Dimorfism seksyèl nan siyal kortikoterapi pandan devlopman ren

Résumé:Dimorfism seksyèl enplike diferans ki genyen ant sèks byolojik ki ale pi lwen pase karakteristik seksyèl. Nan mamifè yo, yo te demontre diferans ki genyen ant sèks konsènan divès pwosesis byolojik, tankou tansyon ak predispozisyon pou devlope tansyon wo byen bonè nan adilt, ki ka konte sou evènman bonè pandan devlopman ak nan peryòd neonatal la. Etid resan yo sijere ke chemen siyal kortikosteroid (ki gen ladan glikokortikoid ak mineralocorticoid siyal chemen) gen distenk ekspresyon espesifik tisi ak règleman pandan fenèt tanporèl espesifik sa a nan yon fason ki depann de sèks, pi miyò nanren. Revizyon sa a esplike prèv pou yon ekspresyon diferans sèks ak aktivasyon nan chemen siyal kortikosteroid ren nan fetis la mamifè ak tibebe, soti nan sourit ak imen, ki ka favorize siyal mineralocorticoid nan fi ak siyal glikokortikoid nan gason. Detèmine efè diferans sa yo ka fè limyè sou konsekans fizyolojik a kout tèm ak alontèm, ansibleman pou gason.

Mo kle:aldosteron; kortisol; reseptè mineralocorticoid ak glikokortikoid; tibebe ki fenk fèt;ren; devlopman;seksyèldimòfis

Kontakte:ali.ma@wecistanche.com

Klike sou maca ginseng cistanche cheval lanmè pou fonksyon ren

1. Entwodiksyon

Kortikoterapi (kortikoterapi mineral ak glikokortikoterapi) se òmòn enpòtan ki enplike nan fonksyon anpil tisi pou kenbe omeyostazi. Aksyon pi gwo yo depann sou obligatwa yo nan reseptè Mineralocorticoid ak Glucocorticoid (MR ak GR, respektivman). Etid resan yo te mete aksan sou yon fenèt tanporèl patikilye pandanrendevlopman, ki byen konsève ant mamifè, kote kortikosteroid siyal chemen yo gen yon modèl espesifik nan ekspresyon ak règleman, an relasyon ak adaptasyon nan fetis la ak tibebe a, tranzisyon soti nan dlo nan yon anviwònman lè. Revizyon sa a pral premye prezante yon deskripsyon tou kout sou wout siyal mineralokortikoid ak glikokortikoid (soti nan biosentèz aldostewòn ak kortisol rive nan mekanis règleman ak aksyon MR ak GR) pandanrendevlopman. Yo pral mete aksan an patikilye sou etid resan ki mete aksan sou yon ekspresyon seksyèlman dimòfik, ki ka gen yon enpak fizyolojik, espesyalman nan gason/ti gason, ki fè eksperyans difikilte pou yo adapte yo pandan peryòd neonatal la epi ki gen plis risk pou yo devlope tansyon wo byen bonè pita nan lavi yo.

2. Mineralocorticoid siyal chemen

2.1. Règleman nan sentèz aldosteron

Aldostewòn, yon òmòn esteroyid sekrete pa Zona Glomerulosa (ZG), kouch ekstèn nan cortical glann adrenal la, enpòtan anpil pou kenbe likid kò ak omeyostaz elektwolit, atravè retansyon sodyòm epi kidonk kontwole san presyon [1]. Kòm ZG adrenal la pa gen okenn kapasite pou estoke aldosteron yon fwa li pwodui, règleman an nan sekresyon li yo inextricableman lye ak aktivasyon transcriptional kòm byen ke modifikasyon post-transcriptional nan anzim esteroyid. Pwodiksyon egi aldosteron kontwole pa etap regilasyon byen bonè nan absorption kolestewòl ak konvèsyon nan pregnenolone ki se medyatè pa ekspresyon an ogmante ak fosforilasyon nan pwoteyin egi regilasyon stewoyjenik la, StAR (kode pa jèn nan STAR). Yon etap regilasyon an reta kontwole ekspresyon anzim byosintez yo, patikilyèman CYP11B2 (aldosterone synthase, kode pa jèn CYP11B2), kontwole pwodiksyon aldosteron kwonik [2]. Biosentèz aldosteron nan ZG a se fizyolojik reglemante pa Angiotensin II (Ang II), potasyòm (K plis), ak nan yon pi piti pa Òmòn AdrenoCorticoTropic (ACTH). Lòt konpoze byoaktif (serotonin, leptin, endothelin, oksid nitrique, katekolamin, peptide natriuretik atrial, sibstans neuropeptide P) yo pibliye pa adiposit, selil mast, selil chromaffin, oswa fen nè ki sitiye tou pre selil ZG yo te montre tou pou estimile sekresyon aldosteron [2]. 3,4]. Stimulasyon Sistèm Renin-Angiotensin (RAS) inisye pa ogmante aktivite senpatik, diminye presyon perfusion nan arteriol aferan ren yo, oswa diminye kontni sodyòm nan macula densa nan tubul distal ren yo, ki mennen nan liberasyon renin nan selil juxtaglomerular. . Apre sa, renin konvèti sikile anjyotansinojèn ki pwodui nan fwa a anjyotansin I (Ang I), ki answit koupe pa anjyotansin-konvèti anzim (ACE) pou fòme octapeptide Ang II la. Liaison Ang II ak reseptè AT1 li yo (AT1R) deklanche liberasyon kalsyòm nan magazen entraselilè, ki se pi gwo detèminan sekresyon aldosteron [3]. Ti ogmantasyon nan K ekstraselilè plis depolarize selil glomerulosa a, tou ogmante aflu kalsyòm atravè chanèl kalsyòm vòltaj-gated ki estimile CYP11B2 ak StAR transcription [5]. Finalman, ACTH pou kont li stimul sekresyon aldosteròn nan yon fason egi ak pasajè, men nan yon pi piti limit pase Ang II ak K plus. ACTH obligatwa nan Melanocortin Receptor 2 li yo (MC2R) stimul ekspresyon StAR atravè aktivasyon adenylate cyclase [6]. Pandan devlopman, pwodiksyon aldosteron fetis la fèt nan zòn definitif la, ki se kontrepati ZG nan cortical adrenal adilt la. Pandan ke ekspresyon StAR ak lòt anzim enpòtan ogmante piti piti pandan gwosès [7], ekspresyon CYP11B2 parèt sèlman alantou 24 semèn jestasyonèl (GW) [8]; answit, li ogmante pou rive nan nivo nesans menm jan an pase nan adrenal adilt yo [9]. Yo jwenn konsantrasyon plasma detektab nan aldosteron nan tibebe ki fèk fèt twò bonè osi bonè ke 25 GW [10], men pwodiksyon aldosteron rete ba jiska 30 GW [9]. Konsantrasyon aldosteron ogmante apre sa jiska tèm [10], an relasyon ak yon neo-sentèz fetis [11]. Pa gen okenn dimòfis seksyèl yo te demontre konsènan nivo aldosteron plasma nan fetis la oswa nan nesans [12].

2.2. Reseptè Mineralocorticoid (MR)

2.2.1. Jenn, transkripsyon, ak varyant pwoteyin

MR fè pati superfanmi reseptè nikleyè ki medyatè aksyon aldostewòn pou kenbe sodyòm nan distal nephron [13]. Faktè transkripsyon sa a kode pa jèn NR3C2, ki sitiye nan moun nan sit 4q31.1–4q31.2 [14,15] epi ki kode yon pwoteyin 984 asid amine (≈107 kDa) [16], ki òganize an kat diferan. domèn estriktirèl: domèn N-tèminal (NTD), domèn obligatwa ADN (DBD), rejyon gon, ak domèn ligand-obligatwa (LBD). Fonksyon MR yo te montre yo dwe modile pa varyant episur, ki manke swa ekson 6 oswa toude ekson 5 ak 6 [17,18]. De gwo varyant nan MR imen, yo te rele MRA ak MRB, yo pwodwi pa sit inisyasyon altènatif nan tradiksyon soti nan methionine 1 ak 15, respektivman. Variant MR sa yo montre kapasite transactivation diferan nan vitro [19].

2.2.2. Mekanis Règleman Ekspresyon MR ak Aktivite

De pwomotè altènatif kondwi ekspresyon jèn NR3C2 [20], pwomotè P1 proximal la, ki aktif transkripsyon nan tout tisi sib MR, ak pwomotè distal P2, ki pi fèb ak transkripsyon aktif nan sistèm nève santral la pandan etap devlopman espesifik oswa sitiyasyon fizyolojik [21]. Enterè an patikilye, ekspresyon reseptè nikleyè sa a, ki kontwole transkripsyon balans dlo ak sodyòm, kontwole tou nan nivo apre transcription pa ton osmotik, sitou nan pati distal nefwon an, kote gwo varyasyon tonisite ekstraselilè domine [22]. ]. Vreman vre, nivo transkripsyon MR diminye anba ipètonik apre rekritman RNA Binding Protein (RBP) Tis11b (sekans tetradecanoyl phorbol acetate inductible 11b), ki fizikman reyaji ak 30 -rejyon ki pa tradui (30 -UTR) nan transkripsyon MR. , konsa modulation woulman mRNA li an repons a estrès osmotik [23]. Okontrè, nivo transkripsyon MR yo ogmante anba ipotonisite gras a rekritman Human antigen R (HuR), yon lòt RBP, ki reyaji ak MR 30 -UTR nan sitoplasm selil ren yo pou estabilize ak ogmante nivo MR, kidonk modile. MR siyal [24]. Prèv akimile kounye a souliye wòl enpòtan nan microRNAs (miRNAs), yon lòt klas nan regilatè pòs-transcriptional, nan kontwòl ekspresyon MR nan ren an [25,26]. Pi lwen pase mekanis regilasyon sa yo, aktivite MR ak siyal yo modile tou pa modifikasyon apre-tradiksyon tankou ubiquitylation, SUMOylation, fosforilasyon, ak asetilasyon [13,27].

3. Glucocorticoid siyal chemen

3.1. Òmòn glikokortikoyid ak aks ipotalamik-pitwitè-adrenal

Òmòn glikokortikoid (kortisol ak kortikosteròn nan rat) se òmòn efèktè nan aks Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) nan sistèm neroendokrin lan epi yo pwodui pa adrenal Zona fasciculata (ZF). Kòm pou tout òmòn esteroyid, sentèz kortisol kòmanse soti nan kolestewòl epi li depann anpil sou pwoteyin StAR, ki fasilite yon eflu rapid kolestewòl nan mitokondri. Lè sa a, anzim mitokondriyo a, cytochrome P450scc, kode pa jèn CYP11A1 cleaves sidechain kolestewòl la nan pregnenolone. Pregnenolone difize pasifman nan retikul andoplasmik la epi li konvèti an pwojestewòn pa 2–3 -hydroxysteroid dehydrogenase/∆5-∆4 izomeraz (3 HSD2), ki kode pa jèn HSD3B2 la. Ekspresyon espesifik P450c17 (kode pa jèn CYP17A1 la) katalize 17 -hydroxylation pwojestewòn nan 17OH pwojestewòn (17OHP). Apre sa, 17OHP konvèti youn apre lòt nan 11-deoxycortisol epi an kortisol pa mikrosomal P450c21 ak mitokondriyo P450c11 (kode pa jèn CYP11B1), respektivman. Nan rat, ZF a manke P450c17 epi pwojestewòn 21- ak 11 -hydroxylated pou bay kortikosteròn, olye pou yo kortisol, kòm glikokortikoyid dominan nan espès sa yo [2]. Sentèz glikokortikoid kontwole diferan nan glann adrenal pre-ak apre akouchman. Nan adilt la, pwodiksyon glucocorticoid se kritik kontwole pa aktivite a nan aks HPA la. Plizyè stimuli tankou estrès, maladi, oswa ritm sirkadyèn aktive liberasyon Òmòn Corticotropin-Releasing (CRH) ki soti nan ipotalamus la, ki stimul glann pitwitèr antérieure a, ki libere ACTH. ACTH aji sou MC2R nan ZF adrenal la pou pwovoke sentèz kortikoterapi soti nan kolestewòl. Nan vire, sikile glikokortikoyid fè egzèsis yon efè regilasyon fidbak sou ipotalamus la ak sou pitwitèr la anpeche liberasyon CRH ak ACTH, respektivman [2]. Glann adrenal fetis yo kapab steroidogenesis touswit apre fòmasyon yo alantou 7yèm GW la. An menm tan an, pitwitè a kòmanse pwodui ACTH. Sekresyon nan kortisol ogmante nan yon pik nan 8-9 GW; Lè sa a, li diminye jiska 14 GW. Sa a sekresyon siklik nan glikokortikoid pa glann adrenal fetis yo pa anba kontwòl ACTH la, tankou nan granmoun [28]. Vreman vre, nivo ACTH rete konstan pandan peryòd sa a epi ankouraje glann adrenal yo pwodwi androjèn. Ekspresyon nan 3 HSD2 ki pik nan 9 GW diminye apre sa pandan pi fò nan dezyèm trimès la, ki mennen nan yon rediksyon nan sentèz glikokortikoyid. Nan 24 GW, ekspresyon 3 HSD2 ak sekresyon glikokortikoyid rekòmanse. Kortisol monte nan semèn anvan nesans la epi li jwe yon wòl enpòtan nan diferansyasyon ak devlopman fonksyonèl plizyè ògàn tankou poumon [29]. Te dimorphism seksyèl nan aktivite aks HPA yo te sijere yo dwe prezan nan timoun piti. Nan yon meta-analiz, aktivite baz HPA aks yo te sijere yo dwe pi gwo nan mitan ti gason anvan 8 ane ki gen laj, jan yo evalye pa nivo kortisol saliv [30]. Apre 8 ane, tandans sa a te sanble ranvèse, sijere yon evolisyon sèks espesifik nan metabolis kortisol alantou pibète [31] ak yon efè posib nan pwogram lavi bonè [32]. Sepandan, pa gen okenn diferans obsève nan nesans ant ti fi ak ti gason konsènan nivo fondamantal kortisol plasma [33]. Metabolis kortisol depann sou aktivite fwa A-bag reduktaz (5- ak {5- -reductase) ak izoanzim 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase (11 HSD). Se 11 HSD1 anzim nan sitou eksprime nan fwa a ak tisi adipoz, epi li rejenere kortisol soti nan kortizon konpoze inaktif li yo. Anzim 11 HSD2 katalize reyaksyon ranvèse nan selil epitelyal ren yo (gade Seksyon 4.2). Nan adilt, fi yo te jwenn yon pi ba pousantaj eskresyon urin nan metabolit kortisol an konparezon ak gason, ki te atribiye a yon rediksyon mwens A-bag [34]. Diferans sèks sa a nan metabolis kortisol kòmanse alantou pibète, a laj de 10-11 ane [31,35], epi li kenbe nan sijè granmoun aje sijere mekanis regilasyon ki pasyèlman endepandan de estewoyid gonadal [36].

3.2. Reseptè Glucocorticoid la

3.2.1. Jenn, transkripsyon, ak varyant pwoteyin

GR se manm fondatè superfanmi reseptè nikleyè a. Faktè transkripsyon sa a, menm jan ak MR a, gen 4 domèn prensipal, NTD, DBD, LBD, ak yon rejyon charnyèr (HR) ant DBD ak LBD [37]. Li kode pa jèn NR3C1 ki sitiye sou kwomozòm 5 (5q31) nan imen. Jèn NR3C1 a gen omwen 10 ègson [38]. Splicing altènatif nan exon 9 pwodui de gwo varyant pwoteyin nan, GR , ki se variant aktif ligand-depandan, ak GR , ki se yon variant ligand-endepandan egzèse efè dominan-negatif [39]. GR a se yon pwoteyin longè 777 asid amine [40]. Pwoteyin GR gen sit pou modifikasyon apre tradiksyon, tankou SUMOylation oswa fosforilasyon, ki enfliyanse kapasite transactivation li yo. 3.2.2. Mekanis Règleman Ekspresyon GR ak Aktivite GR prezan nan nòmalman tout selil yo, men sansiblite nan glikokortikoyid depann de tisi ak pasyèlman medyatè pa règleman ekspresyon GR. Règleman sa a medyatè nan nivo transkripsyon an pa de mekanis prensipal: splicing altènatif nan 1ye ekson an ak varyasyon nan longè domèn N-tèminal la. Premye ak ekson ki pa tradui a gen nèf sit donatè episur ki byen konsève ant espès yo, ki koresponn ak sit moun k ap resevwa episur sou exon 2 [41] yo chak anba kontwòl yon pwomotè espesifik. Varyab sa a lakòz izofòm mRNA altènatif, ki diferan nan 50 -rejyon UTR yo. Ekspresyon izofòm mRNA sa yo se tisi espesifik. 2yèm ekson an gen uit kodon kòmanse diferan, kodaj pou uit varyant GR a (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2, ak GR-D3) . Variant sa yo gen menm afinite pou ligand la men diferan nan kapasite transaktivasyon ak jèn sib, ak sèlman<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

Vreman vre, konsantrasyon plasma kortisol yo jiska 100 a 1000 fwa pi wo pase sa yo ki nan aldostewòn nan mamifè yo. Sepandan, okipasyon ilegal MR pa òmòn glucocorticoid limite nan prensipal ren ak lòt selil epitelyal pa aksyon an nan 11 HSD2 [48-50]. Anzim sa a oksid fonksyon alkòl kabòn 11 òmòn glikokòtikoyid yo pote nan yon fonksyon ketonn, kidonk pwodui 11 dérivés dehydrogenated (kotizon nan imen ak 11-dehydrocorticosterone nan rat) ki gen ti kras oswa pa gen okenn afinite pou MR, oswa menm pou GR [48]. Kidonk, 11 HSD2 a pèmèt aldosteron aji selektivman sou MR nan selil epitelyal pou espesyalman egzèse efè byolojik li yo sou reabsòpsyon sodyòm (Figi 1). Anplis de sa, MR kapab tou fè diskriminasyon ant aldosteron ak kortisol paske pousantaj disosyasyon yo pi vit pou glikokortikoyid pase pou aldosteron. Entèaksyon diferan ant NTD a ak LBD a rive paske konplèks aldosteron-MR adopte konfòmasyon estriktirèl yon jan kanmenm diferan de sa ki nan konplèks glucocorticoid-MR [51]. Finalman, li te montre ke nati a nan ligand a ta ka tou modifye siklikite nan entèraksyon ki genyen ant konplèks la ligand-reseptè ak eleman ki reponn ADN [52].

4.3. Pwomotè Obligatwa ak Rekritman Koregulatè yo

Yon fwa nan nwayo a, konplèks aldosteron-MR mare sitou kòm omodimè ak Eleman Repons Mineralocorticoid (MREs) ki sitiye nan rejyon regilasyon nan jèn sib MR [53]. Lè sa a, MR reyaji, nan yon fason siklik, sekans, ak / oswa konbinatoryal [52], ak koregilateur transcriptional [54] ak kèk faktè transkripsyon fondamantal oswa konpozan nan machin nan amelyore aktivasyon transcriptional ak fasilite renovasyon chromatin ki enplike asetilasyon histon / metilasyon. [53]. Enteresan, Le Billan et al., te itilize selil HK GFP-MR, yon liy selil ren imen ki san 11 HSD2 pou dekode kontribisyon respektif MR / GR ak aldosteron / kortisol nan siyal kortikosteroid ren. Otè sa yo te bay prèv ke MR ak GR kominike dinamik ak siklik nan menm pwomotè sib sou jèn nan Peryòd sirkadyèn pwoteyin 1 (PER1), nan yon siyati transkripsyon espesifik ak diferan, pa obligatwa kòm homo- oswa heterodimers [52]. Nan nwayo a, GR a kapab tou mare sekans espesifik yo rele Eleman Repons Glucocorticoid (GREs). Nan chak kalite selil, GR mare diferan GRE. Liaison pou GRE aktive rekritman chromatin-remodeling konplèks ak koregulateurs, tankou stewoyid reseptè coactivator-1 (SRC-1), ki pèmèt fòmasyon konplèks inisyasyon transcription. Yo te rapòte tou GRE negatif (nGRE), ki responsab pou trans-represyon jèn sib yo. Liaison ak nGRE anpeche dimerization ak pèmèt pou rekritman nan corepressors, tankou NCoR oswa SMRT [55]. GR kapab tou medyatè trans-represyon nan jèn sib pa atach jan sa dekri pou MR la [53] atravè entèraksyon ak lòt faktè transkripsyon kòm NF-κB oswa AP-1 san lyezon dirèk ak ADN [56].

4.4. MR ak GR Target Genes

Nan nephron aldostewòn ki sansib, MR patisipe nan kontwòl balans sèl nan ankouraje ekspresyon transpò iyonik tankou Epithelial Na plus Channel (ENaC) [57] ak ponp Na plus, K plis -ATPase [58]. Transpò sa yo pèmèt reabsòpsyon transepitelial sodyòm soti nan lumèn nan entèstisyòm. Aldostewòn tou stimul, atravè deklanchman MR, ekspresyon bonè nan serik la ak glucocorticoid-reglemante kinaz 1 (SGK1) [59], ki fosforil la ubiquitin ligase Nedd 4-2, ki an vire kontwole rekipere nan ENaC nan manbràn apical la. . Lòt jèn sib yo te idantifye tou nan ren an, ki gen ladan serin/threonine kinase With No lysine K kinase (KS-WNK1) [60], N-myc Down-Regulated Gene 2 (NDRG2) [61], Glucocorticoid-. Pwoteyin Leucine Zipper Induced (GILZ) [62], ki tou jwe wòl esansyèl pandan faz la byen bonè nan repons aldosteron [13] (Figi 1). Dènyèman, yo te montre aldosteron kontwole ritmi nan reabsòpsyon sodyòm nan ren pa ankouraje ekspresyon bonè jèn PER1 [63]. Yo te rapòte tou ke MR ka endirèkteman mare nan motif rekonesans pou lòt faktè transkripsyon (FOX, EGR1, AP1, PAX5) atravè mekanis tethering, jan yo te rapòte pou GR a, kidonk pèmèt modulation nan ekspresyon jèn sib [53]. Nan ren granmoun yo, kòm ekspresyon 11 HSD2 wo, pa gen okenn gwo efè siyal GR espere anba kondisyon fondamantal [64].

Sa ki enpòtan, gwoup nou an te dènyèman idantifye yon fenèt tanporèl espesifik pandan devlopman ren, pandan ki siyal MR sa a pa efikas akòz règleman an desann nan ekspresyon MR [65]. Se poutèt sa, bay ren 11 HSD2 pa eksprime pandan peryòd perinatal espesifik sa a, siyal GR yo ta dwe fonksyonèl nan selil prensipal ren yo, ak nivo kortisol plasma detekte nan kantite fizyolojik nan tibebe ki fenk fèt menm jan ak nivo granmoun [66]. Nan kontèks sa a, GR gen chans rive nan aktive jèn espesifik ren sib osi byen ke jèn sib komen ak sa yo ki nan MR a ki gen ladan SGK1 oswa GILZ. GR ak MR-espesifik jèn sib nan selil prensipal ren yo rezime nan Tablo 1.

Figi 1. Mineralocorticoid ak glucocorticoid siyal nan selil prensipal ren yo. Òmòn kortikostewoyid antre nan difizyon pasif epi mare reseptè respektif yo: aldostewòn nan MR ak kortisol / kortikostewòn nan GR. Nan absans ligand, reseptè kortikoterapi yo asosye ak pwoteyin chaperone. Apre sa, obligatwa nan swa ligand pwovoke disosyasyon nan pwoteyin chaperone sa yo ak chanjman konformasyon nan MR ak GR. Nan nwayo a, aldosteron/MRcomplex mare sitou kòm omodimè ak Eleman Repons Mineralocorticoid (MREs). Lè sa a, MRinteracts, nan yon fason siklik, sekans, ak / oswa konbinatoryal, ak koregilateur transcriptional ak kèk faktè transkripsyon fondamantal oswa eleman nan machin nan amelyore transkripsyon nan jèn sib, ki gen ladan Epithelial Na plus Channel (ENaC), Na plis la. , K plis -ATPase ponp. Aldostewòn tou stimul ekspresyon bonè nan serik la ak glucocorticoid-reglemante kinaz 1 (SGK1), serine/threonine kinase ki pa gen lizin K kinaz (KS-WNK1), N-myc Down-Regulated Gene 2 (NDRG2), ak glikokortikoyid la. -Produit Leucine Zip pwoteyin (GILZ). Dènyèman, aldostewòn yo te montre yo ankouraje ekspresyon bonè nan jèn PER1, ki fè pati fanmi an sirkadyèn jèn. Yo te rapòte tou ke MR ka endirèkteman mare nan motif rekonesans pou lòt faktè transkripsyon (FOX, EGR1, AP1, PAX5) atravè mekanis tethering. Nan prensipal selil ren yo, 11 HSD2 konvèti òmòn glikortikoyid nan kortizon oswa 11-dehydrocorticosterone ki pa gen ti kras oswa ki pa gen afinite pou MR, oswa menm pou GR. Kidonk, 11 HSD2 a pèmèt aldosteron aji selektivman sou MR pou espesyalman egzèse efè byolojik li yo sou reabsòpsyon sodyòm. Anplis de sa, GR pa aktive oswa fèb.MR: Reseptè Mineralocorticoid; GR: Glucocorticoid Reseptè; MRE: Mineralocorticoid ResponseElement; GILZ: Glucocorticoid-induit leucine zip; ENaC: Epithelial Na plis Chèn; Sgk 1: Serom ak Glucocorticoid-reglemante kinaz 1; KS-WNK1: Ki pa gen lizin K kinaz; NDRG2: N-mycDown-reglemante Gene 2; POU 1: peryòd jèn revèy 1; TM: machin transkripsyon.

5. Dimorfism Seksyèl nan Siyal Corticosteroid Apa de ren an

Plizyè etid yo te bay prèv pou yon ekspresyon diferans sèks ak aktivasyon MR ak GR. Pou egzanp, yo te montre repete tretman glikokòtikoyid prenatal pou pwograme fonksyon HPA nan yon fason espesifik pou sèks, e chanjman sa yo te asosye ak modifikasyon ekspresyon MR ak GR nan sèvo adilt ak pitwitè [68]. Pandan devlopman, menm otè yo te obsève diminye GR mRNA nan nwayo paraventricular la, diminye MR mRNA ak pwoteyin MR nan ipokanp la, epi ogmante GR mRNA ak pwoteyin GR nan ipokanp la. Nan kochon Gine yo, glucocorticoids administre matènèl redwi plasma fetis la ACTH ak konsantrasyon kortisol ak siyifikativman afekte ekspresyon pwoteyin ipokanp MR, ak efè sa a te pi gran nan gason. Diferans sèks yo nan modèl ekspresyon GR ak MR pandan devlopman ka endike diferan fenèt vilnerabilite nan ekspoze prenatal nan glikokòtikoyid nan lavi fetis la [69]. Reseptè kortikosteroid sa yo te montre tou yo jwe yon wòl esansyèl nan modulation nan repons estrès nan sèvo rat la. Vreman vre, kontribisyon sèks ak anviwònman selilè sèten zòn nan sèvo a ekspresyon MR ak GR te rapòte apre estrès kontrent [70]. Anplis de sa, menm gwoup la te obsève ke rat fi prezante ak yon mekanis diferan nan reglemante rapò GR / MR nan ipokanp la sou estrès kwonik, pandan y ap ipotalamus fi a te gen plis tandans pase gason an chanje ekspresyon reseptè kortikosteroid an repons a estrès kontrent. Kèk lòt etid te rapòte tou diferans sèks nan ekspresyon MR ak aktivasyon nan kè a [71-73]. Menm jan an tou, li te montre ke glikokortikoyid fè aksyon yo, miyò aktivite anti-enflamatwa, nan yon fason seksyèlman dimòfik [74,75]. Anplis de sa, estwojèn ka antagonize GR-endiksyon jèn GILZ la [76]. Kit mekanis regilasyon ki enplike nan ekspresyon MR ak GR oswa ekspresyon koregilateur yo, yo ta ka kontribiye nan aparisyon yon dimòfis seksyèl rete yo dwe eksplore. Finalman, nan pi bon nan konesans nou an, sèlman yon etid te rapòte yon dimorphism seksyèl pou ekspresyon reseptè kortikosteroid nan ren an [77].

6. Diferans Sèks nan Devlopman ren ak Organogenesis

Organogenesis ren se yon pwosesis konplèks ki enplike twa estrikti siksesif, kote sèlman dènye a, metanephros la, pral bay ren definitif la [78]. Metanephros yo devlope soti nan nephrotomes kodal yo kòmanse nan 5yèm GW la, ak spirasyon li yo kontinye jouk nan fen premye ane nan lavi apre akouchman nan imen [65], ak spirasyon paralèl nan nephrons yo ak nan diferan pati nan kanal yo kolekte [79]. ]. Ontogeny ren kòmanse pa entèraksyon ki genyen ant selil mesenchymal metanephros yo, ki pral bay estrikti nefrojèn nan lavni, ak boujon ureteral la, yon estrikti epitelyal devlope soti nan kanal Wolffian, ki soti nan ki sistèm kolekte ren yo ap devlope pa dikotomi siksesif, dapre morfogenesis branch klasik [80]. Chak branch ki soti nan ti boujon ureteral la kouvri pa selil metanefri, ki se selil souch progenitor ki kapab diferansye nan tout kalite selil ki konpoze glomeruli ak nefron [81]. Mekanis diferansyasyon sa yo posib gras a yon dyalòg ant de estrikti yo ak ekspresyon siksesif diferan chemen siyal [82,83], kèk nan yo epigenetik reglemante [84] e konsa potansyèlman afekte pa evènman negatif ki rive pandan gwosès la. An patikilye, Ang II, ki aji sou AT1R la, medyatè kwasans ak pwopagasyon tubul ren ak morfogenesis branch [85]. Kontrèman, AT2 reseptè a (AT2R) nan ren fetis la gen aksyon anti-proliferasyon nan selil entèrstisyèl adrenomedulè yo epi li aji pou medyatè apoptoz [86]. Tout pwosesis sa yo gen yon gwo enpòtans nan detèmine kantite final la nan nefron pou chak ren, ki se dirèkteman korelasyon ak fonksyon ren nan adilt. Nephrogenesis se esansyèlman prenatal [87], ant 5yèm ak 36yèm GW, men plis patikilyèman ant 17yèm ak 32yèm GW, sa ki lakòz yon kantite total nefwon nan imen ant 300, 000 ak 1.1 milyon [88]. Soti nan etid ki te fèt sou otopsi oswa ren donatè yo, li konnen ke gen dimòfis seksyèl nan mezi ren nan laj granmoun, tou de nan valè absoli ak nan valè relatif an relasyon ak sifas kò a, ak valè siyifikativman pi wo nan gason [89,90]. ]. Sa a vle di ke kantite total nephrons ta ka pi wo nan gason pase nan fi, byenke sa a pa te fòmèlman pwouve nan espès imen an. Enteresan, sa a dimorphism seksyèl rive byen bonè pandan nefrogenesis, depi diferans nan volim ren yo te jwenn nan mezi ultrason nan fetis la pandan twazyèm trimès la nan gwosès, osi byen ke nan tibebe jiska 4 ane ki gen laj [91-93]. Nan lòt men an, pa gen okenn dimòfis seksyèl yo te jwenn an tèm de konte nefwon nan peryòd neonatal la [94], men done sa yo te fèk etidye, sou kowòt ki piti anpil. Ontogeny ren nan sourit la se relativman menm jan ak espès imen an, ak siksesyon nan twa estrikti, pronephros soti nan 8yèm jou gwosès la (E8), mesonephros soti nan E9, ak metanephros yo soti nan E11. Diferans prensipal la se ke nan espès murin yo, nefrogenez kontinye apre nesans jouk nan fen premye semèn nan lavi. Anplis, dimorphism seksyèl nan volim ren pa egziste nan peryòd neonatal la nan sourit [95], ki se pètèt ki gen rapò ak reta sa a nan akizisyon nan nouvo nephrons. Sepandan, li parèt siyifikativman, ansanm ak chanjman histolojik estriktirèl, kòmanse nan 50yèm jou nan lavi, sa vle di, apre aparisyon nan pibète nan sourit [95]. Yon efè dirèk nan testostewòn sou volim ren yo te demontre nan modèl sourit nan jenn gason kastre dezyèmman ekspoze a testostewòn oswa machin [96]. Efè twofik testostewòn sou devlopman ògàn, ki gen ladan ren, yo te demontre tou nan etid klinik imen [97]. Kidonk, dimorphism seksyèl nan organojenèz ren osi bonè ke twazyèm trimès la nan espès imen an ta ka gen rapò ak sekresyon testostewòn pa fetis gason nan matris [98]. Etid nan ekspoze prenatal nan testostewòn yo te montre ke ren an devlope sansib a testostewòn [99], men enplikasyon li sou devlopman ren nan kondisyon fizyolojik nan fetis la, osi byen ke entèraksyon an molekilè ant chemen an siyal androjèn ak lòt chemen siyal ki enplike nan. nefrogenesis, rete yo dwe plis demontre.

7. Particularities nan Mineralocorticoid ak Glucocorticoid siyal pandan devlopman ren

Ren yo enpòtan nan sib tisi nan chemen siyal kortikosteroid epi jwe yon wòl enpòtan nan peryòd neonatal la. Tibebe moun yo prezan ak pwoblèm sodyòm ak reabsòpsyon dlo pandan premye mwa yo nan lavi yo, ki gen rapò ak rezistans pasyèl tubulaires nan aldosteron [65] akonpaye pa nivo plasma aldosteron segondè pandan premye mwa yo nan lavi ak nòmalizasyon pwogresif nan valè adilt [10]. Gwoup nou an te montre ke rezistans pasyèl ak pasyèl sa a nan aldosteron nan tibebe ki fenk fèt ki ansante a plen tèm gen rapò ak ekspresyon MR tubulaires ki ba nan nesans, tandiske MR eksprime tanporèman nan ren fetis la ant 14yèm ak 24yèm GW [65]. Perinatal desann-règleman nan ekspresyon MR ren se pa espesifik nan ren an, menm jan yo jwenn li tou nan lòt tisi sib mineralocorticoid tankou kè a ak sèvo a nan diferans ak poumon yo kote ekspresyon MR kenbe nan nesans [100]. Enteresan, ekspresyon tanporèl ak tisi-espesifik siyal mineralocorticoid yo jwenn tou de nan sourit ak moun, ki demontre yon mekanis byen konsève ki ka gen yon wòl enpòtan nan adaptasyon nan lavi akwatik nan matris ak lavi terès [65]. Varyasyon sa a nan ekspresyon MR pa gen rapò ak gwo sekresyon aldosteron nan nesans, depi aldosteron synthase, sourit knockout prezan ak menm règ neonatal desann nan ekspresyon MR ren [101]. Sepandan, tout lòt jwè yo nan chemen siyal mineralocorticoid yo swiv menm modèl ekspresyon bifaz la, tankou 11 HSD2 oswa ENaC [65]. Enteresan, règleman desann nan 11 HSD2 nan ren yo pa jwenn nan plasenta a, kote ekspresyon li wo anpil pandan peryòd prenatal la pou pwoteje fetis la kont twòp fekondasyon pa glikokortikoyid matènèl [66]. Malgre ke chemen siyal mineralocorticoid la kontwole anba pandan peryòd perinatal la, ekspresyon GR yo detekte nan selil tubulaires ren yo, ak nivo kortisol nan plasma yo detekte nan kantite fizyolojik nan tibebe ki fèk fèt [66]. Etandone ke 11 HSD2 pa detekte, chemen an glikokortikoid ren aktive epi yo pa ka reglemante, kidonk sipòte lide a nan yon ekilib ant mineralocorticoid ak chemen siyal glikokortikoid pandan peryòd espesifik sa a nan devlopman (Figi 2). Pou rezime, wout siyal mineralocorticoid ak glikokortikoid yo byen kontwole pandan lavi fetis la epi montre peryòd siklik nan aktivasyon wo ak ba, tou depann de etap devlopman an. Siyal mineralokortikoyid diminye yon ti tan alantou peryòd perinatal la tandiske sekresyon glikokortikoyid la ba ant 14 ak 24 GW epi li ogmante eksponansyèlman anvan nesans. Fekondasyon siklik nan mineralokortikoid ak glikokortikoyid sanble yo dwe yon pati nan pwosesis la adaptasyon nan lavi sa a ki ekstraterin.

8. Dimorphism Seksyèl nan Ekilib ant Mineralocorticoid Ren ak Siyal Glucocorticoid

Plizyè pwosesis byolojik ki pa repwodiktif gen règleman dimòfik seksyèl. Tansyon se youn nan pi byen rekonèt, ak yon diferans apeprè 15 mmHg ant tansyon sistolik nan gason ak fanm anvan menopoz [102]. Tansyon sistolik ki pi wo sa a nan gason konsève nan tout mamifè, sa ki sijere mekanis regilasyon ki byen konsève [103]. Nan granmoun, yon efè dirèk nan testostewòn sou nivo tansyon yo te demontre nan plizyè modèl bèt ak eksperyans kastrasyon ak sibstitisyon testostewòn [104], tandiske ovariectomy pa te gen okenn efè sou san presyon nan rat fi [105]. Estewoyid sèks yo konnen yo enfliyanse aktivite RAS la nan granmoun: testostewòn ankouraje aksyon Ang II atravè AT1R, tandiske estwojèn diminye rapò AT1R / AT2R pwovoke yon reseptif diferan nan Ang II [103]. Gwoup nou an te obsève yon règ sèks ak ògàn espesifik nan jèn sib nan chemen siyal kortikosteroid nan sourit adilt, ansanm ak yon ekspresyon ki pi wo nan ren 11 HSD2 nan sourit fi, ankouraje selektivite nan aldosteron pou reseptè li yo [77]. Aktivasyon sa a ogmante nan chemen mineralokortikoid nan fi pa ogmante san presyon, men li ta ka vize a yon règleman pi rafine nan eskresyon potasyòm pa tib distal, ki se yon mekanis adaptasyon optimize pou omeyostazi matènèl-fetal pandan gwosès [106]. Nan enterè patikilye, Zheng et al. rapòte ke efè aldosteron sou plasma K plis yo te ogmante nan fi konpare ak gason. Otè sa yo te demontre ke tou de Reseptè estwojèn (ER ak ER) kontribye nan diminisyon estwojèn nan plasma K plis ak AT1R obligatwa nan rat fi ovariectomized [107]. Done nan fetis la devlope ak tibebe ki fèk fèt yo mwens vaste. Pandan ke pa gen okenn diferans nan ekspresyon jèn CYP11B1 ak CYP11B2 oswa konsantrasyon esteroyid nan aldosteron ak kortisol / kortikosteron yo te rapòte ant fetis gason ak fi pandan devlopman oswa nan nesans, yo te demontre ekspresyon MR ak 11 HSD2 pou sèks [77]. Gwoup nou an rapòte dimorphism seksyèl nan ekspresyon ren nan MR a ak jèn sib li yo pandan peryòd perinatal la, ak yon pik nan ekspresyon MR, GR, ak mRNA nan jèn sib nan 17.5 jou nan jestasyon nan sourit fi men pa nan gason. Done sa yo konsistan avèk yon etid anvan Codon et al., Ki montre yon pi gwo aktivite nan 11 HSD2 nan ren fetis fi yo nan 15 jou jestasyon [108]. Li sanble ke nan sourit, move balans ki genyen ant MR ak GR siyal chemen nan ren an pandan peryòd prenatal la ankouraje siyal mineralocorticoid nan fi. Sa a ta ka bay yon avantaj adaptasyon pou fi, patikilyèman nan poumon, ki pèmèt resorption nan likid poumon nan nesans pa ogmante ekspresyon nan ENaC [100]. Kidonk, pwofil ekspresyon yo te jwenn nan gason yo ta ka entèprete kòm favorab ak korelasyon ak pi gwo morbidite a prezante pa ti gason nan nesans, patikilyèman an tèm de adaptasyon respiratwa [101]. Anplis, sa a sijere ke chemen siyal glikokortikoyid la ka aktive preferans nan gason, ki moun ki ka gen tandans fè pwogram devlopman patolojik apre ekspoze a estrès oswa glikokortikoyid pandan gwosès.

9. Konsekans nan Fizyopatoloji

Etandone dezekilib ki genyen ant glikokortikoyid ak mineralokortikoid siyal chemen ant gason ak fi pandan peryòd perinatal la, li posib ke sa a ka gen yon enpak nan sèten kondisyon fizyolojik, ak yon pi gwo sansiblite pou gason yo devlope konsekans alontèm. Ipotèz "Devlopman Orijin Sante ak Maladi" te lakòz yon rezurjans enterè nan konpreyansyon faktè ki reglemante devlopman fetis la. Yon varyete de perturbation prenatal ka enplike nan aparisyon maladi nan adilt ki gen ladan maladi kadyovaskilè ak ren. Ipotèz nou an ranfòse pa egzistans yon diferans sèks nan ensidans maladi kadyovaskilè, tankou tansyon wo ak ensifizans kadyak [109,110], ki ka konsekans evènman perinatal bonè [111].

Restriksyon nan kwasans fetis la

Nan imen, twòp glikokòtikoyid matènèl lakòz yon restriksyon kwasans fetis la ak yon pi gwo risk tansyon wo pita nan lavi [112,113]. Etid (revize nan [114]) lè l sèvi avèk modèl bèt (modèl mouton, sourit, ak rat) nan restriksyon kwasans fetis la tankou ekspoze glikokòtikoyid matènèl, kalori matènèl oswa restriksyon pwoteyin, ak ensifizans uteroplacental, sa ki lakòz swa nan yon rediksyon nan 11 HSD2 plasenta. ekspresyon oswa twòp ekspoze fetis la nan glikokortikoyid [115] (pètèt pwovoke yon overactivation nan chemen siyal glikokortikoid ren) te idantifye chanjman nan devlopman ren kòm yon karakteristik komen. Enteresan, nan anpil modèl bèt nan pwogram devlopman, gen yon dimòfis seksyèl ant gason ak fi nan moman aparisyon ak severite rezilta maladi yo. Aktyèlman, menm joure prenatal la pa toujou afekte gason ak fi menm jan oswa nan menm degre [114]. Fòmasyon yon dotasyon nefwon ki ba ka lakòz fonksyon ren ki gen pwoblèm e an vire, ka kontribye nan maladi. Modèl bèt sa yo devlope tansyon wo pwograme pasyèlman akòz devlopman ren ki chanje, sa ki lakòz yon rediksyon pèmanan nan dotasyon nefwon pitit pitit [116]. Nan imen, kantite nefwon yo korelasyon ak pwa nesans, ak yon ogmantasyon estime apeprè 237,426 nefron pou chak kilogram nan pwa adisyonèl nan nesans, men li pi plis make nan gason [117], ki ka mennen nan yon pwogram devlopman diferans nan tansyon wo ant. gason ak fi. Sa ki enpòtan, peryòd nefrogenesis varye pami espès ak moun ak mouton ki konplete fòmasyon nefwon anvan nesans, pandan y ap wonjè yo kontinye pwosesis devlopman sa a apre nesans [116]. Sa vle di tou de anviwònman prenatal ak postnatal ka afekte dotasyon nephron nan sourit la. Apa de dotasyon nefwon, modifikasyon nan ekspresyon diferan jwè yo nan chemen siyal kortikosteroid yo te demontre nan modèl sa yo [114], ki pa toujou an asosyasyon ak yon rediksyon nan nimewo nefron, kidonk sijere ke lòt mekanis yo enplike nan pwogram devlopman. tansyon wo [118]. AT1R ak AT2R, ki eksprime nan ren an byen bonè pandan gwosès, gen yon ekspresyon seksyèlman dimòfik ki chanje nan modèl bèt nan fekondasyon fetis la twòp glikokortikoyid, anjeneral, sa ki lakòz yon ekspresyon AT1R ogmante nan gason, tou depann de tan nan joure prenatal la [114 ]. Rezilta preliminè nan gwoup nou an tou sijere yon ekspresyon diminye nan ekspresyon MR ren anba surexposition perinatal glucocorticoid, ak devlopman tansyon wo bonè, patikilyèman nan gason.

• Prematire

Nesans pretèm asosye ak risk ogmante nan mòtalite ak morbidite [119]. Etid ki fèt sou tibebe ki fèt avan tèm yo te demontre ke gason yo gen pi gwo risk pou yo morbidite tankou sendwòm detrès respiratwa, sepsis an reta, displazi bronchopulmonè, ak emoraji entraventrikulè pase fi [120] ak konsekans newolojik alontèm [121]. Anplis de sa, ansyen tibebe anvan tèm gen yon pi gwo risk pou yo devlope tansyon wo bonè nan lavi adilt [122], patikilyèman pou ti gason preterm [123]. Diferans sèks sa yo pa lye ak varyasyon nan fonksyon aks HPA [33], men yo ka gen rapò ak yon pi gwo sansiblite nan administrasyon an nan kortikoterapi prenatal nan ti gason [124]. Nan yon modèl lipopolysaccharide-induit prematire, ki te pwodwi pa gwoup nou an, nou obsève ke ansyen gason anvan tèm devlope tansyon wo enpòtan nan adilt [125]. Tansyon wo sa a asosye ak chanjman bonè nan ekspresyon diferan jwè yo nan chemen siyal kortikosteroid pandan peryòd neonatal la. Vreman vre, sourit twò bonè ekspoze yon deklanchman ren trè fò ògàn-espesifik nan ekspresyon de jèn sib kortikoterapi (ENac, Sgk1, ak Girlz), ki diferansye ak yon diminisyon enpòtan nan ekspresyon MR ren. Sa a sijere GR aktivasyon pa glikokortikoyid, ki ka pwograme chanjman fonksyonèl ren oswa molekilè, ki mennen nan tansyon wo nan adilt. Yo te dekri pwogram devlopman tansyon wo pa Barker et al. [126], ak mekanis yo envoke yo te sitou dotasyon nephron, ki mennen nan ipèrfiltrasyon konpansatwa nan nephrons ki egziste deja ak glomerulosclerosis ak proteinuria nan adilt [127]. Kèk etid te demontre dimorphism seksyèl nan rediksyon nefron prematire-induit sa a nan imen, men pa gen okenn diferans ki te demontre nan sourit [128]. Nan modèl nou an, ansyen sourit gason twò bonè devlope tansyon wo, poukont yo soti nan rediksyon nimewo nefwon nan adilt, sijere lòt mekanis fizyolojik ki enplike. Anplis de sa, yon etid sou moun te sigjere ke pwogramasyon an nan tansyon wo ta ka transmèt bay timoun yo nan ansyen tibebe anvan tèm; sepandan, ti gwosè echantiyon an pa t 'pèmèt distenge yon dimorphism seksyèl [129]. Nan modèl sourit nou an, nou idantifye transmisyon disregulation tansyon nan jenerasyon ki vin apre soti nan tibebe ki fèt avan tèm, jiska twazyèm jenerasyon an. Enteresan, anomali vaskilè sa a te sèlman transmèt nan gason nan dezyèm ak twazyèm jenerasyon, ki asosye ak yon ogmantasyon siyifikatif nan ekspresyon jèn sib kortikosteroid Girlz la ak yon ipometilasyon mondyal pwomotè li yo [125]. Etid sa a demontre ke yon predispozisyon nan tansyon wo atè kapab epigenetikman pwograme nan gason pa evènman ki te fèt pandan peryòd perinatal la nan jenerasyon anvan yo atravè deklanchman seksyèl dimòfik negatif nan chemen an siyal kortikosteroid.

• Transitwa

Pseudo-Hypoaldosteronism Pandan peryòd apre akouchman an byen bonè, mineralocorticoid ren ak move balans glikokortikoyid kapab tou defye pa enfeksyon urin. Vreman vre, nan ka enfeksyon nan aparèy urin siperyè (pyelonefrit) avèk oswa san uropati kache, yon pseudo-ipoaldosteronism pasajè, ki pa fizyolojik ka parèt [130]. Li lakòz iponatremi, ipèkalimi, asidoz metabolik, ak dezidratasyon grav ak gwo pèt sodyòm urin, ki mande sipleman sodyòm nan faz egi a. Pseudo-ipoaldosteronism pasajè gen patikilyè pou rive sitou nan tibebe ki poko gen 3 mwa, an relasyon ak ekspresyon MR ki ba ren nan peryòd sa a nan devlopman [65] ak nan 88 pousan nan ka yo nan gason [130]. Fizyopatoloji a ka gen rapò ak enflamasyon (atravè aktivasyon an nan faktè NF-κB) ki plis downregulates ekspresyon MR ak aktivasyon [131]. Kòm ekspresyon MR pi ba nan gason pandan peryòd perinatal la [77], yo parèt pi sansib a yon bès nan ekspresyon li. Anplis de sa, ogmantasyon nan sekresyon glucocorticoid pwovoke pa enflamasyon ka deklanche yon overactivation nan ren GR nan gason (ki gen pi ba nivo 11 HSD2) ak pwovoke altènatif efè negatif. An jeneral, evènman perinatal byen bonè ki pral defye chemen siyal kortikosteroid ren yo ka deklanche konsekans kout tèm ak alontèm nan yon fason ki depann de sèks. Figi 3 rezime dezekilib kortikosteroid ren sa yo ant sèks byolojik ak maladi ki gen rapò pandan tout devlopman.

10. Konklizyon

An rezime, revizyon sa a te vize pou demontre egzistans yon fenèt tanporèl pandan devlopman ren ak yon dezekilib espesifik ak tanporèl nan aktivasyon siyal glikokortikoyid ak mineralokortikoid, ansanm ak yon règleman dimòfik seksyèl. Sa a ekspresyon sèks-diferansyèl ak aktivasyon nan chemen siyal kortikosteroid ren nan fetis la mamifè ak tibebe ki fèk fèt, konsève nan mitan espès yo, parèt favorize siyal mineralocorticoid nan fi ak siyal glikokortikoid nan gason. Diferans sa yo ka rive nan efè dirèk oswa endirèk nan estewoyid sèks; sepandan, gen anpil chans pou lòt mekanis yo an danje. Dechifre mekanis regilasyon sa yo ka fè limyè sou konsekans fizyolojik a kout tèm ak alontèm, ansibleman pou gason, epi kontribye nan amelyore prevansyon ak jesyon maladi sèks dimòfik tankou tansyon wo bonè.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX,94276 Le Kremlin-Bicêtre, Frans; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Pedyat Endocrinology Department, Hôpital Universitaire Robert Debre, France & Université de Paris, 75019 Paris, France

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France

Referans

1. Seccia, TM; Caroccia, B.; Gomez-Sanchez, EP; Gomez-Sanchez, CE; Rossi, GP Biyoloji nan zòn nòmal Glomerulosa ak aldosteron-pwodwi adenom: Enplikasyon patolojik. Endocr. Rev. 2018, 39, 1029–1056.

2. Miller, WL Steroidogenesis: Kesyon san repons. Tandans Endocrinol. Metab. 2017, 28, 771–793.

3. Lefebvre, H.; Duparc, C.; Naccache, A.; Lopez, A.-G.; Castanet, M.; Louiset, E. Paracrine Règleman nan sekresyon aldosteron nan kondisyon fizyolojik ak fizyolojik. Vitam. Horm. 2019, 109, 303–339.

4. Wils, J.; Duparc, C.; Cailleux, A.-F.; Lopez, A.-G.; Guiheneuf, C.; Boutelet, I.; Boyer, H.-G.; Dubessy, C.; Cherifi, S.; Cauliez, B.; et al. Sibstans P Neuropeptide a kontwole sekresyon aldosteron nan adrenal imen. Nat. Komin. 2020, 11, 2673.

5. MacKenzie, SM; van Kralingen, JC; Davies, E. Règleman nan sekresyon Aldosterone. Vitam. Horm. 2019, 109, 241–263.

6. Clark, BJ ACTH Aksyon sou Biyoloji Star. Devan. Neurosci. 2016, 10, 547.

7. Melau, C.; Nielsen, JE; Frederiksen, H.; Kilcoyne, K.; Perlman, S.; Lundvall, L.; Langhoff Thuesen, L.; Juul Hare, K.; Andersson, A.-M.; Mitchell, RT; et al. Karakterizasyon steroidojenèz adrenal imen pandan devlopman fetis la. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019, 104, 1802–1812.

8. Naccache, A.; Louiset, E.; Duparc, C.; Laquerriere, A.; Patrier, S.; Renouf, S.; Gomez-Sanchez, CE; Mukai, K.; Lefebvre, H.; Castanet, M. Distribisyon tanporèl ak espasyal nan selil mast ak anzim esteroidojenik nan adrenal fetis imen an. Mol. Selil. Endocrinol. 2016, 434, 69–80.

9. Johnston, ZC; Bellingham, M.; Filis, P.; Sofentini, U.; Hough, D.; Bhattacharya, S.; Simard, M.; Hammond, GL; wa, P.; O'Shaughnessy, PJ; et al. Adrenal fetis imen an pwodui kortisol men pa gen okenn aldosteron detektab pandan dezyèm trimès la. BMC Med. 2018, 16, 23.

10. Martinerie, L.; Pussard, E.; Yousef, N.; Cosson, C.; Lema, mwen.; Husseini, K.; Mur, S.; Lombes, M.; Boileau, P. Aldosterone-Siyal Defo agrave gaspiye sodyòm nan tibebe ki twò bonè: Etid la Premaldo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015, 100, 4074–4081.

11. Ishimoto, H.; Jaffe, RB Devlopman ak Fonksyon Cortical Adrenal Fetal Imèn: Yon Konpozan Kle nan Inite Feto-Plasental la. Endocr. Rev. 2011, 32, 317–355.

12. Abdel Mohsen, AH; Taha, G.; Kamel, BA; Maksood, MA Evalyasyon eskresyon aldosteron nan ti bebe ki gen anpil pwa nesans. Arabi J. Kidney Dis. Transpl. 2016, 27, 726–732.

13. Viengchareun, S.; Le Menuet, D.; Martinerie, L.; Munier, M.; Pascual-Le Tallec, L.; Lombes, M. Mineralocorticoid reseptè a: Apèsi sou Biyoloji Molekilè ak (Patho) Fizyolojik li yo. Nukl. Resepte. Siyal. 2007, 5, e012.

14. Fan, YS; Eddy, RL; Byers, MG; Haley, LL; Henry, WM; Nowak, NJ; Shows, TB Gen Mineralokortikoid Reseptè Imèn (MLR) Sitiye sou Kwomozòm 4 nan Q31.2. Cytogenet. Selil Genet. 1989, 52, 83–84.

15. Morrison, N.; Harrap, SB; Ariza, JL; Boyd, E.; Connor, JM Rejyonal Chromosomal Assignment of the Human Mineralocorticoid Receptor Gene to 4q31.1. Hum. Genet. 1990, 85, 130–132.

16. Zennaro, MC; Keightley, MC; Kotelevtsev, Y.; Conway, GS; Soubrier, F.; Fuller, PJ Estrikti jenomik Mineralokortikoyid Reseptè Imèn ak Idantifikasyon Isoform ki eksprime. J. Biol. Chem. 1995, 270, 21016–21020.

17. Lema, I.; Amazit, L.; Lambert, K.; Fagart, J.; Blanchard, A.; Lombes, M.; Corradi, N.; Viengchareun, S. HuR-depandan koreksyon nan yon nouvo reseptè Mineralocorticoid Splice Variant revele yon bouk osmoregulatory pou omeyostazi sodyòm. Sci. Rep. 2017, 7, 4835.

18. Zennaro, MC; Souque, A.; Viengchareun, S.; Poisson, E.; Lombes, M. Yon nouvo moun MR Splice Variant se yon Ligand-Endepandan Transactivator Modulating aksyon kortikoterapi. Mol. Endocrinol. 2001, 15, 1586–1598.

19. Pascual-Le Tallec, L.; Demange, C.; Lombes, M. Reseptè Mineralokortikoyid Imèn A ak B Fòm Pwoteyin Pwodui Pa Sit Tradiksyon Altènatif Montre Diferan Aktivite Transkripsyonèl. Lajan ewo. J. Endocrinol. 2004, 150, 585–590.

20. Zennaro, MC; Le Menuet, D.; Lombes, M. Karakterizasyon Gene Reseptè Mineralokortikoid Imèn 5/-Rejyon Regilasyon: Prèv pou Règleman Ormonal Diferans de Pwomotè Altènatif atravè Mekanis Nonclassical. Mol. Endocrinol. 1996, 10, 1549–1560.