Wòl EIF5A nan Fonksyon Mitokondriyo

Tanpri kontakteoscar.xiao@wecistanche.compou plis enfòmasyon

Résumé:Faktè inisyasyon tradiksyon ekaryotik 5A (eF5A) se yon pwoteyin evolisyonèman konsève ki mare ribosomes pou fasilite tradiksyon motif peptide ak prolin youn apre lòt oswa konbinezon prolin ak glisin ak asid amine ki chaje. Li te tou lye ak lòt fonksyon molekilè ak pwosesis selilè, tankou ekspòtasyon mRNA nikleyè ak pouri anba tè mRNA, pwopagasyon, diferansyasyon, otofaji, ak apoptoz. Enterè k ap grandi nan elF5A gen rapò ak asosyasyon li yo ak patojèn plizyè maladi, tankou kansè, enfeksyon viral, ak dyabèt. Li te pwopoze tou kòm yon faktè anti-aje: nivo li yo pouri nan selil ki gen laj, tandiske ogmante nivo nan elF5A aktif rezilta nan rajenisman nan sistèm iminitè ak vaskilè ak amelyore koyisyon nan sèvo. Done ki sot pase yo te lye wòl eIF5A nan kèk patoloji ak fonksyon li nan kenbe mitokondri an sante. Faktè inisyasyon tradiksyon ekaryotik 5A a regilasyon anba metabolis respiratwa epi defisi li diminye konsomasyon oksijèn, pwodiksyon ATP, ak nivo plizyè anzim metabolik mitokondriyo, osi byen ke chanje dinamik mitokondriyo. Sepandan, byenke tout done yo akimile fòtman konekte eIF5A ak fonksyon mitokondriyo, wòl nan molekilè egzak ak mekanis ki enplike yo toujou enkoni. Nan revizyon sa a, nou diskite sou rezilta yo ki lye eIF5A ak mitokondri, espekile sou wòl li nan reglemante omeyostazi mitokondriyo, epi mete aksan sou potansyèl li kòm yon sib nan maladi ki gen rapò ak metabolis enèji.

Mo kle:elF5A; mitokondri; tradiksyon; espèmidin; respirasyon mitokondriyo; OXPHOS; TCA

Tanpri klike la a pou w konnen plis

1. Fonksyon molekilè eIF5A

Malgre ke yo te dekouvri prèske 50 ane de sa, faktè inisyasyon tradiksyon ekaryotik 5A (eF5A) toujou enigmatik nan anpil aspè. eIF5A se yon ti pwoteyin omniprésente, ak esansyèl trè konsève atravè ekaryot ak archaea [1]. Li trè abondan tou—li se pami 100 pwoteyin ki pi abondan nan Saccharomyces cerevisiae, ak apeprè 273,000 kopi pou chak selil, ki se prèske de fwa kantite ribosome [2]. Orijinèlman klase kòm yon faktè inisyasyon tradiksyon 3,4], li te imedyatman rapòte ke wòl prensipal yo nan elF5A se ankouraje elongasyon tradiksyon mRNAs nan sekans kodaj pou motif peptide espesifik ak ede nan revokasyon pa estimile idroliz la nan peptidyl-tRNA. [5-11].

Nan pifò eukaryot, eIF5A prezante de izofòm, TIF5A ak TIF51B nan ledven, ak EIF5A1 ak EIF5A2 nan imen, ki pataje yon idantite sekans asid amine ki gen plis pase 90 pousan nan chak òganis epi yo eksprime nan diferan kondisyon. Isit la, nou refere a izoform ki pi souvan eksprime, Tif51A nan ledven ak EIF5A1 nan imen, kòm elF5A. Li se sèl pwoteyin selilè li te ye ki genyen hypusine asid amine ki pa nòmal ak esansyèl (Ne-(4-amino-2-hydroxybutyl)lysine). Hypusination se kritik pou fonksyon eF5A ak rezilta nan yon de etap apre-tradiksyon reyaksyon ki mande de anzim, deoxyhypusine synthase (DHPS) ak deoxyhypusine hydroxylase (DOHH) (Figi 1). Premyèman, DHIPS transfere pati aminobutil soti nan espèrmidin polyamine nan gwoup e-amino nan yon rezidi lizin espesifik (Lys51 nan ledven ak Lys50 nan imen) jenere yon entèmedyè. Dezyèmman, DOHH imedyatman ak irevokabl katalize hydroxylation nan rezidi deoxyhypusine nan hypusine, ki bay fòm aktif hvpusinated ak matirite nan elF5A [12].sistanchKontinwe, entracellular hyphenated elF5A (hyp-elF5A) korelasyon ak aktivite selilè elF5A. Faktè inisyasyon tradiksyon ekaryotik 5A ka sibi lòt modifikasyon apre tradiksyon, tankou acetylation (nan Lys47 ak Lys68 résidus), ki sipoze eskli sirètman [13,14], oswa fosforilasyon (nan Ser2) [15l, wòl nan ki se. pa konprann nèt.

Figi 1. Polyamine-hypusine chemen ak inhibiteurs famasi li yo. Substra espèrmidin pou elF5A sirèt jwenn pa konvèsyon nan ornitin nan polyamine nan putrescine pa anzim ornithine decarboxylase (ODC); apre sa, espèrmidin sentèz soti nan putrescine pa espèrmidin sentaz (SPDS). Altènativman, spermidine konvèti nan spermine pa spermine synthase (SPMS). Modifikasyon ipusin nan rezidi lizin-50(moun) oswa lizin-51 (ledven) nan elF5A rive nan adisyon espèmidin atravè de reyaksyon anzimatik youn apre lòt.cistanche OstraliPremyèman, deoxyhypusine synthase (DHPS) transfere gwoup aminobutil spermidine nan gwoup amino lizin ki jenere yon substra entèmedyè, ki pa akimile. Dezyèmman, deoxyhypusine hydroxylase (DOHH) ajoute yon gwoup idroksil epi fòme rezidi ipusin eF5A, ki bay aktivite a pwoteyin. Modifikasyon pòs-tradiksyon elF5A ka siprime pa inhibiteur nan DHPS ak DOHH, men tou, pa anpèchman nan ODC, anzim ki limite pousantaj pou byosentèz espèmidin. Pwosesis figi yo te fèt lè l sèvi avèk lojisyèl BioRender.

Cistanche ka anti-aje

Konsènan estrikti elF5A, diferan etid, ki gen sijè varye ant archaea ak imen, yo te pibliye nan dènye deseni yo [16-18] ki montre kouman hyp-elF5A pliye nan yon estrikti de domèn nan karaktè prensipalman -fèy, nan ki pòsyon nan N-tèminal pò karakteristik inik nan eIF5A, rezidi nan hypusine [19]. Rezidi sa a sitiye nan pwent yon bouk pwolonje, san estrikti, ak ekspoze (bouk hypusine) ki sanble ak yon tRNA. Apre yo fin kole ak konplèks ribosomal 80S ki te deja fòme a, hyp-elF5A prevwa pou l kouche adjasan a tRNA sit P ki sipèpoze sit E la [20-22]. Nan fason sa a, hyp-elF5A anpeche ribosomes bloke nan sekans espesifik lè yo pwojte domèn ki gen hypusine nan direksyon sit P la pou esterikman mete restriksyon sou pozisyon rezidi yo mete sou li. Espesyalman, hyp-elF5A stimul sentèz pwoteyin nan favorize fòmasyon lyezon peptide ant résidus asid amine kritik li te ye yo dwe pòv substrats pou reyaksyon an, tankou detire nan twa oswa plis konsekitif rezidi prolin (PPP) oswa motif polyproline, men tou, konbinezon de prolin, glisin, ak asid amine ki chaje [9-11]. Kidonk, hyp-elF5A ede nan tradiksyon sèlman yon pati nan popilasyon an jeneral mRNA, ki se karakteristik diferan li yo. An koneksyon avèk wòl prensipal li nan tradiksyon, hyp-elF5A ka lokalize tou nan retikul endoplasmik (ER), kote li asosye ak ribosomes ki mare nan manbràn ER a, epi li sanble fasilite translokasyon ko-tradiksyon kèk pwoteyin nan. ER a, tankou kolagen an [23-26].benefis cistancheKidonk, bloke elF5A hyphenation upregulates estrès-pwovoke chaperon yo nan ledven [25] epi mennen nan estrès ER nan selil mamifè [26,27]. Plizyè etid yo endike ke elF5A patisipe nan pwosesis ki pa dirèkteman gen rapò ak sentèz pwoteyin. Karakteristik estriktirèl elF5A sijere li ofri potansyèl pou kominike avèk asid nikleyik. Domèn C-tèminal la sanble ak domèn chok frèt (CSD), komen nan pwoteyin ADN-ak RNA-obligatwa, pandan y ap N-tèminal la pote rezidi hypusine, ki gen de chaj pozitif epi ki sanble ak espèmidin, yon molekil li te ye pou kominike espesyalman. ak ADN ak RNA. Vreman vre, yo te rapòte hyp-elF5A yo mare nan kèk molekil RNA nan yon sekans-espesifik fason [28,29], ak ede ak transpò a nan mRNA ki fèk pwodwi soti nan nwayo a nan sitoplasm la [28,30]. Anplis de sa, eF5A mutan fè egzèsis yon enpak konsiderab sou balans ki genyen ant rekritman mRNA nan ribosomes pou tradiksyon ak degradasyon li yo [24,31,32], ki sijere ke elF5A fè yon fonksyon nan etap sa yo nan dekonpozisyon mRNA en decapping [24,31]. Archaeal IF5A jwe tou yon wòl nan metabolis RNA kòm yon pwoteyin moonlighting ki asosye ak ribosomes yo, men tou egzèse aktivite RNAse [33].

Jan sa te di deja, hyp-elF5A ede nan tradiksyon pwoteyin espesifik ki gen motif kritik nan sekans asid amine yo, byenke li posib ke nou kounye a konnen sèlman yon ti pòsyon nan sib dirèk li yo. Kidonk, wòl kle elF5A jwe nan diferan pwosesis selilè se sitou akòz gwo spectre fonksyon selilè ke sib dirèk li yo prezante. Youn nan wòl prensipal yo nan hyp-elF5A abite nan pwopagasyon selil ak devlopman bèt. Faktè inisyasyon tradiksyon ekaryotik 5A ak sillat li yo esansyèl pou pwopagasyon selil yo nan ekaryot, ak dezòd eIF5A oswa jèn DHPS, osi byen ke inibitè DHPS yo, lakòz arestasyon kwasans ak gwo efè anti-proliferatif, ki gen ladan apoptoz [13,{{ 9}}]. Hyp-eF5A tou medyatè efikas otofaji atravè tradiksyon an nan faktè transkripsyon mèt otofagi TFEB ak ATG3protein la, lèt la ki enplike nan lipidasyon nan LC3B ak fòmasyon nan otofagosome la [42,43]. Anplis de sa, elF5A jwe yon wòl enpòtan nan bon jan òganizasyon sitoskelèt ak fòm selil [44-46] atravè tradiksyon fòmin nan ekaryot. Nan ledven, elF5A nesesè pou tradiksyon fòmin Bnil ki gen polyproline, ki enplike nan kwasans polarize pandan kwazman [47]. An konsekans, yo te demontre yon koneksyon mekanik ant elF5A ak diaphanous, fòmin ki enplike nan asanble kab ki rich ak aktin pandan fèmti dorsal anbriyon Drosophila, ak migrasyon selil souch neral [48]. Hyp-elF5A te dekri tou pou ankouraje migrasyon selilè, envazyon, ak metastaz nan kontwole ekspresyon de yon seri molekil siyal kle ki gen ladan RhoA ak Rho kinaz ki asosye, de pwoteyin sitoskelèt ki enplike nan pwomosyon migrasyon selil [49], ak pa dirèkteman reglemante byosentèz MYC nan motif espesifik poz [50]. Espesyalman, yo te montre izoform EIF5A2 ankouraje tranzisyon epithelial-mesenchymal nan plizyè kalite selil kansè [5]. Faktè inisyasyon tradiksyon ekaryotik 5A te enplike tou nan règleman apoptoz la men mekanis ki enplike yo sanble anmele paske fonksyon sa a parèt opoze ak pwomosyon pwopagasyon [52-54]. Li te dènyèman te jwenn ke, an repons a estrès, hyp-elF5A ankouraje tradiksyon an nan sipresyon an timè ak pro-apoptotik faktè p53, ki gen motif polyproline sansib a aksyon an nan elF5A [55] ak travay kòm yon faktè transkripsyon an chaj nan. deklanche yon varyete pwogram antiproliferatif.

Wòl esansyèl eF5A jwe nan pwosesis selilè deklare yo enplike pwoteyin sa a nan patojèn nan yon gran varyete maladi imen. Ogmante prèv sijere ke hyp-elF5A jwe yon wòl enpòtan nan modulation pwopagasyon viris. Li te defini kòm yon kofaktè esansyèl nan viris iminodefisyans imen tip 1 (VIH-1)Rev transpò faktè. Atravè lyezon Rev espesifik, li patisipe nan translokasyon mRNA viral ki pa spliced ​​atravè anvlòp nikleyè a [56] epi li ka konpòte li kòm yon pwoteyin navèt nukleositoplasmik [57]. Malgre ke VIH se te premye viris ki sijere pou mande elF5A, faktè sa a patisipe tou nan replikasyon lòt viris, tankou viris Marburg (MARV) ak viris Ebola [58]. Dezyèm patojèn imen an ak yon lyen byen defini nan elF5A se dyabèt. Nan modèl sourit nan dyabèt, hyp-elF5A nan selil pankreyas islet ki responsab pou tradiksyon transkripsyon cytokine-induit, osi byen ke pou aktivasyon ak pwopagasyon selil T helper [41,59,60]. De jèn paralog ki kode elfF5A, EIF5A, ak EIF5A2, yo eksprime nan diferan kondisyon. EIF5A1 se omniprésente eksprime nan tout tisi mamifè ak kalite selil, tandiske EIF5A2 montre ekspresyon restriksyon nan tisi ki an sante (yo prèske endeslabl) men li twòp nan tisi sèten oswa selil kansè yo. Yo te obsève twòp ekspresyon tou de izoform elF5A nan plizyè timè epi deklannche migrasyon selilè, envazyon, ak metastaz kansè (gade revizyon [51] pou plis detay), men EIF5A2 konsidere kòm yon potansyèl onkogene ak makè dyagnostik oswa pronostik [61,62] paske li asosye ak siviv pòv, etap maladi avanse, move repons a dwòg chimyoterapi, ak metastaz. Variant jenetik elF5Agenes yo te idantifye kòm baz sèten maladi nerodevlopman ra nan imen [63].

Anpèchman nan fonksyon elF5A parèt kòm yon sib potansyèl pou trete maladi yo mansyone pi wo a. Anpèchman eIF5A a ka reyalize pa mwayen inibitè DHPS, tankou GC7(N1-guanyl-1,7-diamonheptane), deoxyspergualin, oswa semapimod; Inibitè DOHH, tankou ciclopirox, deferiprone, oswa mimozin; oswa inhibiteurs de ornithine decarboxylase (ODC), tankou DFMO (difluoro methyl ornithine) (Figi 1). DFMO se yon inibitè irevokabl nan ODC, ki se anzim ki limite to nan byosentèz polyamine. Se poutèt sa, DFMO aji diminye nivo polyamine epi li pa espesyalman anpeche eIF5A sirèt [64]. Yo te itilize DFMO pou diminye replikasyon plizyè viris RNA, tankou Ebola, deng, Zika, polyo, ak Coxsackievirus [58,65] ak nan prevansyon/terapi kansè [66]. Deferiprone ak analòg estriktirèl li yo, ciclopirox, yo itilize nan tretman an fè surcharge ak enfeksyon chanpiyon, respektivman. Sepandan, tout twa inibitè DOHIH afekte aktivite lòt anzim, tankou anzim idroksilaz prolin [37]. Pami DHPSinhibiteurs li te ye yo, GC7, yon dérivé diaminoheptane, se inhibitor ki pi efikas (K; valè pou GC7, 0.01 uM, konpare ak Km pou espèmidin, 4.5 uM)[67] e li lajman itilize jodi a pou anpeche depurinasyon elF5A nan selil mamifè [68,69]. Kounye a pa gen okenn inibitè ki aji dirèkteman sou elF5A oswa, plis selektivman, sou elF5A2: sa a se yon avni posib pou rechèch ak devlopman nan lavni.

Anfen, wòl elF5A nan aje yo te etidye anpil nan dènye dekad la. elF5A enplike nan memwa alontèm, repons iminitè adaptasyon, fonksyon kadyovaskilè, ak fonksyon mitokondriyo; echèk yo nan pwosesis sa yo se karakteristik nan aje [70]. Nan revizyon sa a, nou konsantre sou relasyon ki genyen ant eF5A ak metabolis mitokondriyo ak maladi ki gen rapò ak mitokondri, ak entansyon pou bay yon rezime done resan ki lye ak elF5A ak mitokondri nan òganis diferan.

2. Metabolis Mitokondriyo nan Sante ak Maladi

Mitokondri yo se pwodiktè prensipal enèji nan fòm ATP, ki nesesè pou pwosesis selilè kle yo. Kòm sa yo, yo esansyèl pou lavi ekaryotik. Mitokondri yo sòti nan endosymbiosis o-proteobacteria ak òganize plizyè chemen metabolik, tankou sik tricarboxylic asid (TCA), -oksidasyon, ak sentèz lipid.kolestewòl cistancheSik TCA a ak chèn transpò elèktron (ETC) jenere ATP soti nan gradyan redox la [71]. Òganèl subselilè bikouch sa yo genyen nan pwòp genòm pa yo (mtDNA) 8 oswa 13 jèn kode pwoteyin (nan vas ak imen, respektivman) ki kode pwoteyin kritik sitou ki enplike nan fosforilasyon oksidatif (OXPHOS) [72]. Genomic sa a repwodui epi transkri poukont genòm nikleyè a, men tou de genòm yo dwe travay ansanm pou asire fonksyon selil kòrèk. Anviwon 1500 pwoteyin nikleyè kode yo vize mitokondri yo, ki mande pou yon enpòte konplèks, pwosesis, ak sistèm asanble [73]. Lè yo trete oksijèn pou bay enèji pou fonksyon selil yo, mitokondri yo te vin yon jwè santral nan lavi aerobic epi yo enpòtan anpil nan anpil aspè nan sante, maladi, ak aje [74-76]. Lè elektwon yo chape kòm yon pa pwodwi nan respirasyon oksidatif ak pasyèlman diminye oksijèn, mitokondri yo jenere espès oksijèn reyaktif (ROS). Sa rive menm nan kondisyon nòmal nan rediksyon oksijèn efikas [77,78]. Anba kondisyon maladi, mitokondri yo vin disfonksyonèl epi jeneralman montre twa defisyans prensipal: depase emisyon ROS, OXPHOS dekonekte, ak absòpsyon nòmal Ca2 [79,80]. Defo sa yo deklanche domaj nan makromolekil ak chanjman nan rezèv enèji a, anviwònman redox, siyal mitokondriyo, ak viabilite selil. Pou diminye efè negatif sa yo, mitokondri yo te devlope diferan chemen kontwòl kalite pou kenbe fonksyon kritik yo epi redwi estrès mitokondriyo. Yon chemen kle kontwòl kalite se mitofaji, retire espesifik otofaj nan mitokondri [81].efè segondè cistanche deserticolaAnplis, mitokondri yo montre yon nati trè dinamik atravè pwosesis fizyon ak fizyon, ki pèmèt yo adapte yo ak diferan estrès pa remodel rezo mitokondriyo [82,83]. Yon lòt chemen kontwòl kalite esansyèl se repons a estrès ki te koze pa domaj enpòte ak chanjman nan metabolis lipid, ki gen ladann endiksyon nan eleman nan repons nan chòk chalè ak atenuasyon tradiksyon [84]. Anplis de sa, mitokondri yo ka santi misfolding pwoteyin matris ak pwovoke yon pwogram transkripsyon adaptasyon asire antretyen nan proteostaz mitokondriyo [85]. Lè domaj selilè a twò gwo, mitokondri jwe yon wòl enpòtan nan siyal lanmò selil apoptotik [86].

Fonksyon mitokondriyo a diminye pandan aje nan sèvo [87-89], men tou nan tisi ki aje nan misk, kè, fwa ak adipoz [90]. Kidonk, nan selil ki gen laj, gen yon rediksyon nan kantite ak dansite mitokondri, osi byen ke nan pwodiksyon mitokondriyo byogenesis [91] ak kapasite/aktivite chèn respiratwa [92,93]. Selil ki gen laj yo montre tou chanjman mitokondriyo dinamik, yon bès nan mitofaji ak sistèm kontwòl kalite mitokondriyo, ak ogmante domaj mtDNA [83,94]. Bay wòl esansyèl li nan selil yo, malfonksyònman mitokondriyo ka finalman afekte plizyè pwosesis byolojik e li te parèt kòm yon siyati enpòtan nan metabolik, kadyovaskilè, enflamatwa, ak maladi neurodegenerative; kansè; ak anpil maladi ki gen rapò ak laj [95-99]. Poutèt sa, li enpòtan pou konprann mekanis byoloji mitokondriyo pou pèmèt devlopman tretman efikas.

3. Ekspresyon izofòm elF5A reponn diferan ak eta metabolik selilè.

Pifò ekaryot gen de jèn paralog ki kode de izofòm trè omològ elF5A. De jèn sa yo montre yon modèl ekspresyon klèman diferans nan mamifè ak ledven, ki sijere yon espesyalizasyon fonksyonèl diferan, ki, sepandan, pa gen ankò yo te dokimante klèman an tèm molekilè. Pifò enfòmasyon aktyèl sou règleman diferans elF5A izoform yo te jwenn nan etid nan ledven epi li endike enfliyans nan eta metabolik selilè ak respiratwa.

Adaptasyon nan metabolis selilè a nan sikonstans ekstèn enpòtan pou pifò òganis, epi espesyalman pou ledven, ki fè fas ak yon anviwònman k ap chanje kontinyèlman. Ekspresyon izoform elF5A montre yon modèl règleman opoze nan kondisyon fèmantasyon ak respiratwa. Selil ledven yo gen tandans fèmantasyon olye ke metabolis respiratwa. Malgre ke enèjikman mwens efikas pase respirasyon, an tèm de pwodiksyon ATP, fèmantasyon pèmèt aktivite selil yo kontinye nan pi gwo pousantaj epi pèmèt kwasans ak siviv pi konpetitif. Sa a metabolis fèmantasyon pi pito yo jwenn tou nan selil kansè nan mamifè, kote ogmantasyon nan byomass yo priyorite [100].

Glycolysis ak fèmantasyon jèn ledven yo pwovoke nan prezans oksijèn ak glikoz, tandiske jèn ki enplike nan itilizasyon sous kabòn altènatif, ki gen ladan anzim respiratwa ki soti nan sik TCA, ETC, ak OXPHOS, yo sijè a represyon glikoz [{{0} }]. Nivo glikoz segondè kenbe aktivite a nan pwoteyin kinaz A ak vize rapamycin konplèks 1 (TORC1) siyal chemen, ankouraje pwopagasyon pandan y ap anpeche respirasyon mitokondriyo. Anba kondisyon sa yo, TIF51A se konstititivman eksprime pandan y ap TIF51B se mal eksprime, yo te prèske endeslabl. Menm jan ak lòt pwoteyin ki enplike nan tradiksyon [104-106], Tif51A se trè aktif ak pozitivman reglemante pa TORC1 pou koup aktivite byosentetik ak disponiblite a abondan eleman nitritif [107]. Apre glikoz vin limite epi avèk ase oksijèn, selil ledven yo chanje metabolis yo nan respirasyon aerobic. Pandan tranzisyon sa a, ekspresyon TIF51A ogmante de a kat fwa [107, menm jan ak jèn ki enplike nan sik TCA, ETC, ak OXPHOS [101-103,108,109], pandan y ap ekspresyon TIF51B kontinyèlman diminye. Pandan konsantrasyon glikoz la desann, TORC1 inaktive, sa ki lakòz yon rediksyon dousman nan tradiksyon ak sentèz konpozan ribozomal [104-106]. Sa vle di ke kwasans selil yo ralanti epi yo bezwen mwens tradiksyon sitoplasmik, men, etonan, yo mande plis pwoteyin elF5A [107]. An konsekans, sou kwasans eksponansyèl nan kondisyon ki pa fèmantasyon, tankou gliserin oswa etanòl, nivo TIF51A mRNA yo tou siyifikativman ogmante konpare ak nivo yo pandan kwasans eksponansyèl nan glikoz, tandiske nivo TIF51B yo downregulated [107]. Faktè prensipal ki enplike nan repwogram metabolik ledven ant de eta fizyolojik altènatif, fèmantasyon, ak respirasyon, se pwoteyin kinaz A, Snf1, ak faktè transkripsyon Hap1 ak Hap2/3/4/5 Hap2/3/4/5. Nan tranzisyon an, Hap1 ak Hap4 yo pwovoke ak ogmante jèn ki enplike nan pwosesis respiratwa, tankou sik TCA, ETC, ak OXPHOS [101,110-113]. Hap1 se faktè transkripsyon tou ki enplike nan regilasyon ekspresyon TIF51A apre chanjman metabolik nan kwasans respiratwa; règleman sa a pèdi nan yon mutan hap1 [107]. Hap1 reponn a ogmantasyon nan nivo heme selilè ki te koze pa flux metabolik ogmante nan sik TCA ki pwodui nan kondisyon respiratwa [108,109,111,114]. Remakab, règleman jenetik elF5A klèman diferan de lòt faktè tradiksyon. Ekspresyon nan pifò faktè tradiksyon diminye apre chanjman metabolik sa a, men Tif51A montre yon règleman inik ak doub ak yon rediksyon inisyal ki te koze pa inaktivasyon TORC1 ak yon ogmantasyon pwogresif ki vin apre nan aksyon Hap1 [107)]. Sa a klèman mete aksan sou wòl esansyèl elF5A nan pwosesis respiratwa a.

Okontrè, nivo segondè oksijèn/heme mennen nan represyon TIF51B atravè aksyon sinèrjetik de pwoteyin ki gen rapò ak ADN-represè Rox1 ak Mot3 [115-118], ak Rox1 aktive pa Hap1 lie heme [110]. Sepandan, anba kondisyon ipoksik ak redwi heme ak nivo fè, ekspresyon pwoteyin Tif51A gout. Mekanis règleman negatif sa a sijere se yon konbinezon de yon diminisyon nan aktivite DOHH, ki sèvi ak oksijèn kòm yon substra nan eF5A idroksidasyon [119], ak aksyon an nan Hap1, ki kapab tou aji kòm yon represor [107] . Nan lòt men an, Hall aji kòm yon represor nan kondisyon ipoksik downregulates ROX1, ki pwovoke ekspresyon TIF51B [120].

Nan ledven, kontwòl tou de izoform elF5A pa Hall atravè aktivasyon/represyon nan ekspresyon TIF51A ak represyon/aktivasyon Roxy-medyatè nan TIF51B pèmèt règleman opoze de jèn pa sèlman yon faktè transcription. Kidonk, ekspresyon diferans sa a afekte diferan rezilta metabolik, ak Tif51A ankouraje respirasyon ak Tif51B ankouraje glikoliz anaerobik. Li ta dwe remake ke pwoteyin Hap1 ledven pa gen okenn homolog nan selil mamifè yo, men egzistans la nan yon lòt faktè transcription ki pa omologu medyatè yon règleman menm jan an nan EIF5Al ak EIF5A2 izofòm imen yo pa ka regle. Vreman vre, gen egzanp ekspresyon diferan nan izoform eIF5A imen ki konekte ak diferan rezilta metabolik. Nan echantiyon pasyan imen epatoselilè (ACC), anjeneral, montre repwogram nan metabolis entraselilè. EIE5A2 te upregulated. Anplis, ekspresyon ektopik EIF5A2 nan selil hHCC ogmante ekspresyon de anzim glikoliz ansanm ak laktat dehydrogenase, ankouraje glikoliz anaerobik [121]. Kidonk, absòpsyon glikoz ak sekresyon laktat yo te ogmante atravè regilasyon an nan anzim glikolitik, ki se repwogram metabolik ki pi komen nan pifò selil kansè yo [122].

Anplis de sa, elF5A yo te idantifye kòm esansyèl pou ekspresyon faktè 1 mamifè ipoksi-induzibl (HIF-1a), faktè a transkripsyon mèt regilasyon nan repons adaptive selilè a ipoksi [119]. Faktè inisyasyon tradiksyon ekaryotik 5A nan fòm acetylated li a, ki inaktif, ogmante nan peryòd ipoksik long epi ki responsab pou diminisyon nan aktivite HIF-1. Malgre ke mekanis ki kache ekspresyon eIF5A ak HIF-1 poko elisidé, règleman sa a fè elF5A yon sib terapetik atire paske HF-1 medyatè repons adaptasyon an nan anviwònman ipoksik esferoid timè [119,123].

An rezime, done ki soti nan ledven ak moun sipòte ekspresyon diferan nan jèn EIF5A1 ak EIF5A2 ki lye ak eta metabolik selil yo, byenke li pa klè si ekspresyon diferans sa a se kòz la oswa konsekans estati metabolik selilè a. Nou vle ensiste ke anpil etid k ap mennen ankèt sou fonksyon elF5A nan modèl mamifè yo sèvi ak inhibiteur hypusine GC7, ki, jiska dat, yo kwè ke diminye sipèt nan tou de izoform elF5A. Si chak izoform elF5A ankouraje yon diferan kalite metabolis, se sa ki, glikoliz aerobic oswa anaerobik, rezilta yo anpeche sipèsyon tou de izofòm an menm tan pi difisil pou entèprete.

Atik sa a extrait de Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1284. https://doi.org/10.3390/ijms23031284 https://www.mdpi.com/journal/ijms