Rewiring nan glikoz ak metabolis lipid pwovoke pa G Pwoteyin-makonnen reseptè 17 silans pèmèt tranzisyon an nan progenitors oligodendrocyte nan selil myelinating

4. Diskisyon

Nan dènye ane yo, plizyè etid yo te mete aksan sou enpòtans GPR17 nan diferansyasyon OL, valide reseptè sa a pa sèlman kòm yon makè nan yon fenèt tan spirasyon presi (sa vle di, O4 la.plispre-OL etap entèmedyè), men demontre ke li tou aji kòm yonregilatè kle nan diferansyasyon OPC[12,19]. Miyò, pandan diferansyasyon fizyolojik,apre etap entèmedyè OPC, GPR17 dwe fèmen bouch pou pèmèt spirasyon tèminal selil yo, yon evènman ki gen anpil chans rive nan tou de downregulation / entènalizasyon nan konplèks reseptè manbràn ak represyon nikleyè nan transkripsyon jèn gpr17.37,40]. Silansman GPR17 ki defektye, sa vle di, nenpòt kondisyon ki mennen nan ekspresyon aberan GPR17 ki pèsistan (tankou sa yo obsève nan plizyè kondisyon neurodegenerative ki asosye ak demyelinasyon), bloke selil yo nan etap frelikè epi kontribye nan domaj remyelinasyon [1].15,41]. Sa a te mennen nan ipotèz ke silans GPR17 alè a aji kòm yon "siyal vèt" pou ankouraje myelination efikas nan favorize pwosesis metabolik ak byochimik ki nesesè pou spirasyon selilè.13]. Sepandan, nati a ak sequel egzak nan evènman yo aktive pa silans GPR17 toujou enkoni. Isit la, nou abòde espas sa a pa, premye, fè yon analiz transcriptomic antye sou OPC yo nan kondisyon nòmal epi apre yo fin imite GPR17 downregulation pa teknoloji siRNA, ki te swiv pa yon analiz de dataset la nan jèn diferan eksprime pa chemen-ak apwòch ki baze sou ontoloji. Premye analiz sa a te sijere chanjman nan divès fason ak pwosesis byolojik li te ye pou enpòtans yo nan spirasyon OL yo, ki gen ladan mTOR ak Wnt siyal wout, renovasyon sitoskelèt, ak règleman enèji ak metabolis OPC.

KLIKE LA POU JWENN CISTANCHE POU MALADI NERODEJENERATIS

Analiz metabolomik sible pandan diferansyasyon OPC ak silansman GPR17 te pèmèt nou jwenn apèsi sou lyen posib ant ekspresyon GPR17 ak metabolis OPC. Nan OPCs byen bonè, lè ekspresyon GPR17 toujou ba fizyolojik, selil yo montre nivo segondè metabolit ki fè pati sik Krebs, ki te mwens abondan nan tan pita, ki endike konsomasyon yo pou pwodwi lòt metabolit kle. Sa a se nan liy ak done literati ki montre ke OPC yo gen plis metabolik aktif pase OLs e ke pwodiksyon ATP nan OPC wonjè yo depann sitou sou fosforilasyon oksidatif.7]. Nan etap entèmedyè (ki soti nan DID 1 rive nan DID 3), pre-OL yo te montre yon gwo regilasyon nan molekil ki enplike nan sentèz asid gra ak kolestewòl, tankou asetil-CoA (ki reprezante précurseur kolestewòl ak asid gra) ak malonyl-CoA (yon entèmedyè espesifik nan sentèz asid gra). Chanjman sa yo te parfe kowenside ak distribisyon ekspresyon GPR17 nan OPC yo, ki trè ba nan jou 0, lè yo pwovoke OPC yo sòti sik selilè a epi kòmanse diferansyasyon, epi piti piti rive nan ekspresyon maksimòm li nan DID 3, lè pre. -OL yo te deja downregulated metabolit ki enplike nan sik selilè a epi yo upregulating molekil ki gen rapò ak sentèz asid gra. Globalman, done sa yo endike ke lè GPR17 rive nan ekspresyon maksimòm li yo, pre-OL sitou itilize glikoz ak asid amine pou kenbe kolestewòl ak byosentèz asid gra. Nan nòt, li konnen ke, malgre glikoliz aerobic jenere ATP ak mwens efikasite pase fosforilasyon oksidatif, li pwodui précurseurs chèn kabòn ki nesesè pou sipòte byosentèz pwoteyin ak lipid pou pwodiksyon myelin.42], limite pwodiksyon an nan ROS, ak ankouraje pwodiksyon an nan lipid ki dire lontan ki nesesè pa OL myelin [7]. Nou te obsève tou diminye nivo AMP ak ADP soti nan jou 0 DID 5 ak yon ogmantasyon pasajè nan ATP ant DID 1 ak 3. Done sa yo konplètman konpatib ak ekspresyon GPR17 ak wòl konsolide li nan reglemante (an konsè ak lòt. GPCRs) pwodiksyon intraselilè AMP siklik (cAMP) ki soti nan ATP pandan diferansyasyon OL.13,43,44]. Lè ekspresyon GPR17 kòmanse ap monte (DID 1 a 3), ligand andojèn ankouraje yon ogmantasyon gradyèl nan aktivite a nan reseptè-makonnen pwoteyin Gi a, ki, nan vire, diminye pwodiksyon an nan cAMP.12], kidonk sa ki lakòz ogmante nivo intraselilè ATP (isit la aji kòm substra adenylyl cyclase pou sentèz cAMP), ansanm ak nivo yo ogmante nan metabolit biosentèz lipid (acetyl-CoA ak malonylCoA). Done sa yo tou nan liy ak konsèp ke metabolis anabolizan (tankou sentèz lipid) anjeneral rive nan estati enèji favorab.

Apre silansman GPR17, rezilta nan analiz metabolomik nou an sijere yon rewiring vaste nan metabolis OPC. Nou te obsève chanjman nan abondans entèmedyè sik Krebs, tankou fumarate, malat, ak sitrat (substra a kòmanse pou sentèz lipid ak kolestewòl) ak lòt metabolit ki dekri nan literati a pou wòl kritik yo nan siviv OL ak diferansyasyon. , osi byen ke nan sentèz myelin, tankou kreatin, taurin ak laktat [39,45,46]. Malgre chanjman sa yo tout te potansyèlman enteresan, nou te deside konsantre analiz nou yo sou wòl laktat, ki baze sou anvan yo.done ki enplike li nan metabolis selilè OL, diferansyasyon ak myelination [4,47], osi byen ke nan kominikasyon ak newòn ki tou pre ak glia [48]. Analiz abondans laktat intraselilè pandan diferansyasyon fizyolojik OPC te montre sinetik apre GPR17 (nivo segondè nan etap entèmedyè, nivo ki ba pandan premye etap yo ak dènye etap), tandiske apre silans GPR17, nivo laktat diminye prematireman, rive nan yon minimòm nan etap entèmedyè. Relasyon ki genyen ant ekspresyon GPR17 ak abondans laktat te deja obsève nan etid resan yo, kote yo te jwenn yon ogmantasyon nan glikoliz ak pwodiksyon laktat, segondè nan chanjman nan aks cAMP-PKA-PDK1, yo te jwenn nan OL ki sòti nan bèt knock-out GPR17. [49]. Dapre sa a, analiz microarray nou an sou GPR17-OPCs silans demontre ogmantasyon nan jèn ki asosye ak pwodiksyon glikoliz ak laktat (PFK, PDK1, LDH); sepandan, nan lòt men an, done metabolik nou an te montre yon rediksyon nan nivo laktat entraselilè. Pou fè limyè sou rezilta aparamman diferan sa yo, nou evalye liberasyon metabolit sa a nan medya kilti yo. Ogmante nivo laktat yo te jwenn nan menm moman kote yo te jwenn bese konsantrasyon laktat nan sitoplasm selil yo, ki sijere liberasyon metabolit sa a extracellularly, e ke GPR17 nan OLs te kapab jwe yon wòl enpòtan nan transpò metabolit enèji nan selil newòn yo. Ipotèz sa a konfime pa yon rezilta ki sot pase ki montre ke, nan sourit knockout GPR17, ogmante nivo laktat nan anviwònman an nan newòn ipotalamik ka modile aktivite newòn atravè aktivasyon nan chemen AKT ak STAT3.49]. Dapre prèv sa a, nou espekile ke yon mekanis menm jan an ta ka aplike nan taurin ak kreatin, ki yo konnen yo kontwole pozitivman pwosesis myelination la.45,46], ak nivo entraselilè yo tout bon redwi nan GPR17-OPCs silans. Nan nòt, li te montre ke newòn pa eksprime anzim ki responsab pou sentèz metabolit sa yo, sijere ke yo ka sèlman sòti nan selil glial vwazen yo.50,51]. 

Kapasite OL yo pou yo enpòte laktat oswa lage li ekstraselilè se medyatè monocarboxylate transporter 1 (MCT1), ki responsab transpò pasif laktat ak idwojèn nan direksyon sitoplasm oswa anviwònman ekstraselilè an repons a konsantrasyon li yo nan de konpatiman yo.47,52]. Malgre obsèvasyon nan vivo ki endike ke mank de MCT1 nan OLs ak zansèt yo nan peryòd la byen bonè apre akouchman ak nan adilt bonè pa afekte myelination, petèt akòz disponiblite a nan lòt entèmedyè enèji tankou glikoz, pandan adilt, pèt MCT1. mennen nan axonopathy ak ipo-myelination, demontre wòl esansyèl ke asid monokarboksilik jwe nan omeyostazi enèjik nan OLs.53]. Nan etid nou an, ogmantasyon nan laktat ekstraselilè obsève apre silansman GPR17 te asosye ak spirasyon akselere, ogmante posiblite pou laktat ki te pibliye pa OL ki gen matirite ka pran pa OL frelikè amelyore spirasyon yo nan yon mòd otokrin. Pou evalye ipotèz sa a, nou te bloke liberasyon laktat lè nou te ekspoze GPR17-OPC ki te silans yo a yon inibitè selektif MCT1. Rediksyon nan laktat ekoulman tout bon rezilta nan diminye spirasyon OPC, sijere ke GPR17 downregulation ta ka ankouraje liberasyon an nan laktat ekstraselilè, kidonk pwopaje pwosesis la spirasyon nan selil ki tou pre. An konsekans, etid resan yo te montre ke laktat ka dirèkteman ankouraje to a bisiklèt selilè ak diferansyasyon nan OPCs.39]. 

Chanjman ekspresyon yo obsève apre silansman GPR17 sijere tou yon lyen potansyèl ant ekspresyon GPR17 ak aktivasyon an nan lipid ak kolestewòl chemen sentetik. Pami chanjman ki pi enpòtan yo, nou jwenn yon ekspresyon ogmante nan LXR ak jèn sib li yo, SREBP1c, ABCG1, ak ABCA1. Kapasite LXR ankouraje diferansyasyon selil nan OL yo te demontre an vivo apre demyelinasyon lisolitin-induit: LXR Aktivasyon pa tou de natirèl (sa vle di, oxysterols) ak sentetik agonist ankouraje remyelination nan zòn ki afekte nan blesi demyelinating [54]. Oxysterols yo tou molekil pro-enflamatwa ki kapab aktive plizyè reseptè G-pwoteyin makonnen, ki gen ladan GPR17.55], ki gen kapasite pou reponn a siyal ijans ki gen rapò ak estrès oksidatif, enflamasyon neuro, ak neurodegeneration lajman li te ye. Chanjman ekspresyon faktè transkripsyon ki dekri pi wo a nesesè tou pou reòganizasyon metabolis lipid ki fèt pandan matirite OL yo.56], ki pèmèt selil sa yo ogmante sentèz la nanklas lipid espesifik epi piti piti chanje konpozisyon manbràn plasma yo.2]. Chanjman sa a karakterize tranzisyon soti nan OPC yo nan OL ki gen matirite; pou egzanp, li te montre ke kèk glycosphingolipid myelin-espesifik kòmanse pwodwi nan pwoksimite a nan diferansyasyon tèminal epi yo kenbe nan OL matirite myelinating.57]. Done lipidomik nou yo sijere ke ekspresyon GPR17 ka dirèkteman enfliyanse abondans nan myelin-espesifik lipid, tankou seramid ak sfingomyelin. Yo montre balans ki kòrèk la ant sentèz ak degradasyon sfingolipid yo jwe yon wòl enpòtan nan kenbe entegrite myelin.58,59]. Anplis, nou te detekte ke GPR17 knockdown nan DID 5 te mennen nan diminye nivo nan plizyè dyacil-PC ak dyacil-Pes, ki se espès prensipal yo reprezante nan manbràn myelin la jan yo rapòte nan literati a.60–62]. Konklizyon ke lipid sa yo ka jwe yon wòl nan estabilize liy peryòd entwodiksyon myelin la.61] plis sipòte wòl kle GPR17 kòm yon jwè kle nan detèmine konpozisyon myelin ak fonksyon. Malgre nivo diminye nan dyacil-PCs ak dyacil-PEs, nou jwenn tou ogmante nivo nan plizyè plasmalogens (sa vle di, acil-alkyl-PC) sou GPR17 rediksyon nan DID5. Plasmalojèn ki sòti nan PC sa yo te pwopoze kòm ajan pwoteksyon nan myelin depi yo anpeche peroksidasyon lipid manbràn pa espès oksijèn reyaktif.63,64]. Efè pwoteksyon plasmalogens yo te atribiye a atòm idwojèn adjasan vinil etè kosyon an. Vreman vre, atòm idwojèn sa a ka pi fasil pou oksidasyon an parapò ak lyen ester ki prezan nan diacyl-PCs ak dyacil-PEs.63,64]. Anplis de sa, plasmalogens myelin patisipe nan fòmasyon manbràn ak / oswa nan antretyen.65,66]. Dapre rezilta nou yo, nou dedwi ke GPR17 enpòtan tou nan reglemante balans ki genyen ant diacyl-PC ak dyacil-PE ak plasmalogens respektif yo pou asire estrikti ak fonksyon pi bon myelin. Sepandan, li ta dwe konsidere ke plasmalogens ta ka ogmante san GPR17 kòm yon mekanis pwoteksyon bay wòl antioksidan yo. Chanjman nan lipid myelin yo te dekri tou nan rat dyabetik.62], ki kache yon lyen ant metabolis glikoz ak myelination. Yo te rapòte ke maladi ki karakterize pa deregleman nan metabolis lipid oswa glikoz (sa vle di, dislipidemi ak dyabèt) yo lye nan pi gwo risk MS.67,68], menm si mekanis yo patojèn egzak ki lye ak malfonksyònman metabolik sa yo ak MS yo toujou lajman deba. Anplis, analiz mas spectrometric revele yon abondans ogmante nan fosfolipid ak yon rediksyon nan kontni esfingolipid nan matyè blan ki parèt nòmal (NAWM) nan matyè ki gen MS aktif.69], sijere ke espesifik chanjman metabolik ka parèt anvan aparisyon nan blesi demyelinating. Nòt, nan yon etid anvan, nou te montre ke NAWM nan pasyan MS yo prezante pi gwo abondans nan GPR17-eksprime selil yo konpare ak blesi MS ak WM nan matyè ki an sante yo.20].

Etid nou an se premye moun ki montre patisipasyon GPR17 downregulation nan rewiring OPC metabolis pandan diferansyasyon, men kèk limit / opozisyon yo ta dwe pran an kont. Premyèman, nan etid sa a, nou te itilize kilti prensipal yo, ki an konparezon ak liy selil yo gen tou de avantaj ak dezavantaj. Malgre OL prensipal yo gen plis tandans rive nan etap myelinating la, done yo jwenn lè l sèvi avèk selil sa yo ka gen pi wo varyab, akòz lefèt ke OPC yo pa senkronize ak Se poutèt sa yo swiv sinetik spirasyon yon ti kras diferan nan vitro ant eksperyans endepandan. Sepandan, pou atake pwoblèm sa a, nou te aplike yon metòd analiz ki idantifye echantiyon ki devye nan pwofil metabolomik yo soti nan lòt echantiyon nan menm gwoup la, sa ki pèmèt realokasyon an nan gwoup apwopriye a. Dezyèmman, nou te itilize yon apwòch metabolomik vize ki te pèmèt nou rasanble plizyè nivo metabolit ak chanjman nan chemen metabolik reprezantan yo. Kòm sa yo, yon analiz metabolomik konplè ki pa sible (ki pa gen okenn definisyon a priori nan metabolit yo dwe detekte) ka plis enfòmasyon sou lòt metabolit ki pa konsidere nan metabolomik vize nou an, konsa jenere nouvo ipotèz k ap travay nan jaden an. Twazyèmman, byenke etid nou an reprezante yon avansman enpòtan nan konpreyansyon wòl GPR17 nan spirasyon OPC, plis travay rete nesesè pou evalye enpòtans chanjman metabolik yo pwovoke pa downregulation li yo nan kondisyon patolojik yo. Nan kontèks sa a, etid nan lavni yo pral vize pou evalye si wi ou non modulation GPR17 ka eksplwate pou amelyore metabolis OL pandan dinamik demyelinasyon / remyelinasyon nan modèl bèt nan MS.epi si wi ou non GPR17 dysregulation ka korelasyon ak chanjman metabolik espesifik nan blesi MS imen ak nan NAWM la.

Ansanm, rezilta nou yo sijere ke reseptè a GPR17 ka aji kòm yon pòs ki nesesè yoanpeche myelination prekosye epi kenbe reyaksyon selil yonan siyal ekstraselilè akmete aksan sou patisipasyon nan downregulation GPR17nankowòdinasyon enèjiepirearanjman metabolis lipidobligatwa pou spirasyon OPC, bay sijesyon esansyèl sou lametabolit byoaktifepilipid reglemantepa reseptè a. Ki baze sou done anvan nou yo sou chanjman nan ekspresyon GPR17 nan patojèn MS ak echèk remyelination, nou sijere ke sa yo Sur fonksyonèl ak mekanistik.y enspire nouvo apwòch famasi ak terapetikpougeri maladi neurodegenerative. 

Referans

1. Bou, AM; Papanikolaou, M.; Rivera, A. Fizyoloji nan Oligodendroglia.Adv. Eksp. Med. Biol.2019, 1175, 117–128. [CrossRef] [PubMed] 

2. Nave, KA; Werner, HB Myelination nan sistèm nève a: Mekanis ak fonksyon.Ann. Rev. Cell Dev. Biol.2014, 30, 503–533. [CrossRef] [PubMed]

3. Narine, M.; Colognato, H. Current Insights Into Oligodendrocyte Metabolism ak pouvwa li yo skultur Landscape la Myelin.Devan. Selil. Neurosci.2022, 16, 892968. [CrossRef] 

4. Tepavcevic, V. Oligodendroglial Enèji Metabolis ak (re)Myelination.Lavi2021, 11, 238. [CrossRef] [PubMed] 

5. Rao, VTS; Khan, D.; Cui, QL; Fuh, SC; Hossain, S.; Almazan, G.; Multhaup, G.; Healy, LM; Kennedy, TE; Antel, JP Distinct laj ak diferansyasyon-eta depandan pwofil metabolik nan oligodendrocytes anba kondisyon optimal ak estrès.PLoS YONN2017, 12, e0182372. [CrossRef] 

6. Schoenfeld, R.; Wong, A.; Silva, J.; Li, M.; Itoh, A.; Horiuchi, M.; Itoh, T.; Plezi, D.; Cortopassi, G. Oligodendroglial diferansyasyon pwovoke jèn mitokondriyo ak anpèchman nan fonksyon mitokondriyo reprime diferansyasyon oligodendroglial.Mitokondri2010, 10, 143–150. [CrossRef] 

7. Rone, MB; Cui, QL; Fang, J.; Wang, LC; Zhang, J.; Khan, D.; Bedard, M.; Almazan, G.; Ludwin, SK; Jones, R.; et al. Oligodendrogliopathy nan esklewoz miltip: Low Glycolytic Metabolik pousantaj ankouraje oligodendrocyte siviv.J. Neurosci.2016, 36, 4698–4707. [CrossRef]

Mande plis:

Imèl:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: plis 86 15292862950

SHOP:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop