Wòl EIF5A nan Fonksyon Mitokondriyo Pati 2

Tanpri kontakteoscar.xiao@wecistanche.compou plis enfòmasyon

4. Lyen ant elF5A ak Fonksyon Mitokondriyo

Gen lontan gen prèv ki montre koneksyon ant elF5A, anzim sipèt li yo, ak siparasyon substrate spermidine, ak fonksyon mitokondriyo, men sòm tout done yo toujou bay yon foto ki pa totalman klè epi pafwa sanble kontradiktwa. Sou yon bò, rapò diferan te dokimante ke tou de yon defo nan ak yon eksè de elfF5A kreye efè danjere sou fonksyon mitokondriyo. Pou egzanp, nan selil misk kadyak rat, ekspresyon de elF5A pwovoke pa ajan antitumoral doxorubicin te lakòz yon ogmantasyon gradyèl nan ROS ak yon ogmantasyon nan Ca2 plis foul nan mitokondri [54]. Chanjman sa yo gen rapò ak yon pèt nan potansyèl transmembran mitokondriyo ak endiksyon nan apoptoz, tandiske dezòd nan ekspresyon EIF5A1 redwi apoptoz. Rezilta sa yo te nan bon akò ak rezilta yo te rapòte pa Sun et al. (2010)[124], ki te jwenn nan selil imen kote EIF5A1 ekspresyon twòp te ankouraje pa yon enfeksyon viral, men tou, ekspresyon de yon mutan EIF5A1 ki pa kapab pou yo hyphenated. pwovoke lanmò selil apoptotik atravè chemen an mitokondriyo intrinsèques. Ogmantasyon nan nivo EIF5A1 te lakòz yon pèt nan potansyèl manbràn mitokondriyo e li te lakòz translokasyon lenfom selil B makè apoptotik 2-pwoteyin X(Bax) ki asosye ak mitokondri yo, liberasyon cytochrome c, ak aktivasyon kaspas. Yon lòt aspè enteresan nan etid sa a se ke yon analiz pwoteomik nan selil HeLa ak ekspresyon eIE5A te montre regilasyon nan pwoteyin mitokondriyo [124]. Se poutèt sa, nan etid sa yo, dysregulation nan hyp-eIF5A ak nivo pwoteyin ki pa siyon elF5A pwovoke malfonksyònman mitokondriyo ak apoptoz.

Tanpri klike la a pou w konnen plis

Nan ka a nan ledven, jan yo refere yo pi wo a, li te idantifye byen bonè ke isoform elF5A kode pa jèn nan S.cerevisiae TIF51A obligatwa pou kwasans nan prezans oksijèn, pandan y ap isoform nan kode pa jèn nan TIF51B pwovoke nan kondisyon ipoksik. [1]. Vreman vre, yon rediksyon nan pwoteyin Tif51A lakòz to respirasyon mitokondriyo a tonbe [107]. Nan ledven fisyon Schizosaccharomyces pombe a, yon mitasyon pwen nan jèn DOHH (kode pa jèn MMD1) lakòz kwasans tanperati-sansib ak domaj nan mòfoloji mitokondriyo ak distribisyon. Nan yon tanperati ki pa pèmisyon, mikrotubul yo, ki medyatè pozisyon mitokondriyo, montre òganizasyon aberan ak mitokondri yo rasanble nan de bout selil yo [125]. Dènye etid nan diferan kontèks maladi, tankou transplantasyon ren, konjesyon serebral, ak enfeksyon malarya, te mete aksan sou koneksyon pozitif ant aktivite eF5A ak mitokondri, ki montre anpèchman hyp-eIF5A kòm yon fason pou pwoteje selil yo anba sitiyasyon tranzitwa ki ba. disponiblite oksijèn ki otreman kontribye nan domaj mitokondriyo ak lanmò selil. Melis et al.(2017)[126]ankèt posib lyen ant elF5A hyphenation ak rezistans selilè nan ipoksi / anoksi. Yo te montre ke tretman ak GC7-oswa RNA entèferans medyatè anpèchman nan DHPS oswa DOHH anpeche lanmò selil anoksi pwovoke nan selil ren sourit yo. Sa ki enpòtan, tretman GC7 pwovoke yon chanjman metabolik revèsib nan direksyon glikoliz ki te akonpaye pa renovasyon mitokondriyo ak downregulation nan ekspresyon an ak aktivite nan konplèks chèn respiratwa ETC yo ansanm ak diminye pousantaj konsomasyon mitokondriyo oksijèn ak atenue jenerasyon anoksi-pwovoke nan ROS. Ansanm, done sa yo montre ke aktivite redwi hyp-elF5A mennen nan silans mitokondriyo. Sa a te konfime nan blesi ren rat ischemi-induit ak modèl transplantasyon ren kochon, ki demontre efè benefisye nan silans mitokondriyo atravè anpèchman hyp-eIF5A pou anpeche lanmò selil anoksi-induit [126]. Plis dènyèman, menm gwoup la te itilize yon modèl transplantasyon kochon pou montre ke eF5A anpèchman pa tretman GC7 prekondisyone ren pou transplantasyon nan donatè ak lanmò nan sèvo, ki te akonpaye pa konsomasyon oksijèn redwi ]127I. Espesyalman, tretman GC7 parèt pou prezève defans antioksidan lè yo ogmante ekspresyon pwoteyin mitokondriyo-pwoteje (superoksid dismutase, heme oxygenase, ak lòt moun) ak entegrite mitokondriyo/omeyostaz nan diminye ekspresyon pwoteyin I ki gen rapò ak dinamin epi ogmante ekspresyon mitofusin-2. . Efè pwoteksyon sa yo te lakòz yon pi bon rezilta transplantasyon [127].cistanche dosage redditTe prezèvasyon nan fonksyon mitokondriyo nan diminye aktivite li pandan kondisyon ipoksik atravè anpèchman hyp-elF5A te demontre ankò pa menm gwoup la k ap travay ak yon modèl sourit iskemi serebral. Pèt potansyèl manbràn mitokondriyo a se yon karakteristik lanmò selil newòn ki lye ak malfonksyònman mitokondriyo ki rive ak twòp pwodiksyon ROS, lage Ca² nan mitokondri yo, ak yon diminisyon nan ATP entèn yo. Tretman GC7 redwi twa efè sa yo nan newòn trete ak ajan depolarize, prezève potansyèl manbràn mitokondriyo. Nan vivo, GC7 redwi volim enfaktis ak defisi kognitif apre konjesyon serebral nan sourit [128]. Nan yon kontèks diferan, etid sou tibebe ki gen enfeksyon malarya te montre ensidan an paralèl nan ipoksi selilè ki lakòz apoptoz nan myosit ventrikulè kadyak. Yon modèl in vitro enfeksyon malarya nan kadyomyosit imen detèmine ke rediksyon nan nivo hyp-elF5A pa tretman GC7 mennen nan yon diminisyon nan liberasyon cytochrome c ak laktat ki soti nan mitokondri ki domaje epi redwi pro-enflamatwa ak pro-apoptotik kaspase myokad {{11} }} aktivite. Rezilta sa yo demontre ke administrasyon an nan GC7 nan yon modèl malarya-simule in vitro anpeche domaj kadyak kondwi pa ipoksi [129].

Cistanche ka anti-aje

Tout etid anvan yo sou diferan modèl ak òganis yo montre klèman wòl pozitif hvpusinated eF5A nan ankouraje respirasyon mitokondriyo ak fonksyon, men tou, endike ke yon eksè de elF5A, hyphenated oswa ou pa, deregleman fonksyone mitokondriyo. Mekanism ki kache relasyon sa a elF5A-mitokondri yo ap sèlman kòmanse klè epi yo diskite nan seksyon sa yo.

5. Polyamines kontwole fonksyon mitokondriyo: eIF5A-depandan ak endepandan efè

Nivo poliamin selilè mamifè yo byen kontwole epi yo konnen depi lontan polyamines (spermidine, espèmin, ak putrescin précurseur yo) fè fonksyon regilasyon nan mitokondri yo [130-132]. Rediksyon nan polyamines pwovoke estrès oksidatif ak pwovoke tranzisyon pèmeyabilite mitokondriyo a ki finalman mennen selil nan apoptoz oswa nekwoz [133]. Kontrèman, adisyon espèmin nan mitokondri depolarize retabli potansyèl transmembrane [134]. Efè polyamine sou mitokondri yo ka egzekite atravè elF5A, paske youn nan wòl prensipal yo nan espèmidin se kòm yon substra pou sirèt elF5A [12,130]. Sepandan, li sanble ke lòt elF5A-endepandan wòl polyamine ka vize fonksyon mitokondriyo dirèkteman. Pou egzanp, yo te jwenn ke espèrmidin ankouraje inisyasyon tradiksyon ribozomal nan ledven COX4, youn nan subunits cytochrome c oksidaz (konplèks IV) kote yon domaj konpwomèt respirasyon mitokondriyo [135].benefis extrait cistancheInisyasyon nan tradiksyon mRNA COX4 se upregulated pa spermidine atravè shunting ribosome, yon mòd inisyasyon tradiksyon pa konvansyonèl tou itilize pa viris ak kèk mRNA ekaryotik medyatè pa yon estrikti epengl pwolonje nan rejyon an 5'untranslated [136].cistanche genghis khanMalgre ke elF5A pa te envestige nan relasyon ak tradiksyon COX4, li te dokimante ankouraje lòt mòd pa konvansyonèl nan inisyasyon tradiksyon pandan enfeksyon viris [137] ak pou espesifik mRNA cytoplasmic [138,139].Yon konpreyansyon pwofon nan mekanis nan ki polyamines afekte mitokondriyo. fonksyon pral fè li posib yo disène ant efè elF5A-medyatè ak endepandan.

6. Ekaryotik Tradiksyon Inisyasyon Faktè 5A a Subcellular lokalizasyon ak Asosyasyon li yo ak Mitokondri

Faktè inisyasyon tradiksyon ekaryotik 5A se yon pwoteyin trè abondan ki sitou lokalize nan sitoplasm la. Sepandan, lòt lokalizasyon ki pa cytoplasmic yo te dekri, ki gen ladan mitokondri yo, byenke enpòtans nan quantitative ak fonksyonèl nan lokalizasyon altènatif subselilè sa a se toujou klè. Kòm diskite deja, youn nan lokalizasyon subselilè eF5A nan manbràn ER a, kote li sanble medyatè translokasyon ko-tradiksyon pwoteyin nan ER [23,25.26]. Faktè inisyasyon tradiksyon ekaryotik 5A yo te detekte tou nan nwayo a, kote li ka antre nan konplèks pò nikleyè yo akòz ti gwosè li [140]. Yo te jwenn ekspòtasyon nikleyè pou elF5A nan mamifè (Xpo4) ak nan ledven (Pdr6) [30,140]. Lokalizasyon nikleyè elF5A sanble reglemante pa asetilasyon revèsib li yo, yon modifikasyon ki sanble eskli sirètman (revize nan [141]). Kidonk, konsansis aktyèl la se ke eF5A ki pa modifye a distribiye nan tout selil la, tandiske elF5A acetylated akimile nan nwayo a ak hyp-elF5A nan sitoplasm la. Navèt nwayo-sitoplasm elF5A yo te pwopoze pou fasilite ekspòtasyon nikleyè mRNA espesifik ak pwoteyin, byenke fonksyon sa a pa klèman konprann [141].

Li te pwopoze tou ke ekspòtasyon nikleyè elF5A medyatè pa Xolo / Crm1, byenke rezilta pita diskite kont Xolo kòm yon ekspòtasyon dirèk elF5A [24,57,142]. Enteresan, anpèchman Xpo1 ankouraje akimilasyon nan pwoteyin elF5A nan mitokondri yo nan yon liy selil kansè nan ovè imen, kote li pwovoke apoptoz [143]. Li te dekouvri ke elF5A reyaji ak ensilin-tankou kwasans faktè 2 mRNA-obligatwa pwoteyin (IGF2BP1) nan sitoplasm la, anpeche akimilasyon elF5A nan mitokondri yo. Pòl se ekspòtasyon nikleyè IGF2BP1; kidonk, anpèchman ekspòtasyon nikleyè Xpo1-medyatè IGFBP1 la lakòz lokalizasyon elF5A nan mitokondri yo. Lòt rapò te pwopoze tou ke elF5A asosye ak mitokondri yo. Nan yon etid pwoteomik pou detèmine pwoteyin mitokondriyo ki eksprime diferansye nan yon metastatik konpare ak yon liy selil kansòm nazofarinj ki pa metastaz, elfF5A se te youn nan pwoteyin ki pi pwovoke nan mitokondri pirifye, ansanm ak pwoteyin ki enplike nan metabolis mitokondriyo redox, transpò elèktron respiratwa, ak potansyèl manbràn mitokondriyo [144].

Pandan tradiksyon kèk varyant transkripsyon mRNA nan jèn imen EIF5A1, itilizasyon yon kodon altènatif kòmanse bay yon izoform elF5A ak yon pwolonje 30 asid amine nan sekans peptide N-terminal la [145]. Isofòm elF5A ki pi long sa a tradwi mwens efikasman pase elF5A kanonik la, men li tou sansib a modifikasyon pa sirèt. Sekans N-tèminal pwolonje a gen yon siyal lokalizasyon mitokondriyo putatif epi, vre, lè izofòm elF5A ki pi long lan te overexpressed nan selil HeLa imen, li te ko-pirifye ak mitokondri yo [145]. Plis dènyèman, menm gwoup la te envestige wòl izoform elF5A ki pi long lan sou fonksyon mitokondriyo [146]. Yo te itilize yon siRNA espesifik pou diminye sèlman izofòm elF5A ki pi long lan san yo pa afekte yon sèl kanonik la epi yo obsève downregulation nivo mRNA plizyè jèn ki enplike nan byogenesis mitokondri, osi byen ke yon rediksyon nan nivo plizyè pwoteyin OXPHOS nan selil HeLa. Kontrèman ak rezilta yo nan appauvrissement elF5A canonical, rediksyon nan N-tèminal pwolonje izoform elF5A a te mennen nan yon ogmantasyon nan konsomasyon oksijèn; sepandan, li te tou pwodui plis ROS ak fwagmantasyon mitokondriyo, epi li ogmante ekspresyon pwoteyin pro-apoptotik BAK la, ki sijere ke izofòm elF5A ki pi long la nesesè pou dinamik mitokondriyo e ke rediksyon li yo rezilta nan malfonksyònman mitokondriyo ak apoptoz [146]. Eksepte pou ogmantasyon nan konsomasyon oksijèn, lòt efè diminye izofòm elF5A ki pi long lan refè sa yo te jwenn lè diminye oswa anpeche izofòm elF5A mamifè kanonik la, ogmante posiblite pou estrateji yo itilize, tankou anpèchman sirèt oswa entèferans RNA, kont sekans EIF5A1 kanonik la. ta ka aji tou sou izofòm pi longelF5A la.ekstansyon lavi cistancheKidonk, rezilta yo obsève yo ka yon konsekans yon mank de izofòm mwens eksprime. Aktyèlman, posiblite sa a pa ka elimine e yo bezwen plis travay pou klarifye pwen sa a. Soti nan travay yo site pi wo a, li ka dedwi ke wòl elF5A nan mitokondri yo dirèkteman lye ak asosyasyon li yo ak òganèl sa a, men sa a se toujou ensèten.

7. Wòl Molekilè Faktè Inisyasyon Tradiksyon Eukaryotic 5A nan Fonksyon Mitokondriyo

Etid yo revize nan seksyon anvan yo demontre ke elF5A nesesè pou fonksyon mitokondriyo kòrèk; sepandan, rezilta yo toujou mystérieux. Isit la, nou revize travay trè resan ki pwopoze diferan mekanis molekilè atravè ki elF5A ka afekte pèfòmans mitokondriyo.

Rezilta yo prezante pa Puleston et al. (2019) [147] ap revele sou wòl elF5A nan mitokondri. Premyèman, otè yo te montre ke anpèchman hyp-elF5A limite OXPHOS mitokondriyo nan selil mamifè yo e ke hyp-eF5A nesesè pou ogmante respirasyon nan kondisyon glikoliz limite. Anplis de sa, otè yo te demontre nan yon kontèks aktivasyon macrophage sourit ki depann de OXPHOS ke anpèchman hyp-eF5A redwi aktivite sik TCA a epi redwi ekspresyon anpil pwoteyin mitokondriyo nan nivo pwoteyin san yo pa afekte nivo mRNA yo. Rezilta sa yo an akò ak rezilta anvan yo te rapòte pa Melis et al. (2017)[126]. Pwoteyin mitokondriyo eIF5A-sansib yo idantifye pa Puleston et al.(2019)[147] te gen ladan eleman konplèks ETC, kèk anzim TCA (egzanp, succinyl-CoA synthetase ak succinate dehydrogenase), ak anzim TCA-manje (egzanp, pyruvate dehydrogenase). Sepandan, lòt pwoteyin TCA yo te mwens afekte (egzanp, sitrat sentaz ak isocitrate dehydrogenase) ak anzim glikoliz pa te afekte, ki endike espesifik nan efè a. Otè yo te envestige posiblite pou tradiksyon siyal espesifik mitokondriyo vize (MTS) te depann de hyp-elF5A. Yo te montre ke mas la nan kèk pwoteyin hyp-eIF5A-sansib te ase yo konfere efikasite tradiksyon hyp-eF5A-depandan lè kole ak pwoteyin repòtè yo. Puleston et al.(2019)[147] konkli ke hyp-eIF5A kontwole respirasyon mitokondriyo, omwen an pati, pa ankouraje tradiksyon MTS yo nan kèk pwoteyin mitokondriyo, yon etap esansyèl lè demand yo nan OXPHOs ogmante, tankou pandan macrophage. aksyon. Malgre ke sekans MTS yo genyen detire asid amine repetitif epi yo rich nan asid amine chaje ki ka ralanti tradiksyon. Li pa klè, jan otè yo di, ki jan hyp-elF5A afekte efikasite tradiksyon kèk nan MTS sa yo, men se pa sa lòt moun. ak karakteristik mondyal ki sanble.

Nouvo envestigasyon sou wòl pwoteksyon anpèchman elF5A pandan iskemi ren yo te detaye tranzisyon metabolik soti nan fosforilasyon aerobic oksidatif nan direksyon glikoliz anaerobik sou tretman GC7 epi yo montre ke tretman sa a kontwole ekspresyon transpò glikoz [148]. Nan selil ren proximal yo anba anpèchman elF5A, konsomasyon oksijèn diminye, men konsomasyon glikoz ak eflux laktat ogmante, osi byen ke depandans sou enpòte glikoz ak glikoliz, demontre yon chanjman metabolik nan glikoliz anaerobik eksklizif. Pandan inibisyon GC7 in vitro ak in vivo, ekoulman glikoz ki soti nan selil proximal ren yo te gen pwoblèm nan represyon transpòtè glikoz GLUT1 fasilite, kidonk ogmante disponiblite glikoz nan selil proximal yo. Rezilta sa yo eksplike siviv selil ren yo anba ipoksi, ak demann enèjik yo te satisfè pa yon chanjman nan glikoliz anaerobik. Sepandan, rezon molekilè pou chanjman metabolik sa a pa klè, paske GLUT1 pa genyen sitiyasyon elF5A-depandan peptide motif. Li pa konnen tou si ogmantasyon nan nivo glikoz entraselilè ki soti nan anpèchman GLUT1 la se yon kòz oswa konsekans chanjman metabolik GC 7-medyatè [148].

Yon lòt etid resan te etabli yon koneksyon molekilè ant eIF5A ak pwosesis fizyon mitokondriyo a [149]. Otè li yo te envestige wòl faktè transkripsyon renovasyon kadyovaskilè Krüppel-like factor 5(Klf5) nan senesans vaskilè epi yo te jwenn ke Klf5 dirèkteman mare ak pwomotè EIF5A a epi aktive transkripsyon li pou konsève entegrite mitokondri. Modulation nan elF5A pa Klf5 ansanm modulation kontni ATP, pwodiksyon ROS, ak dinamik mitokondriyo. Sa ki enpòtan, elF5A te reyaji fizikman ak mitofusin 1 (Mnf1), yon pwoteyin transmembran nan manbràn mitokondriyo ekstèn ki se yon regilatè kle nan fizyon mitokondriyo ak entegrite. Faktè inisyasyon tradiksyon ekaryotik 5A ak Mnf1 ko-lokalize nan mitokondri yo ak fasilite fòmasyon nan rezo mitokondri fusion. Kontrèman, downregulation elF5A pa defisi Klf5 oswa pandan senesans vaskilè te lakòz fisyon mitokondriyo ak mennen nan maladi vaskilè [149]. Malgre ke mekanis yo egzak nan ki entegrite mitokondriyo yo kenbe atravè entèraksyon an nan elF5A ak Mnf1 yo toujou yo dwe elisid, li konnen ke fizyon balanse mitokondriyo ak fisyon kowòdone pa sèlman fòm mitokondriyo, gwosè, ak nimewo, men tou, metabolis enèji, sik selil la. , mitofaji, ak apoptoz [150].

Kòm refere li nan seksyon anvan yo, li se byen li te ye ke fonksyon mitokondriyo dekline ak laj [83]. Nan dènye ane yo, yo te itilize diferan modèl in vitro ak in vivo pou montre yon koneksyon solid ant sipleman espèmidin ak ekstansyon lavi nan òganis modèl yo, ak retade aje nan òganis modèl yo ak moun. Koneksyon sa a dènyèman te envestige ak efè espèrmidin nan aje yo sitou medyatè pa sillat elF5A espèmidin-induit, ki prezève fonksyon mitokondriyo.

Gen yon diminisyon nan polyamines depi lontan dokimante kòm ki fèt nan kilti selil mamifè ak ògàn imen pandan aje [151,152]. An 2009, travay pa Eisenberg et al. (2009)[153] te montre ke adisyon ekzojèn nan espèmidin pwolonje lavi a nan ledven, mouch, vè k'ap manje kadav, ak selil imen. Spermidine tou redwi estrès oksidatif ki gen rapò ak laj nan sourit yo. Kontrèman, rediksyon polyamine diminye lavi ledven ak ogmante pwodiksyon ROS ak nekwoz. Otè yo te obsève yon korelasyon ant lonjevite espèmidin pwovoke ak ipoacetylation nan histon H3, ki te mennen nan ogmantasyon nan jèn otofaji ATG7, ATG11, ak ATG15 ak ankouraje otofaji nan tout òganis modèl yo teste, ki te montre yo enpòtan anpil pou polyamine. -enhanced lonjevite [153].

Efè benefis yo nan sipleman espèrmidin sou aje yo te rapòte tou nan òganis diferan, an relasyon ak diferan aspè ki gen rapò ak laj ki konekte ak pwomosyon nan otofaji [154,155], men tou poukont [156. Spermidine te pwouve amelyore aje kadyovaskilè, amelyore memwa, ak diminye mòtalite kansè, pami lòt efè benefik [157].cistanche nzDènyèman, yo te montre medyasyon efè espèmidin nan sipèvizyon pwovoke nan elF5A nan etid sou iminite selil B nan granmoun ki pi gran yo. Espermidine-pwomosyon elF5A sirèt retabli iminite B-selil nan sourit fin vye granmoun nan pwomosyon nan otofaji [43]. Hyp-elF5A kenbe otofaji atravè tradiksyon faktè transkripsyon otofaji TFEB, ki gen motif poliprolin nan sekans asid amine li yo. Pandan aje, gen yon bès nan TFEBlevels, ansanm ak sa yo ki nan hyp-eF5A ak espèmidin, ki mennen nan echèk nan sistèm iminitè a [43]. Entrigan, yon analiz pwoteomik ki fèt nan etid sa a ak selil B prensipal yo trete ak GC7 te montre yon ekspresyon redwi nan TFEB, men se pa nan mamifè a deja montre ak Caenorhabditis elegans autophagy elF5A sib ATG3 [42], sijere enfliyans nan kontèks selilè a. Tou de ATG3 ak TFEB genyen motif polyproline sansib a depandans elF5A epi yo bay yon koneksyon mekanik ant hyp-elF5A ak otofaji, byenke prezans nan motif polyproline poukont yo nan sekans pwoteyin lan pa sanble ase nan tout ka lakòz nivo pwoteyin redwi lè yo anpeche hyp-. eIF5A [43,158].

Koneksyon mekanik ant efè pozitif spermidine sou diminye sentòm ki gen rapò ak laj ak wòl hyp-elF5A nan kenbe mitokondri fonksyonèl yo te eksplore nan etid ki sot pase yo. Schroeder et al. (2021) [159] etidye sourit ki gen laj epi li te jwenn ke espèmidin dyetetik pase baryè san-sèvo a, ogmante sirèt elF5A ipokanp. Sourit ki gen laj manje ak espèmidin te montre amelyorasyon nan plizyè tès mantal. Otè yo te montre tou pi wo respirasyon mitokondriyo nan sèvo a sourit ak nan mouch, byenke rezilta nan sourit yo te depann de sèks ak laj. Li te deja pwopoze ke otofaji enpòtan anpil pou kontwòl kalite mitokondriyo pandan aje ak neurodegeneration [160]. An konsekans, nan Drosophila, downregulation nan jèn otofaji esansyèl Atg7 la, kinaz potatif PTEN-induit ki asosye ak mitofaji (Pink1), ak homolog nan imen E3 ubiquitin ligase Parkin (Park) elimine amelyorasyon nan respirasyon ki te medyatè espèmidin [159] . Rezilta sa yo an akò ak rezilta [161] nan C.elegans, kote espèrmidine anpèchman nan neurodegeneration ak aje te depann sou PINK1 ak vè k'ap manje kadav Parkin ortholog PDR1, ki medyatè mitophagy.

Efè benefik spermidine sou mitokondriyo ak sante koyisyon nan sèvo ka medyatè pa efèktè eIF5A [159,162]. Aging Drosophila anba sipleman espèrmidin te genyen pi wo nivo pwoteyin ki enplike nan OXPHOS, men se pa pi wo nivo mRNA ki koresponn lan, e sa a te gen rapò ak pi wo respirasyon maksimòm ak abondans mitokondriyo nan sèvo. Nan sèvo Drosophila ki gen laj, nivo espèmidin ak hyp-elF5A te tonbe, epi tou de ta ka ranfòse pa sipleman polyamine jiska mitan laj, byenke pa nan sèvo Drosophila trè fin vye granmoun. Diferan apwòch jenetik pou rediksyon pasyèl nan sirèt elF5A nan sèvo a vole te mennen nan respirasyon mitokondriyo redwi, ak analiz pwoteomik quantitative endike downregulation nan pwoteyin mitokondri yo, espesyalman pwoteyin OXPHOS. Enteresan, pi fò nan efè pozitif sou fonksyon mitokondriyo ki te koze pa sipleman espèmidin yo te aboli pa diminye hyp-eF5A nan sèvo vole. Liang et al. (2021) 162] te envestige tou si wi ou non elF5A se yon rezon pou lavi pwolonje ki te deja mansyone yo te jwenn nan mouch, sourit, ak lòt òganis ak adisyon espèmidin [153,163,164]. Yo te obsève ke ekstansyon lavi yo te anile nan mouch ki defisi siyon [162]. Finalman, spermidine amelyore n bès nan fonksyon locomotive ak memwa nan mouch ki gen laj, pandan y ap diminisyon nan elF5A hyphenation amelyore efè laj-delete sa yo epi, sa ki enpòtan, efè pozitif spermidine sou lokomosyon ak memwa yo te sitou pèdi nan elF5A hypusine-atenue bèt. . Dènye rezilta sa yo an akò ak yon lòt etid resan kote yon rediksyon nan aktivite deoxyhypusine synthase te asosye ak yon maladi neurodevlopman nan imen [165]. Malgre ke rezilta yo rapòte pa Liang et al. (2021) [162] ranfòse koneksyon an molekilè ant efè benefisye nan espèrmidin sou pèfòmans mitokondri ki gen laj ak fonksyon nan sèvo ak sirèt elF5A, Schroeder et al. (2021) [159] pwente nan yon wòl. nan hyp-elF5A nan kenbe kontwòl kalite mitokondriyo pa autophagy / mitophagy, detay yo molekilè mekanik yo toujou manke epi li pa konplètman konprann ki jan otofaji / mitophagy dirèkteman benefisye pèfòmans mitokondriyo.

8. Pèspektiv sou Idantifikasyon Pwosesis Mitokondriyo ak Objektif anba Kontwòl eIF5A

Wòl molekilè prensipal atribiye a elF5A se fasilite tradiksyon an nan sous-ansanm espesifik nan pwoteyin ki gen motif elF5A-depandan [10,11]. Sepandan, lòt wòl molekilè mwens karakterize yo te pwopoze ki gen rapò ak kapasite elF5A pou mare RNA yo epi kontwole metabolis yo. Soti nan rezilta ki anwo yo, li klè ke nivo apwopriye nan hyp-elF5A yo nesesè pou prezève OXPHOS ak fonksyon mitokondriyo. Etid ki dekri pi wo a te pwopoze ke elF5A ta ka patisipe nan tradiksyon espesifik pwoteyin mitokondriyo ki gen MTS depandan de elF5A, nan reglemante flux metabolit nan mitokondri pou kenbe metabolis aerobic atravè règleman transpò glikoz, nan soutni dinamik mitokondriyo atravè entèraksyon an. ak pwoteyin ki enplike nan fizyon mitokondriyo (Mnf1), nan pwomosyon otofaji pa fasilite sentèz la nan ATG3 ak TFEB, oswa espesyalman nan mitofaji atravè yon mekanis ki depann sou PINK1 ak Park pwoteyin. Pou disène ak pwouve wòl sa yo, li pral nesesè yo idantifye pwosesis molekilè espesifik ak / oswa sib espesifik pwoteyin yo ak kondisyon anba kontwòl dirèk elF5A.

Nan yon tantativ pou idantifye kandida pwoteyin mitokondriyo pou tradiksyon dirèk depandan de elF5A, nou te chèche motif peptide ki lakòz bloke ribozom depandan de elF5A [11 nan pwoteòm mitokondrial S. cerevisiae. Nou te jwenn ke abondans motif elF5A nan 1117 pwoteyin mitokondriyo kode nikleyè yo se sèlman yon ti kras pi wo pase sa ki nan pwoteyin total ledven, men motif sa yo pa reprezante nan 10 pwoteyin mitokondriyo kode ADN yo (Figi 2). Pwoteyin ki enplike nan sik TCA montre yon mwayèn de 3.3 motif/pwoteyin, pi wo pase mwayèn nan total proteome ledven (2.8 motif/pwoteyin) ak pi wo pase sa ki nan pwoteyin OXPHOS (1.8 motif/pwoteyin). Sepandan, motif ki pi reprezante eIF5A-depandan yo te menm bagay la tou (GGA, GGG, ak KPG) nan pwoteyin TCA ak OXPHOS, ak sèlman de motif PPP: youn nan anzim succinyl-CoA ligase(Lsc1)TCA, ak yon lòt nan subunit la. nan succinate dehydrogenase (Sdh4), ki patisipe nan sik la TCA ak OXPHOS.

Figi 2. Distribisyon motif elF5A-depandan nan pwoteyin mitokondriyo Saccharomyces cerevisiae. Distribisyon nan 43 motif tri-peptide ribosome ki depandan de elF5A ki fè pi gwo nòt [1l] nan pwoteyin yo nan tout genòm ledven an (a), pwoteyin mitokondriyo kode nikleyè (b), pwoteyin mitokondriyo kode (c), la asid trikarboksilik (TCA) sik (d), fosforilasyon oksidatif (OXPHOS) (e), ak nan òganizasyon mitokondriyo Gene Ontology kategori fonksyonèl (f). Tablo a montre pwoteyin ki enplike nan yon òganizasyon mitokondriyo ak omwen yon motif PPP. Endèks poz pwoteyin (PPI) kalkile kòm sòm total valè poz ribozom nan pwovoke pa rediksyon elF5A nan chak nan 43 pi gwo motif tri-peptide elF5A-depandan [11] yo jwenn nan sekans asid amine nan chak pwoteyin. epi li pi wo nan pwoteyin ki sipoze plis depann sou elF5A pou tradiksyon yo. Yon rechèch pou pwoteyin mitokondriyo ledven ak pi long motif polyproline te montre ke Ytal2, Srv2, ak Tim50 gen detire ki rive jiska nèf, sis, ak sèt prolin youn apre lòt, respektivman (Figi 2). Yta12 (omològ ak AFG3L2 imen) se yon pati nan proteaz mitokondriyo m-AAA konsève, ki konpoze de pwoteyin Afg3 ak Yta12, epi ki sitiye nan manbràn mitokondriyo enteryè a (Figi 3). ak degradasyon epi li obligatwa pou asanble ki kòrèk la nan konplèks anzim mitokondriyo [166]. Enteresan, konplèks Ytal2/Afg3 patisipe tou nan splicing nan mRNA yo mitokondriyo ki gen entron COXT ak COB, ki kode subunit 1 nan cytochrome oksidaz ak cytochrome b, respektivman, ki fè pati ETC la. Kidonk, deficiency nan Yta12 / Yta10 lakòz respirasyon ki ba akòz, pami lòt efè, ensifizan ETC asanble [167]. Srv2 (homolog nan CAP1 ak CAP2 imen) medyatè asanble aktin nan mitokondri, ak sipresyon nan Srv2 lakòz mitokondri ki alonje ipè fusion ak diminye respirasyon. Enteresan, Srv2 reyaji ak fisyon mitokondriyo GTPase Dnm1 / DRP1 [168]. Finalman, Tim50 (yon homolog nan TIMM50 imen) se yon subunit esansyèl nan konplèks manbràn enteryè mitokondriyo TIM23, ki medyatè enpòte majorite pwoteyin mitokondriyo yo atravè rekonesans MTS yo (Figi 3) [169]. Malgre ke twa pwoteyin sa yo se kandida tante pou medyatè efè elF5A sou fonksyon mitokondriyo, prezans detire polyproline se pa yon kondisyon ase pou kreye depandans sou elF5A [43,158]. Syans nan lavni yo pral detèmine koneksyon presi mekanistik ant elF5A ak pwoteyin mitokondriyo hyp-eIF5A-sansib yo deja dekri epi yo pral idantifye nouvo pwoteyin sib mitokondriyo ak pwosesis ki anba kontwòl elF5A (Figi 3).

Figi 3. Fonksyon selilè elF5A ak modèl pou wòl li nan kenbe aktivite mitokondriyo. elF5A se li te ye yo dwe enplike nan diferan pwosesis selilè, byenke ki pi enpòtan ak ki gen rapò ak mitokondriyo nan sa yo reprezante nan Figi a. Lie ak ribosomes, hyp-elF5A fasilite elongasyon tradiksyon nan motif espesifik [10,11], osi byen ke tradiksyon ER-makonnen [23,25,26]. Nan nwayo a, eIF5A ede ekspòte sèten mRNA ak pwoteyin [141]. lè inibit [133]. Hyp-elF5A ankouraje otofaji atravè tradiksyon faktè otofaji ATG3 (ki gen rapò ak otofaji 3) ak TFEB (faktè transcription EB) [42A43]. Ogmante prèv montre yon lyen dirèk ant hyp-elF5A ak fonksyon mitokondriyo. Anplis de asosyasyon li yo ak mitokondri [143-146], gen kèk pwoteyin nan tou de TCA yo dekri yo dwe dirèkteman oswa endirèkteman afekte anba anpèchman hyp-elF5A [126,147]. Li te pwopoze tou ke hyp-eF5A ta ka medyatè mitofaji atravè ATG7 (Autophagy ki gen rapò 7), Pink1 (kinaz putatif PTEN ki asosye ak mitofaji a), ak Park (E3 ubiquitin ligase Parkin) pwoteyin [170]. Lòt pwoteyin ki enplike nan transpò mitokondriyo nan pwoteyin nikleyè-kode ak òganizasyon mitokondriyo yo konsidere kòm objektif elF5A (Figi 2). Pami sa yo, pwoteyin entegral mitokondrial yo nan manbràn enteryè Yta12 (protease nan konplèks Yta12/Afg3 ak omològ ledven nan AFG3L2 imen), ak Tim50 (sous-inite esansyèl nan konplèks TIM23 a ak omològ ledven nan imen TIMM50) gen detire long polyproline nan amino yo. sekans asid, sijere yon depandans posib sou elF5A pou tradiksyon yo epi, kidonk, yon lyen posib ant hyp-elF5A ak fonksyon mitokondriyo. Pwosesis figi yo te fèt lè l sèvi avèk lojisyèl BioRender.

Kontribisyon otè:Konseptyalizasyon, MB-A.ak PA; ekri—preparasyon bouyon orijinal, MB-A.and PA; ekri-revizyon ak koreksyon, MB-A.ak PA; akizisyon finansman, PATout otè yo te li epi yo te dakò ak vèsyon ki te pibliye maniskri a.

Finansman:Rechèch sa a te finanse pa Generalitat Valenciana (AICO/2020/086) ak Ministè Panyòl Syans ak Inovasyon (PID2020-120066RB-I{00) nan PAMB-A. se yon moun k ap resevwa yon bous predoktoral (FPU2017/03542) ki soti nan Ministè Panyòl Syans, Inovasyon, ak Inivèsite.

Rekonesans:Otè yo rekonèt sipò tout manm laboratwa GFL la.

Konfli enterè:Otè yo pa deklare okenn konfli enterè. Fonksyonè yo pa te gen okenn wòl nan konsepsyon etid la; nan ekri maniskri a, oswa nan desizyon pou pibliye rezilta yo.

Atik sa a extrait de Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1284. https://doi.org/10.3390/ijms23031284 https://www.mdpi.com/journal/ijms