR 0.79; 95 pousan CI 0.57-1.09; p=0.078). Sepandan, yon analiz sougwoup pòs hoc te montre ke ORR benefisye ak pembrolizumab? axitinib te konsistan atravè tout kategori risk IMDC [31].

Apeprè 22 pousan nan 651 pasyan ki te enkli nan CheckMate-9ER a te gen yon pronostik favorab ki defini IMDC [32]. Nan analiz sougwoup prespesifye pa kategori risk IMDC, pasyan ki nan kategori risk favorab yo te gen yon avantaj PFS limit enpòtan ak nivolumab. kabozantinib (HR 0.62; 95 pousan CI 0.38-1.01), byenke HR ki asosye a te pi wo pase risk entèmedyè a (HR {{16 }}.54; 95 pousan CI 0.40–0.72) ak pòv-risk (HR 0.37; 95 pousan CI {{28} }.23–0.58) kategori. Pou OS, pa te gen okenn benefis enpòtan nan nivolumab. cabozantinib nan risk favorab (HR 0.84; 95 pousan CI 0.35-1.97) oswa risk entèmedyè (HR 0.7{0; 95 pousan CI 0.46-1.07) kategori, men yo te obsève yon benefis OS enpòtan nan mitan pasyan ki nan kategori pòv risk (HR 0.37; 95 pousan CI 0.21-0.66). Nòt, e jan yo rapòte nan KEYNOTE-426, èske gen chans pou gen yon ORR ki pi wo ak nivolumab? cabozantinib kont sunitinib te obsève toujou nan pasyan ki nan risk favorab (OSWA 25.9; 95 pousan CI 9.8-40.2), risk entèmedyè (OSWA 28.2; 95 pousan CI 18.3-37.3), ak pòv-risk (OSWA 30.5; 95 pousan). CI 16.0-43.9) kategori [32].

Nan etid CLEAR la, apeprè 33 pousan pasyan yo te nan gwoup risk prognostik IMDC favorab [29]. Nan analiz sougwoup prespesifye pa kategori risk IMDC, benefis PFS ak pembrolizumab? lenvatinib te obsève atravè tout kategori risk, byenke HR la te yon ti kras pi wo nan sougwoup risk favorab la (HR 0.41; 95 pousan CI 0.28-0.62) pase nan risk entèmedyè (HR 0.39; 95 pousan CI 0.29–0.52) oswa pòv-risk (HR 0.28; 95 pousan CI 0.13–0.60) sougwoup yo. Menm jan ak CheckMate-9ER a, yo te obsève gwo benefis OS nan sougwoup ki gen risk pòv yo (HR 0.30; 95 pousan CI 0.14–{{ [29] .

Cistanche kapsil

4. RCC selil ki pa klè

Jesyon medikal pasyan ki gen RCC selil ki pa klè rete yon pwoblèm patikilyèman difisil. Kòm subtip sa yo raman enkli nan esè faz 3, estrateji tretman yo itilize yo souvan yon ekstrapolasyon nan sa ki te evalye ak apwouve nan anviwònman an nan istoloji selil klè. Sepandan, rezilta pasyan ki gen RCC selil ki pa klè trete ak terapi sistemik yo apwouve kounye a yo limite epi anjeneral yo siyifikativman enferyè pase pasyan ki gen RCC selil klè. Lè nou rekonèt reyalite sa a, tou de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ak direktiv EAU yo rekòmande enklizyon pasyan ki gen RCC selil ki pa klè nan esè klinik nenpòt lè sa apwopriye [17, 18]. Sepandan, tou de òganizasyon sa yo rekòmande tou pou sèvi ak sunitinib, ki baze sou done ki soti nan twa faz 2 esè ki rapòte yon tandans pou siperyorite TKI anti-VEGF sa a konpare ak everolimus (ESPN [40], ASPEN [41] ak RECORD. -3 [42] esè). Gid NCCN yo rekòmande tou cabozantinib [18].

Gid ESMO yo pi detaye konsènan jesyon soustip RCC selil ki pa klè [43]. Pandan ke yo kenbe rekòmandasyon pou enkli pasyan sa yo nan esè klinik apwopriye, cabozantinib se opsyon tretman pi pito premye liy pou pasyan ki gen mRCC papilè san tès molekilè adisyonèl (nivo II, B) [43]. Esè SWOG PAPMET la demontre yon avantaj PFS pou cabozantinib sou sunitinib (9.0 kont 5.6 mwa; HR 0}.6{0; 95 pousan CI 0.37-0.97 p=0.02) ak pi wo ORR (23 pousan kont 4 pousan) [44]. Opsyon altènatif yo enkli sunitinib (nivo II, B) ak pembrolizumab (nivo III, B; ki baze sou KeyNote-426 [30, 31]) san plis tès molekilè, ak savolitinib nan timè MET-kondwi, kote ki disponib (nivo III). , C; baze sou esè SAVOIR [45]) [43]. An reyalite, nan epòk nkoloji presizyon, rezilta yo montre yon SOC nan RCC selil ki pa klè ki pral, nan lavni an, adapte ak istoloji espesifik nan gwo gwoup timè sa a. Pou egzanp, nan pasyan ki gen RCC tip papilè, jan sa endike pi wo a, SWOG PAPMET Trial la sijere yon benefis PFS ak cabozantinib sou sunitinib [44], pandan y ap savolitinib te montre efikasite pwomèt konpare ak sunitinib nan etid SAVOIR [45], crizotinib te montre maladi soutni. kontwòl nan CREATE [46] ak foretinib te demontre aktivite antitumoral nan yon etid faz 2 [47]. Done sa yo sijere ke preferans tretman pou subtip espesifik timè sa a ka chanje nan lavni.

Konsènan terapi konbinezon nan pasyan ki gen RCC selil ki pa klè, done yo toujou ra. Gupta et al te rapòte sèlman esè ki espesyalman konsantre sou selil ki pa klè RCC. [48]. Nan etid sa a, nivolumab? ipilimumab te itilize pou trete yon ti popilasyon 18 pasyan ki gen divès kalite istolojik (papilè, chromophobe, ki pa klase, adenokarcinom ren, translokasyon, ak medulè). Rezilta yo te pozitif an jeneral, ak yon ORR nan 33.3 pousan, yon dire medyàn nan repons nan 4.3 mwa, yon PFS medyàn nan 7.1 mwa, ak yon 12-mwa OS nan 64.2 pousan [48]. Sepandan, valè sa yo nimerikman menm jan ak sa yo jwenn lè l sèvi avèk anti-VEGF TKI. Anplis, efikasite nan konbinezon sa a ka varye ak subtip espesifik nan selil ki pa klè RCC. Tachibana et al. dènyèman mete aksan sou aspè sa a lè li montre efè nivolumab. ipilimumab nan RCC papilè te enferyè pase sa yo demontre nan pasyan ki gen RCC selil klè, ak yon ORR pi ba (14.2 pousan vs 52.1 pousan, p=0.06) ak yon PFS medyàn ki pi kout (2.4 vs 28.1 mwa, p {{ 26}}.014) [49]. Anplis de sa, Tykodi et al. dènyèman te prezante rezilta yo ak nivolumab. tretman ipilimumab nan yon popilasyon pasyan ki te deja trete mRCC selil ki pa klè [50]. Malgre ke yo baze sou yon ti echantiyon (n=52), rezilta sa yo te pito pwomèt, ki montre yon PFS medyàn nan 3.7 mwa ak yon OS medyàn nan 21.2 mwa [50].

Pou tout lòt konbinezon yo, mank de done anpeche rekòmandasyon nan anviwònman RCC selil ki pa klè. Se poutèt sa, jan sa ye kounye a, konsidere yon apwòch ak monoterapi antiVEGF TKI ka bay benefis ki pa enferyè ak mwens toksisite pase yon konbinezon ICI ki baze sou.

REFERANS

1. Padala SA, Barsouk A, Thandra KC, et al. Epidemyoloji nan kansè nan selil ren. Mondyal J Oncol. 2020;11(3):79–87.

2. Capitanio U, Bensalah K, Bex A, et al. Epidemyoloji nan kansè nan selil ren. Eur Urol. 2019;75(1):74–84.

3. Barata PC, Rini BI. Tretman nan karsinom selil ren: sitiyasyon aktyèl ak direksyon nan lavni. CA Cancer J Clin. 2017;67(6):507–24.

4. Linehan WM, Ricketts CJ. Atlas Genome Kansè nan kansè nan selil ren: rezilta ak enplikasyon klinik. Nat Rev Urol. 2019;16(9):539–52.

5. Choueiri TK, Motzer RJ. Terapi sistemik pou metastatik kansè nan selil ren. N Engl J Med. 2017;376(4):354–66.

6. Jonasch E, Gao J, Rathmell WK. Kansòm selil ren. BMJ. 2014;349:g4797.

7. Zoumpourlis P, Genovese G, Tannir NM, Msaouel P. Terapi sistemik pou jesyon karsinom selil ren selil ki pa klè: kisa ki travay, kisa ki pa fè sa, ak sa ki pral tann nan lavni. Clin Genitourin Kansè. 2021;19(2):103–16.

8. Akhtar M, Al-Bozom IA, Al HT. Papilè kansè selil ren (PRCC): yon aktyalizasyon. Adv Anat Pathol. 2019;26(2):124–32.

9. Lebacle C, Pooli A, Bessede T, Irani J, Pantuck AJ, Drakaki A. Epidemyoloji, byoloji ak tretman sarcomatoid RCC: eta aktyèl la nan atizay la. Mondyal J Urol. 2019;37(1):115–23.

10. Mouallem NE, Smith SC, Paul AK. Karsinòm selil ren sarkomatoid: biyoloji ak pwogrè tretman. Urol Oncol. 2018;36(6):265–71.

11. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, Russo P, Mazumdar M. Interferon-alfa kòm yon tretman konparatif pou esè klinik nouvo terapi kont kansè selil ren avanse. J Clin Oncol. 2002;20(1): 289–96.

12. Heng DY, Xie W, Regan MM, et al. Faktè prognostik pou siviv an jeneral nan pasyan ki gen metastaz kansè nan selil ren trete ak ajan kwasans vaskilè andothelial faktè vize: rezilta nan yon gwo etid multisant. J Clin Oncol. 2009;27(34):5794–9.

13. Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH, et al. Faktè pronostik pou siviv nan pasyan ki te deja trete ak metastatik selil ren kansè. J Clin Oncol. 2004;22(3):454–63.

14. Ko JJ, Xie W, Kroeger N, et al. Modèl Entènasyonal Metastatik Renal Cell Carcinoma Database Consortium kòm yon zouti pronostik nan pasyan ki gen metastaz kansè selil ren ki te deja trete ak premye-liy terapi vize: yon etid ki baze sou popilasyon an. Lancet Oncol. 2015;16(3):293–300.

15. Massari F, Di Nunno V, Guida A, et al. Adisyon nan sit metastatik prensipal sou zo, sèvo, ak fwa nan kritè IMDC nan pasyan ki gen metastaz kansè selil ren: yon etid validation. Clin Genitourin Kansè. 2021;19(1):32–40.

16. Powles T, Albiges L, Bex A, et al. Aktyalizasyon Gid Pratik Klinik ESMO sou itilizasyon imunoterapi nan premye etap ak kansè nan selil ren avanse. Ann Oncol. 2021. https://doi.org/ 10.1016/j.annonc.2021.09.014.

17. Ljungberg B, Albiges L, Bedke J, et al. Asosyasyon Ewopeyen an nan direktiv uroloji sou karsinom selil ren, aktyalizasyon 2021. 2021. https://uroweb.org/ guideline/renal-cell-carcinoma/. Aksede septanm 2021.

18. National Comprehensive Cancer Network. Gid pratik klinik NCCN nan nkoloji (NCCN gid)—kansè nan ren—vèsyon 1.2022—1 jiyè 2021. 2021. https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id{{8 }}. Aksede septanm 2021.

19. Bedke J, Stuhler V, Stenzl A, Brehmer B. Imunoterapi pou kansè nan ren: sitiyasyon ak tan kap vini an. Curr Opin Urol. 2018;28(1):8–14.

20. Chau V, Bilusic M. Pembrolizumab an konbinezon ak aksitinib kòm premye tretman pou pasyan ki gen kansè nan selil ren (RCC): prèv jiska dat. Kansè Manag Res. 2020;12:7321–30.

21. Daste A, Grellety T, Gross-Goupil M, Ravaud A. Pwoteyin kinaz inhibiteurs nan karsinom selil ren. Ekspè Opin Pharmacother. 2014;15(3):337–51.

22. Escudier B, Albiges L, Sonpavde G. Optimal jesyon nan metastatik karsinom selil ren: sitiyasyon aktyèl la. Dwòg. 2013;73(5):427–38.

23. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab kont everolimus nan kansè nan selil ren avanse. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13.

24. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF, et al. Nivolumab plis ipilimumab kont sunitinib nan tretman premye liy pou kansè nan selil ren avanse: swivi pwolonje efikasite ak rezilta sekirite nan yon esè faz 3 owaza, kontwole. Lancet Oncol. 2019;20(10):1370–85.

25. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plis ipilimumab kont sunitinib nan kansè nan selil ren avanse. N Engl J Med. 2018;378(14):1277–90.

26. Albiges L, Tannir NM, Burotto M, et al. Nivolumab plis ipilimumab kont sunitinib pou tretman premye liy nan kansè selil ren avanse: pwolonje 4-anne swivi nan faz III CheckMate 214 esè. ESMO Louvri. 2020;5(6):e001079.

27. Motzer RJ, Robbins PB, Powles T, et al. Avelumab plis aksitinib kont sunitinib nan kansè selil ren avanse: analiz biomarker nan faz 3 JAVELIN Renal 101 esè. Nat Med. 2020;26(11): 1733–41.

28. Rini BI, Powles T, Atkins MB, et al. Atezolizumab plis bevacizumab parapò ak sunitinib nan pasyan ki pa te trete deja metastatik selil ren kansè (IMmotion151): yon miltisant, open-label, faz 3, owaza esè kontwole. Lancet. 2019;393(10189):2404–15.

29. Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plis pembrolizumab oswa everolimus pou kansè nan selil ren avanse. N Engl J Med. 2021;384(14): 1289–300.

30. Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab plis aksitinib kont sunitinib pou kansè selil ren avanse. N Engl J Med. 2019;380(12): 1116–27.

31. Powles T, Plimack ER, Soulieres D, et al. Pembrolizumab plis aksitinib kont monoterapi sunitinib kòm premye tretman nan kansè nan selil ren avanse (KEYNOTE-426): pwolonje swivi nan yon esè faz 3 owaza, louvri. Lancet Oncol. 2020;21(12):1563–73.

32. Choueiri TK, Powles T, Burotto M, et al. Nivolumab plis cabozantinib kont sunitinib pou kansè nan selil ren avanse. N Engl J Med. 2021;384(9): 829–41.

33. Roberto M, Botticelli A, Panebianco M, et al. Jesyon metastaz kansè selil ren: soti nan mekanis molekilè nan pratik klinik. Devan Oncol. 2021;11:657639.

34. Mennitto A, Huber V, Ratta R, et al. Angiogenesis ak iminite nan karsinom ren: èske nou ka fè yon relasyon kontan nan yon maryaj kè kontan? J Clin Med. 2020;9(4):930.

35. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, et al. Pazopanib kont sunitinib nan metastatik kansòm selil ren. N Engl J Med. 2013;369(8):722–31.

36. Quhal F, Mori K, Remzi M, Fajkovic H, Shariat SF, Schmidinger M. Evènman negatif nan terapi sistemik iminitè ki baze sou konbinezon nan tretman an premye liy nan pasyan ki gen metastaz kansè selil ren: yon revizyon sistematik ak rezo meta- analiz. Curr Opin Urol. 2021;31(4):332–9.

37. Rizzo A, Mollica V, Santoni M, Massari F. Risk pou chwazi toksisite gastwoentestinal nan pasyan metastatik selil ren kansè nan trete ak konbinezon immunoTKI: yon meta-analiz. Ekspè Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;15(10):1225–32.

38. Lee D, Gittleman H, Weinstock C, et al. Yon analiz FDApooled nan benefis tretman konbinezon premye pa gwoup risk nan metastatik karsinom selil ren (mRCC) [abstract]. J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl):4559.

39. Escudier B, Motzer RJ, Tannir NM, et al. Efikasite nivolumab plis ipilimumab dapre yon kantite faktè risk IMDC nan CheckMate 214. Eur Urol. 2020;77(4):449–53.

40. Tannir NM, Jonasch E, Albiges L, et al. Everolimus kont sunitinib evalyasyon potansyèl nan metastatik ki pa klè selil ren selil karsinom (ESPN): yon esè faz 2 miltisant owaza. Eur Urol. 2016;69(5):866–74.

41. Armstrong AJ, Halabi S, Eisen T, et al. Everolimus kont sunitinib pou pasyan ki gen metastatik selil ren selil ki pa klè (ASPEN): yon esè faz 2 miltisantrik, owaza. Lancet Oncol. 2016;17(3):378–88.

42. Motzer RJ, Barrios CH, Kim TM, et al. Faz II owaza esè ki konpare sekans premye liy everolimus ak dezyèm liy sunitinib kont premye liy sunitinib ak dezyèm liy everolimus nan pasyan ki gen metastaz kansè selil ren. J Clin Oncol. 2014;32(25):2765–72.

43. Escudier B, Porta C, Schmidinger M, et al. Kansòm selil ren: Gid pratik klinik ESMO pou dyagnostik, tretman ak swivi. Ann Oncol. 2019;30(5):706–20.

44. Pal SK, Tangen C, Thompson IM Jr, et al. Yon konparezon nan sunitinib ak cabozantinib, crizotinib, ak savolitinib pou tretman nan kansè nan selil ren papilè avanse: yon esè owaza, louvri-label, faz 2. Lancet. 2021;397(10275):695–703.

45. Choueiri TK, Heng DYC, Lee JL, et al. Efikasite ruxolitinib vs sunitinib nan pasyan ki gen MET-kondwi papilè selil ren kansè: SAVOIR faz 3 owaza esè klinik la. JAMA Oncol. 2020;6(8): 1247–55.

46. ​​Scho¨ffski P, Wozniak A, Escudier B, et al. Crizotinib reyalize yon kontwòl maladi ki dire lontan nan pasyan avanse kansè nan selil ren papilè tip 1 ki gen mitasyon MET oswa anplifikasyon. EORTC 90101 CREATE jijman. Eur J Kansè. 2017;87:147–63.

47. Choueiri TK, Vaishampayan U, Rosenberg JE, et al. Faz II ak etid biomarqueur nan foretinib inibitè doub MET / VEGFR2 nan pasyan ki gen kansinòm selil ren papilè. J Clin Oncol. 2013;31(2): 181–6.

48. Gupta R, Ornstein MC, Li H, et al. Aktivite klinik ipilimumab plis nivolumab nan pasyan ki gen metastatik ki pa klè selil ren selil kansè. Clin Genitourin Kansè. 2020;18(6):429–35.

49. Tachibana H, Kondo T, Ishihara H, et al. Modès efikasite nan nivolumab plis ipilimumab nan pasyan ki gen karsinom papilè selil ren. Jpn J Clin Oncol. 2021;51(4):646–53.

50. Tykodi SS, Gordan LN, Alter RS, et al. Nivolumab plis ipilimumab nan pasyan ki gen kansè selil ren ki pa klè (nccRCC): sekirite ak efikasite nan CheckMate 920 [abstract]. J Clin Oncol. 2021;39(6_suppl):309.

51. Argentiero A, Solimando AG, Krebs M, et al. Antiangiogenesis ak imunoterapi: nouvo paradigm yo anvizaje apwòch pwepare nan kansè selil ren. J Clin Med. 2020;9(5):1594.

52. D'Aniello C, Berretta M, Cavaliere C, et al. Biomarkers nan pronostik ak efikasite nan terapi anti-angiogenic nan metastaz selil klè kansè nan ren. Devan Oncol. 2019;9:1400.

Mario Fontes-Sousa . Helena Magalha˜es . Alicia Oliveira. Filipa Carneiro . Filipa Palma dos Reis . Pedro Silvestre Madeira . Sara Meireles