Schlafens ka mete viris nan dòmi Pati 1

Résumé:

Fanmi jèn Schlafen an kode pwoteyin ki enplike nan divès travay byolojik, tankou pwopagasyon selil, diferansyasyon, ak devlopman selil T. Schlafens te okòmansman dekouvri nan sourit, epi yo te etidye nan yon kontèks nan byoloji kansè, osi byen ke wòl yo nan pwoteje selil yo pandan enfeksyon viral. Fanmi pwoteyin sa a bay baryè antiviral atravè efè dirèk ak endirèk sou enfeksyon viris. Schlafens ka anpeche replikasyon viris ak jenom RNA ak ADN. Nan revizyon sa a, nou rezime fonksyon selilè yo ak relasyon émergentes ant Schlafens ak iminite natirèl. Nou menm tou nou diskite sou fonksyon yo ak distenksyon nan fanmi sa a émergentes nan pwoteyin kòm faktè restriksyon lame kont enfeksyon viral. Plis rechèch sou fonksyon pwoteyin Schlafen pral bay insight sou mekanis yo ki kontribye nan iminite intrinsèque ak natirèl lame.

Kòd fanmi jèn yo gen rapò ak iminite. Plizyè fanmi jèn kode pwoteyin ak molekil ki reprezante selil iminitè espesifik ki travay ansanm pou kowòdone ak aktive repons iminitè yo.

Youn nan fanmi jèn ki pi enpòtan yo se fanmi imunoglobulin, ke yo rele tou superfami imunoglobulin. Fanmi sa a kode yon seri molekil imunoglobulin, ki gen ladan IgG, IgM, IgA, IgE ak IgD. Molekil imunoglobulin sa yo ka mare antijèn etranje ak aktive repons iminitè espesifik. Anplis de sa, manm fanmi imunoglobulin yo kapab tou aktive ak kontwole aktivite selil iminitè yo lè yo mare reseptè yo sou sifas selil iminitè yo.

Yon lòt fanmi enpòtan jèn se fanmi an antijèn leukocyte imen (HLA), ke yo rele tou konplèks istokonpatibilite. Fanmi sa a kode antijèn leukosit imen, ki prezan nan gwo tisi imen epi yo ka rekonèt ak mare antijèn etranje epi montre yo nan selil T nan sistèm iminitè a, kidonk deklanche yon repons iminitè selilè.

Anplis de sa, gen anpil lòt fanmi jèn ki kode pwoteyin ki gen rapò ak iminite, tankou fanmi chemokine, fanmi nitrite sintaz, elatriye.

Se poutèt sa, pwoteyin yo kode pa fanmi jèn yo enpòtan pou reglemante repons iminitè a ak amelyore iminite. Mitasyon oswa varyasyon nan kèk jèn ka mennen nan fonksyon iminitè nòmal, ki mennen nan maladi tankou maladi otoiminitè, maladi iminitè, ak maladi enfeksyon. Se poutèt sa, etidye relasyon ki genyen ant kodaj fanmi jèn ak iminite se yon gwo siyifikasyon pou prevansyon ak tretman maladi sa yo. Se poutèt sa, nou bezwen peye atansyon espesyal nan amelyorasyon nan iminite nou an. Cistanche ka amelyore iminite, ak polisakarid yo nan vyann ka kontwole repons iminitè a nan sistèm iminitè imen an, amelyore kapasite nan estrès nan selil iminitè, ak amelyore efè a bakterisid nan selil iminitè.

Klike sou sipleman cistanche deserticola

Mo kle:

Schlafen; SLFN; iminite natirèl; viris; faktè restriksyon; evazyon iminitè.

1. Entwodiksyon

An 1998, jèn Schlafen (SLFN pou moun; Slfn pou sourit) te premye rapòte nan etid devlopman timis murin. Premye Schlafen yo te dekouvri yo se jèn murin Slfn1–4. Lè Slfn1 eksprime ektopik nan fibroblast NIH-3T3, li pwovoke G0/G1 arete sik selil; obsèvasyon sa a te mennen nan monnen nan "schlafen" nan mo Alman an ki vle di "dòmi" [1].

Rechèch pita yo te jwenn ke Schlafens jwe wòl nan yon varyete fonksyon selilè, ki gen ladan anti-proliferasyon ak diferansyasyon selil [2–7], migrasyon selil kansè, pwopagasyon, ak prevansyon envazyon [8–11], sansibilizasyon selil kansè nan domaj ADN. dwòg [12-17], ak anpèchman replikasyon viral [18-24]. Kòm etid sou fanmi Schlafen yo te elaji nan dènye ane yo, pwogrè sibstansyèl yo te reyalize nan konpreyansyon ki jan pwoteyin yo nan fanmi sa a gen fonksyon diferan. Ekselan atik revizyon ki sot pase yo te dekri siyifikasyon yo pou jaden an nan byoloji kansè [25].

Pwoteyin Schlafen yo tou gen wòl nan kontwole viris ak sistèm iminitè lame a. Isit la, nou adrese resanblans fonksyonèl ak diferans ki genyen ant manm fanmi Schlafen an tèm de wòl yo nan reglemante karakteristik virolojik ak iminolojik. Rezilta resan sa yo enspire direksyon rechèch nan lavni nan fanmi pwoteyin émergentes sa a.

2. Manm fanmi Schlafen ak Konpozisyon Pwoteyin

Manm fanmi jèn Schlafen yo trè omològ atravè anpil espès mamifè. Nèf pwoteyin Schlafen yo eksprime nan sourit ki soti nan kwomozòm 11, ak sis yo te jwenn nan moun ki soti nan kwomozòm 17 (Figi 1) [3,26]. Menm si Slfn-like 1 (Slfn1L) eksprime sou kwomozòm sourit 4, gen yon opinyon ke li pa konsidere kòm yon 'bona dosye Schlafen manm fanmi akòz resanblans ki ba anpil nan jèn Slfn [26,27]. Anplis de sa, Slfn6 ak Slfn7 yo konsidere kòm sekans ki sòti nan swa Slfn3 oswa Slfn4 izoform oswa lòt paralòg sourit [1,27].

Manm Schlafen yo tonbe nan twa gwoup diferan, yo chak ak karakteristik inik li yo ak fonksyon (Figi 1). Gwoup I gen yon domèn ki asosye ak AAA ATPase ki divèjan ki gen yon rejyon Slfn-bwat komen ki te rele domèn debaz Schlafen, epi li pataje ak de lòt gwoup yo [2,28-31]. Domèn nwayo Schlafen a gen fòm fer cheval e li gen motif dwèt zenk ki trè konsève nan tout manm pwoteyin fanmi Schlafen yo.

Gwoup II ak III yo genyen yon domèn linker adisyonèl apre domèn debaz Schlafen, ki genyen motif SWADL defini nan modèl sekans asid amine SW-(A/S)-(V/G/L)-D-(L/I/). V) ak fonksyon enkoni [3,29]. Se sèlman pwoteyin gwoup III yo genyen yon carboxyl pwolonje (C) - yon domèn tèminal ki matche ak superfami I nan ADN/ARN helicases [2]. Domèn debaz Schlafen manke motif Walker. Walker A ak B reprezante motif estriktirèl pou lyezon nukleotid epi yo te dekouvri nan fanmi AAA ATPaz [32].

Akòz absans nan motif Walker, pwoteyin Schlafen nan gwoup I ak II ka manke aktivite ATPaz. Domèn ADN/RNA elikaz sitatif nan kèk manm gwoup III Schlafen yo gen domèn AAA ak motif Walker ki sanble fonksyonèl anzimatik [18,33,34]. Sa yo pa konplè nan Schlafen 14 murine ak imen, ki posede sèlman motif Walker B [31]. Anplis de sa, ekstansyon C-tèminal kèk gwoup III Schlafens posede yon siyal lokalizasyon nikleyè (NLS) epi li ka gen fonksyon nikleyè (Figi 1) [20,24,25]

Eksepte pou ornithoryn, yon monotrèm, yo jwenn fanmi Schlafen nan prèske tout mamifè. Sekans ki sanble ak jèn Schlafen yo te dekouvri nan anfibi Xenopus laevis ak espès pwason Callorhincuys milii, men se pa nan nenpòt lòt òganis ki pa mamifè. Enteresan, yo te jwenn sekans ki sanble ak Schlafens pa analiz bioenfòmatik nan jenom pou orthopoxvirus (OPV), tankou vaksin, variola (smallpox), ak viris cowpox [1]. Sekans ki vin apre viris camelpox (CMLV) te idantifye yon lòt pwoteyin ki sanble ak Schlafen ki rele 176R. Pwoteyin sa a konsiste de 502 asid amine epi li gen yon sekans C-terminal ki konparab ak domèn debaz Schlafen nan Schlafens murin. Gen kèk nan jèn Schlafen viral (v-Slfn) sa yo kenbe tout yon ankadreman lekti ouvè (ORF).

Pandan ke ORF pou v-Slfn entak nan jenom viris camelpox, monkeypox, cowpox, mousepox, ak taterapox, ekspresyon pwoteyin gen restriksyon nan lòt OPV, tankou viris vaccinia (VACV), akòz fwagmantasyon ORF [1,26]. ,35]. Sekans v-Slfn yo te jwenn yo sanble ak sourit la ak gwoup rat I Schlafen, men yo manke domèn nan C-tèminal. Sa a implique ke, pandan ke viris la progenitor nan OPV ka te akeri yon Schlafen entak nan rat, ORF a te fragmenté akòz mitasyon akeri sou tan [26,27].

3. Regilasyon ekspresyon Schlafens nan sistèm iminitè a

Manm fanmi Schlafen yo te revele ke yo pwovoke pa plizyè estimilis, ki gen ladan CpG-DNA [36], LPS [36-38], ak patojèn, tankou Brucella, Listeria [39], ak rhinovirus [37]. Kalite I IFN ak IFN reseptè yo te enplike nan endiksyon nan jèn Schlafen, sa ki vle di ke Schlafens yo se IFN-estimile jèn (ISGs). An 2010, li te premye rapòte ke IFN enfliyanse ekspresyon manm fanmi Schlafen jèn [40]. Done yo prezante nan etid sa a revele ke kalite I IFN se yon pwodiktè ki pisan nan anpil manm fanmi Schlafen sourit, ki gen ladan manm gwoup I (Slfn1 ak Slfn2), gwoup II (Slfn3), ak gwoup III (Slfn5 ak Slfn8). Pwoteyin Stat aktive IFN ak p38 MAP kinaz te opere yon fason diferan nan règleman ekspresyon entèferon yo [41].

Nan sipresyon Stat1 nan fibroblasts anbriyon sourit yo, ekspresyon IFN-depandan nan tout jèn Schlafen yo te redwi parapò ak selil paran yo, sòti nan yon rediksyon pasyèl nan Slfn3 nan total defo transkripsyon nan Slfn1, 2, 5, ak 8. Enteresan, ekspresyon Slfn5 te konplètman. endepandan de Stat3, men li te ogmante nan selil knockout Stat3. Fonksyon kaskad siyal p38 MAPK-aktive obligatwa pou deklanchman transkripsyon konplè ISG yo. Sepandan, pandan ke p38 MAPK obligatwa pou ekspresyon IFN-depandan nan jèn Schlafen nan gwoup I ak II, enteresan, ekspresyon jèn gwoup III pa depann sou p38 MAPK.

Nan absans p38 MAPK, ekspresyon mRNA depandan IFN nan Slfn1, Slfn2, ak nan yon pi piti Slfn3, te siprime. Gwoup III Schlafen jèn yo, SLFN5 ak SLFN8, nan lòt men an, te pwovoke pa IFN nan yon fason p38 MAPK-endepandan [41]. Miyò, ni Stat3 ni p38 MAPK te nesesè pou Slfn5 endiksyon, ki endike ke mekanis regilasyon altènatif yo patisipe nan pwosesis sa a.

Endiksyon ISG yo pa tip I IFN mande pou prezans eleman repons entèferon-stimulated (ISREs) nan rejyon pwomotè ISG la, ki pèmèt deklanchman transkripsyon atravè lyezon faktè transkripsyon ISGF3, yon konplèks eterodimè STAT1/STAT2 fosforil. ak IRF9 [42]. Inducibility nan Schlafens pa IFN oswa IFN stimuli te pi ba pase pou MxA, yon ISG konvansyonèl [37].

Analiz de sit obligatwa faktè transkripsyon lè l sèvi avèk pwogram MatInspector [43] te montre ke MxA gen sis sit ISRE, tandiske pifò jèn Schlafen imen gen jis yon ISRE kanonik [37]. Malgre ke fanmi Schlafen fè pati gwoup ISG klasik ki reglemante pa konplèks STAT, kèk Schlafen yo eksprime atravè chemen IFN ki pa canonical oswa mekanis ki pa defini. Nivo konsiderab nan Schlafens yo eksprime nan divès selil, ki gen ladan fibroblast prensipal ak selil kansè, nan absans la nan aktivasyon IFN [18,20,44].

Sansiblite ekspresyon Schlafen nan IFN varye selon kalite selil. Pou egzanp, ekspresyon SLFN5 siprime nan melanom malfezan konpare ak melanosit nòmal. IFN eksitasyon, nan lòt men an, siyifikativman ogmante ekspresyon SLFN5, tandiske SLFN11, SLFN12, ak SLFN13 pa te afekte [40]. Kontrèman, estimilan IFN, tankou poly I: C ak 50 pppdsRNA, ogmante ekspresyon Slfn5 yon ti kras, men pa siyifikativman, nan selil macrophage sourit RAW 264.7, tandiske ekspresyon Slfn14 te siyifikativman ogmante [19].

Nan 50 -rejyon ki antoure jèn Slfn2 a, yo jwenn yon kopi yon sit obligatwa NF-κB ak de kopi sekans obligatwa AP-1. Li te demontre ke tretman CpG-DNA ak LPS nan makrofaj mande pou entèraksyon fonksyonèl NF-κB ak AP1 nan eleman pwomotè a [36]. Analyse rejyon pwomotè Slfn4 ak JASPAR (jaspar.cgb.ki.se) te revele prezans AP1 ak PU. 1 sekans obligatwa, osi byen ke de kopi eleman repons IFN STAT1 ak sekans obligatwa IRF1 [38].

Anplis de sa, yon sit obligatwa Gli1 egziste tou nan pwomotè a. Gli1, yon efè siyal Hedgehog, obligatwa pou aktivasyon pwomotè Slfn4 la, ki vle di wòl Slfn4 enpòtan anpil nan aparans makwofaj ki eksprime IL1 oswa TNF [45]. Nan selil kansè yo, anpèchman epigenetik ekspresyon jèn atravè ipèmetilasyon zile pwomotè CpG se yon ensidan souvan [46]. Plizyè etid yo te rapòte ipèmetilasyon pwomotè jèn SLFN11 [14,46-49]. Silansman SLFN11 pa pwomotè CpG zile hypermethylation lye nan pi gwo rezistans nan konpoze platinum pou chimyoterapi kansè [14]. Hypermethylation nan yon zile pwomotè CpG inaktive ekspresyon jèn SLFN11.

Methylation sa a katalize pa de prensipal ADN methyltransferases, DNMT1 ak DNMT3B [14]. Lefèt ke ekspresyon DNMT3B nan monosit yo trè ba, oswa apèn detekte [50], ka vle di ke nivo ki wo nan ekspresyon SLFN11 nan monosit yo gen rapò ak ipèmetilasyon. Li konnen tou nan syans diferansyasyon selil B nan sant jèminal ke modifikatè histon, tankou EZH2 ak HDACs, kontwole ekspresyon epigenetik SLFN11 [48].

Anplis de sa, ekspresyon SLFN11 ak reprèsè PAX5 espesifik selil B selil B yo te montre yo gen yon korelasyon envès prèske pafè [48]. Yon sit potansyèl PAX5 obligatwa (GCGTGAC) egziste nan rejyon pwomotè SLFN11, ki sijere ke PAX5 ka youn nan repressè yo nan SLFN11 nan selil B yo.

Manm Schlafen yo eksprime nan diferan faz nan devlopman thymocyte ak aktivasyon periferik selil T nan sourit. Slfn1 ak Slfn2 yo wo anpil pandan tranzisyon an soti nan CD4 ak CD8 doub-pozitif nan etap spirasyon sèl-pozitif. Sepandan, nivo ekspresyon tou de jèn diminye apre aktivasyon selil T [1,2,51]. Slfn3 trè eksprime nan selil T sèl-pozitif nan tout devlopman timosit. Slfn3 eksprime tou nan yon nivo ki pi wo nan selil natirèl CD4 plis CD25 plis T regilasyon pase nan selil CD4 plis CD25−. Ekspresyon Slfn3 ogmante nan selil CD4 plis CD25- T lè yo aktive, men li diminye nan selil CD4 plis CD25 plis T apre deklanchman ak eksitasyon anti-CD3/CD28. TGF- eksitasyon tou diminye ekspresyon Slfn3 nan subset selil CD4 plis T, ki sijere ke Slfn3 ka yon makè nouvo nan aktivasyon selil T [52]. Slfn4 detekte byen bonè ak diminye pandan devlopman thymocyte, ki montre fenomèn opoze a Slfn1 [1,2].

Nivo mRNA Slfn4 yo ogmante pandan deklanchman macrophage, tandiske yo downregulated pandan tout diferansyasyon. Myelopoiesis deranje pa ekspresyon konstititif Slfn4 nan liy lan myeloid, sa ki vle di ke downregulation nan ekspresyon jèn Slfn4 pandan diferansyasyon macrophage se kritik, ak Slfn4 ka aji kòm yon modulateur nan liy sa a [38]. Kontrèman ak lòt gwoup yo, Slfn5, 8, 9, ak 10 nan gwoup III pa chanje quantitatively pandan devlopman thymocyte. Pandan aktivasyon selil T, sepandan, te gen yon downregulation enpòtan nan ekspresyon Slfn5 ak Slfn8, pandan y ap ekspresyon Slfn9 ogmante ak ekspresyon Slfn10 rete relativman konstan [2]. Depi SLFN14 eksprime nan yon nivo ki ba anpil nan selil T, li se fasil yo dwe lye ak sò selil T [37].

Se fanmi Schlafen imen tou ki asosye ak pwopagasyon selil iminitè ak spirasyon selil T. Eksepte pou SLFN14, tout pwoteyin Schlafen imen yo eksprime natif natal nan monosit, selil dendritik ki sòti nan monosit (moDCs), ak selil T [37]. Nivo ekspresyon SLFN5 nan selil T, ak SLFN11 nan monosit ak moDC, yo miyò wo. Ekspresyon SLFN5 ak SLFN11 chanje yon ti kras nan tout diferansyasyon moDC.

Ekspresyon SLFN12L ak SLFN13 relativman modès nan monosit nan rès, men li sanble ap elve pandan diferansyasyon nan moDCs, tandiske ekspresyon SLFN12 redwi ansibleman [37]. Kidonk, downregulation ak upregulation chak pwoteyin fanmi Schlafen ka reprezante kondisyon diferan pou pwoteyin sa yo nan fonksyon moDC.

Entrigan, sanble gen yon mekanis fidbak regilasyon pou kontwòl transcriptional nan fanmi Schlafen [53]. Pèt Slfn3 pa knockout diminye ekspresyon Slfn4, Slfn8, ak Slfn9 nan mukoza ileal la pandan y ap ogmante Slfn1 ak Slfn5. Anplis de sa, deficiency Slfn3 diminye ekspresyon Slfn4 ak ogmante ekspresyon Slfn8 ak Slfn9 nan timis la ak larat, kote selil iminitè yo gen matirite ak / oswa pwopagasyon [53]. Pwomotè yo nan tout manm nan fanmi Schlafen genyen rejyon pou lye nan faktè ki sanble ak Kruppel -6 (KLF6) transkripsyon faktè a.
Faktè ki gen rapò ak NFAT ING4, ZNF333, ak KLF4, yo prevwa tou mare nan pifò pwomotè Schlafen. Faktè transkripsyon sa yo ki soti nan fanmi KLF jwe wòl diferan nan diferansyasyon selil gastwoentestinal ak pwopagasyon epi yo gen diferan modèl ekspresyon [54]. Sa a sijere ke manm nan fanmi yo KLF ak Schlafen ka gen bouk fidbak ki aji kòm regilatè nan sò selil gastwoentestinal ak iminitè nan diferan fason [53].

4. Iminodefisyans nan mutan Schlafen

Yo te obsève ke mutan Elektra a se yon mitasyon omozigòt nan murin Slfn2 epi li bay vilnerabilite nan enfeksyon viral ak bakteri [55]. Pousantaj mòtalite sourit apre enfeksyon sitomegalovirus murin (MCMV) te siyifikativman wo konpare ak sourit kontwòl kalite sovaj yo [55]. Nan sourit ki gen fenotip Elektra, CD8 plus ak CD4 plis T lenfosit pa elaji. Lè yo konpare ak selil sovaj yo, selil sa yo te gen yon pi gwo pousantaj apoptoz.

An repons a siyal aktivasyon selil T, yo panse mitasyon sa a lakòz apoptoz [9]. Sourit Elektra te montre tou yon nivo siyifikativman pi ba nan selil T an repons a enfeksyon ak viris koryomenenjit lenfositik. Selil Elektra T yo, menm jan ak selil T ki fèk aktive yo, pa rive kenbe silans selilè epi antre nan yon faz post-mitotik. Selil T yo pèdi potansyèl pwopagasyon yo epi yo mouri an repons a siyal pwopagasyon/aktivasyon, sa ki lakòz popilasyon selil T redwi nan sourit mutan Elektra [9].

Gen rapò sou yon pasyan ki gen yon gwo pèt eterozigot nan jèn yo SLFN11, SLFN12, ak SLFN13 sou kwomozòm 17 [56]. Yo te dekouvwi pasyan sa a gen anòmal sibstansyèl nan pwopagasyon selil T ak règleman sik selil yo. Enteresan, pasyan an te gen kansòm selil Merkel anwo kwis, yon kalite karsinom ki asosye ak yon enfeksyon viral, epi li te konsidere kòm sansib a kansè, li te dyagnostike ak lenfom selil T.

San ak plasma pasyan an te gen anpil viris Epstein-Barr ak ADN viris Torque teno, ki endike pasyan an te vilnerab a enfeksyon viral. Pasyan an te gen nòmal CD4 plis / CD8 plis distribisyon selil iminitè ak yon distribisyon tipik nan selil nayif ak memwa, men li te gen pwopagasyon selil T aberan ak twòp lanmò selil T [56].

Mitasyon nan SLFN14 yo te lye ak makrotrombositopeni ak twòp senyen [57-61]. Anplis de sa, fonksyon plakèt diminye nan pasyan ki gen mitasyon sa yo [61]. Mitasyon SLFN14 sa a prezante yon fenotip espès espesifik, ak anomali plakèt nan imen ak erythrocytosis mikrositik grav nan sourit [62].

Kidonk, SLFN14 ka yon jwè esansyèl nan ematopoyez mamifè epi li ka jwe yon wòl nan detèmine angajman linaj plakèt ak erythroid nan espès patikilye. Anplis de sa, plakèt yo konnen kounye a yo gen wòl nan yon varyete repons iminolojik natirèl ak adaptasyon, ki ale pi lwen pase konsepsyon klasik nan plakèt kòm sèlman ajan emostatik ak tronbolitik [63]. Se poutèt sa, li ka demontre ke SLFN14 pwofondman enplike nan kontwòl iminolojik atravè fòmasyon plakèt ak règleman fonksyon.

For more information:1950477648nn@gamil.com