Jèn alontèm fè sinèrji ak terapi kansè solid nan ranfòse iminite anti-tumeur.

Rezime senp:

Stimule repons iminitè kò nou an pou konbat kansè a enpòtan pou siksè tretman kansè an jeneral. Pou amelyore plis terapi kansè aktyèl la, rechèch preklinik montre ke rejim jèn kout tèm amelyore efikasite terapi kansè, tankou chimyoterapi. Rejim jèn kout tèm yo ba-kalori ak ba nan pwoteyin pou 3-5 jou; yo anjeneral fè chak de semèn. Revizyon sa a rezime prèv preklinik ak klinik ki montre rejim jèn ki fè sinèrji ak terapi kansè nan ranfòse iminite antitumoral.

Apre rechèch, li te jwenn ke ekstrè nan Cistanche deserticola se moun rich nan iminite ak efè anti-kansè. Enstiti a nan Jeni byochimik, Depatman Jeni Chimik, Tsinghua University te devlope yon nouvo teknoloji pou pwodiksyon an nan glikozid phenylethanoid pa kilti selil Cistanche, aplike pou yon patant envansyon nasyonal pou teknoloji sa a, epi li te konplete pwosesis kilti selil gwo echèl la ak la. separasyon nan glikozid phenylethanoid Pirifikasyon rechèch, ogmante kontni an nan glikozid phenylethanoid (glikozid total) a apeprè 10 pousan nan pwa selil sèk la.

Klike sou cistanche tubulosa achte

Résumé:

Kout tèm jèn (STF), lè l sèvi avèk yon rejim alimantè ki pa gen anpil kalori ak pwoteyin ki imite jèn (FMD), parèt kòm yon estrateji pwomèt pou amelyore efikasite kansè ki baze sou chimyoterapi, pandan y ap potansyèlman soulaje toksisite. Rezilta preklinik sijere ke amelyore iminite timè yo ak diminye siyal kwasans, atravè bese nan sikile ensilin ak nivo kwasans ensilin 1 (IGF-1) fòme mekanis potansyèl ki kache yo. STF ka ranfòse repons anti-timè pa fè pwomosyon iminojenisite timè ak diminye imunosuppresyon lokal yo.

Konklizyon sa yo jistifye plis etid ki konsantre sou konbinezon STF, pa sèlman ak chimyoterapi, men tou ak imunoterapi pou evalye tout seri benefis STF nan tretman kansè. Isit la, nou delimite mekanis antikansè ki kache nan jèn. Nou rezime prèv preklinik ki montre STF ranfòse iminite antitumoral ak soulaje imunosuppresyon, osi byen ke rezilta klinik yo rapòte efè iminomodulatwa STF pandan plizyè tretman kansè, ki gen ladan iminoterapi.

Mo kle:

kout tèm jèn; rejim alimantè ki imite jèn; terapi kansè; imunomodulasyon; iminite kansè; chimyoterapi; imunoterapi

1. Entwodiksyon

Nati repons iminitè lokal la asosye fòtman ak siksè diferan tretman kansè [1,2]. Kout tèm jèn (STF) kòm yon adjwen nan tretman kansè nan ka ranfòse iminite timè ak, Se poutèt sa, ranfòse efikasite nan chimyo- ak imunoterapi. Mekanis potansyèl ki kache yo ogmante iminojenisite nan timè a ak soulaje timè- ak / oswa chimyoterapi-pwovoke imunodepresyon [3,4]. Etid pre-klinik te byen etabli benefis ki genyen nan ajoute jèn nan terapi kansè [5]. Men sa yo enkli pwoteksyon selil ki an sante kont chimyotoksisite pandan y ap sansibilize selil timè yo nan chimyoterapi an menm tan, sa ki lakòz pwogresyon reta [3,5,6]. Yon nimewo ogmante nan esè klinik bay prèv pou benefis ki genyen nan STF nan tretman kansè, ki gen ladan rediksyon nan chemotoksisite [6-9].

Nan etid resan yo, efè antikansè nan jèn yo te tou atribiye a amelyore iminite antitumoral [3,4,10,11]. Konklizyon sa yo sijere ke jèn ka ranfòse repons antitumoral la lè li konbine avèk chimyoterapi, epi ankouraje plis eksplorasyon nan konbinezon ak lòt tretman, imunoterapi pou egzanp.

Pandan dènye syèk la, etid preklinik yo te dokimante benefis sante yo nan restriksyon kontinyèl nan konsomasyon kalorik chak jou pa 30-60 pousan konpare ak konsomasyon ad libitum [12,13].

Sepandan, restriksyon kontinyèl kalori difisil pou kenbe. Se poutèt sa rechèch aktyèl konsantre sou efè byolojik ak klinik STF kòm yon altènatif ki pi posib. Dlo-sèlman jèn san danje pou plizyè semèn nan moun ki an sante [6,14] men li posib menm pi difisil pase restriksyon kontinyèl kalori. Se poutèt sa, rejim imite jèn (FMD) yo te fèt pou imite efè fizyolojik molekilè li yo, pandan y ap toujou pèmèt konsomasyon manje (ki ba-kalori), sitou ki gen ladan idrat kabòn konplèks ak asid gra ki an sante [15]. FMD yo se alimantasyon ki pa gen anpil kalori ak pwoteyin ki gen apeprè 200-1100 kcal pou chak jou pou 3-5 jou, souvan repete nan sik chak de semèn. Jèn tanzantan ka defini kòm peryòd kout (1-2 jou) nan jèn oswa konsomasyon kalori ki ba separe pa 1-5 jou nan konsomasyon manje nòmal [12]. Jèn peryodik anjeneral defini kòm 4 oswa plis jou youn apre lòt nan konsomasyon ba kalori, separe pa semèn ak mwa nan konsomasyon regilye. Manje ki gen restriksyon nan tan gen ladan restriksyon nan manje pou yon fenèt tan ki apeprè ant 6 ak 10 ha jou. Manje ki gen restriksyon nan tan pa fèt sitou pou limite konsomasyon epi li ka izokalori tou [16]. Restriksyon nan rejim alimantè refere a rediksyon oswa omisyon nan gwoup espesifik nan eleman nitritif.

Finalman, mimetik restriksyon kalori yo vo mansyone paske dwòg sa yo fèt pou imite efè restriksyon kalorik yo nan famasi pandan y ap toujou pèmèt konsomasyon rejim regilye [17]. Isit la, nou sitou konsantre sou etid ki evalye efè jèn tanzantan / peryodik ak FMD men pafwa refere a rezilta nan lòt modil jèn. Li enpòtan sonje ke diferan rejim jèn ka gen efè diferan nan yon kontèks kansè oswa iminite antitumoral.

Yo konnen iminite antitumoral yo enpòtan anpil pou siksè nenpòt tretman kansè [1,2]. Li detèmine pa balans ki genyen ant iminojenisite ak levasyon iminitè pa selil timè [3,18]. Nan kòmansman transfòmasyon neoplastik, selil kansè yo pwovoke yon repons iminitè, ki kondwi pa selil citotoksik nan sistèm iminitè natirèl la, tankou selil asasen natirèl, netrofil, ak makrofaj citotoksik, ansanm ak selil citotoksik CD8 plis T ki soti nan sistèm iminitè adaptatif la. . CD4 plis selil T jwe yon wòl sipò nan atak cytotoxik la. Malerezman, mwens selil kansè iminitè yo siviv epi yo chwazi pozitivman, ke yo rele tou seleksyon klonal oswa evolisyon. Kòm timè a ap pwogrese ak evolye, manèv evazyon iminitè ki pi konplèks rive, ki enplike koripsyon nan tisi stromal ki antoure a pou pwovoke imunosuppresyon lokal nan mikroanvironman timè a.

Revizyon naratif sa a pral delimite mekanis ki baze sou jèn yo pwopoze yo. Apre sa, prèv preklinik pou sipòte ke STF ankouraje iminite antitumoral ak soulaje imunosuppresyon yo pral rezime, osi byen ke rezilta klinik sou iminomodulasyon STF-induit pandan plizyè tretman kansè, ki gen ladan iminoterapi. Anfen, yo pral diskite obstak, twou vid ki genyen nan literati a, ak direksyon rechèch nan lavni.

2. Metòd

Yo te fè yon rechèch literati nan baz done PubMed pou kolekte literati sistematikman pou revizyon naratif sa a, ki te bay 136 rezilta nan dat 6 novanm 2021, epi yo te tcheke regilyèman jiska 10 desanm 2021. Tèm jèn, restriksyon kalorik, fenomèn sistèm iminitè, modulasyon iminitè, ak neoplasm yo te itilize pami lòt moun, jan yo montre nan estrateji rechèch ki parèt nan Fichye Siplemantè S1. Okòmansman, seleksyon an te baze sou tès depistaj tit, enfòmasyon abstrè, ak kalite piblikasyon. Atik yo te enkli si kansè ak terapi kansè te konsantre prensipal la. Kòm yon rezilta, 28 atik yo te chwazi jan rezime nan Figi 1. Referans ki enpòtan nan atik sa yo te kolekte lè l sèvi avèk metòd la Snowballing.

2.1. Jèn lakoz repwogram metabolik, estimile otofaji, epi li ka ogmante lanmò selil iminojèn.

Jèn lakòz mank de eleman nitritif sou yon nivo sistemik, ki lakòz repwogram metabolik ak pwovoke otofaji sou yon nivo selilè atravè chemen deteksyon eleman nitritif [15 Enteresan, jèn afekte selil ki an sante yo konpare ak selil timè yo. Sou yon bò, jèn ogmante rezistans nan selil ki an sante nan estrès, yon fenomèn yo rele rezistans estrès diferans (DSR) (6,7,19) Nan lòt men an, li sansibilize selil timè yo nan estrès, ke yo rekonèt kòm sansibilizasyon estrès diferans [5. Kòm yon rezilta, jèn ka mennen nan yon fòm lanmò selil ke yo rekonèt kòm lanmò selil imunojèn (ICD) an repons a radyasyon chimyoterapi (5,20)

ICD se yon kalite espesifik lanmò selil ki souvan evoke yon repons iminitè anti-timè (21) Gen kèk chimyoterapi yo konnen ki pwovoke ICD, tankou mitoksantrone ak oksaliplatin (22,23) Pandan ICD, selil timè sekrete adenozin 5'-trifosfat (ATP) ak calreticulin pami lòt pwoteyin sifas (24).ATP, an patikilye, ankouraje rekritman nan selil dendritik (DC nan kabann nan timè (24), ak calreticulin stimul absòpsyon antijèn timè pa DCs (21)Konsekan, ogmante enfiltrasyon DC ka mennen nan ogmante. prezantasyon antijèn epi imedyatman pwovoke yon repons iminitè espesifik timè.

STF pwovoke repwogram metabolik nan bese sistemikman konsantrasyon plasma plizyè òmòn nitritif yo, tankou glikoz, ensilin, ak faktè kwasans ensilin 1IGF -1). Dirèkteman anba reseptè IGF-1 (IGF-1R), sib mamifè rapamycin (mTOR) ki detekte eleman nitritif la entegre siyal kwasans selil yo ak siyal metabolik ak anviwònman an atravè fosfoinozitid 3-kinaz. (PI3K) ak pwoteyin kinaz B (Akt oi) [15.25-271.Se poutèt sa.AK diminye konsantrasyon lhplasma diminye ICF-IR-AKT-mTOR ak siyal adenozin monofosfat pwoteyin kinaz A (CAMP-PKA) siyal Diminye chemen mTOR avèti. selil la sou mank resous ak pwovoke metabolik repwogram yo siviv pa bese metabolik demann ak chanje metabolis selil nan direksyon lòt sous enèji, tankou asid gra [5,19]. Aktivite metabolik ak mitotik bese kapab anpeche absorption selilè toksin chimyoterapi epi limite endiksyon domaj entraselilè nan selil ki an sante (5,191. Li se switch metabolik enpòtan sa a nan ki jèn afekte selil timè yo ak selil ki an sante diferan).

Selil timè yo mwens kapab adapte yo ak mank de eleman nitritif STF-induit [5,19].Sa a se paske pifò selil timè yo konte sou glikoliz anaerobik pou pwodiksyon ATP, ke yo rekonèt kòm efè Warburg (28, 29). Eta metabolik ogmante sa a mande enèji abondan ak blòk bilding nan fòm glikoz ak glutamin pou sipòte kwasans timè ak pwopagasyon pami lòt. pwopriyete tumorigenic [30] Menm lè oksijèn disponib ak mitokondri yo fonksyonèl, selil timè yo pa sèvi ak fosforilasyon oksidatif mitokondriyo pou rekòlte enèji nan fòm ATP [29] STF parèt pwovoke yon efè anti-Warburg nan selil timè yo, karakterize pa yon chanjman nan fosforilasyon oksidatif ak ogmante konsomasyon oksijèn [26, 31]. Pandan efè anti-Warburg sa a, kèk etid obsève ogmante akimilasyon espès oksijèn reyaktif (ROS) ak apoptoz [31] Vreman vre, STF rann selil timè yo pi vilnerab. ak lòt estrès, tankou chimyoterapi [5,19].

Selil ki an sante yo refè metabolikman lè jèn yo pwovoke otofaji, ankouraje pwosesis reparasyon entèn yo, epi pwoteje kont efè toksik chimyoterapi [6, 7,19,21,26,32]. STF pwovoke otofaji omwen pasyèlman atravè downregulation mTOR. Autophagy se yon pwosesis degradasyon lizozomal ki jwe yon wòl enpòtan nan siviv selil an repons a nòmalman nenpòt kalite estrès, ki gen ladan grangou. Li elimine òganèl ki domaje, pwoteyin misfolded, ak anvayi patojèn. Pwodwi dekonpozisyon yo ka itilize kòm gaz ak / oswa blòk bilding pou selil ki mouri grangou [15,26]. Otofaji tou fòse selil la priyorite mekanis reparasyon entèn yo epi li ka anpeche transfòmasyon malfezan alontèm [15,26,33]. Anplis de sa, otofaji balanse pwodiksyon an nan ROS, kontribye nan pwoteksyon selil kont domaj pa radikal gratis [26]. Enteresan, yon kantite prèv k ap grandi sijere ke otofaji gen yon wòl sibstansyèl nan ekstansyon yon lavi ak sante span pwovoke pa restriksyon kalorik [33].

STF dirèkteman pwovoke otofaji nan selil timè yo tou [26]. Wòl otofaji nan kansè se konplèks. Li pafwa stimul pwogresyon timè, tou depann de kalite ak etap devlopman timè [34]. Kontrèman, gen prèv tou ki montre otofaji ka anpeche kwasans timè, pasyèlman pa diminye selil timè asetil-CoA ak ATP [17], ki rann yo pi vilnerab a chimyoterapi [35]. Anplis, petèt menm pi enpòtan, otofaji kontribye nan ICD [5,7,21,24]. Kidonk, wòl otofaji nan kansè (tretman) se konplèks epi li rete yo dwe konplètman elisid [21,34,35].

An rezime, STF ka pwoteje selil ki an sante kont efè segondè chimyoterapi, pandan y ap sansibilize selil timè yo nan terapi kansè. Benefis sa yo sitou reyalize atravè repwogram metabolik ak eksitan otofaji. Kontinwe, gen yon ICD ogmante nan selil timè, ki ka lakòz iminite antitumoral amelyore.

2.2. Prèv pre-klinik montre ke STF ka diminye imino-depresyon ak ranfòse iminite anti-tumeur.

Plizyè etid preklinik te envestige mekanis imunomodulasyon jèn yo, lè l sèvi avèk diferan rejim jèn, jan yo montre nan Tablo 1 [3,4,36]. Isit la, nou pral konsantre sou selil T ak makrofaj, epi nou elabore sou fason jèn afekte metabolis yo, diminye imunosuppresyon, ankouraje rejenerasyon, epi finalman ranfòse iminite antitumoral, jan sa montre nan Figi 2.

Metabolis selil T afekte pa STF nan plizyè fason kout ak alontèm. Kout tèm STF gen efè negatif sou selil T efèktè yo, paske yo konte sou glikoliz pou gwo demann metabolik yo. Kontinwe, selil T efèktè yo gen yon tan pi difisil pou konkirans ak selil kansè nan mikroanvironman timè a pou eleman nitritif pandan STF [41]. Kondisyon glikoz ki ba yo lye ak ogmante transkripsyon jèn ki rann selil T disfonksyonèl [42]. Men, selil T ki gen aktivite glikolitik ogmante ki karakterize pa siyal wout mTOR ogmante ka montre pèsistans ba, repons rapèl antijèn, ak kapasite proliferasyon [39-41]. Kontrèman, yo te montre anpeche siyal mTOR ak rapamicin ogmante pèsistans selil T [43].

Nan tèm long la, CD8 plus ak selil T memwa ka adapte yo ak restriksyon nitritif [44]. STF ogmante aktivite adenosine monofosfat aktive pwoteyin kinaz (AMPK), ki ka ankouraje siviv alontèm ak estabilite liyaj atravè oksidasyon asid gra [44,45]. Anplis de sa, selil T ki gen aktivite metabolik ki ba yo montre ogmante pèsistans ak ogmante kapasite proliferasyon pita nan [46]. Anplis, Sukumar et al. te montre ke selil T ak aktivite metabolik ki ba, yo itilize nan terapi transfè adoptif nan yon modèl sourit melanom, medyatè yon pi bon repons antitumoral, evidans ogmante pwopagasyon selil T ak pi bon kontwòl timè pami lòt bagay [47]. Se poutèt sa, alimantasyon jèn yo reprezante yon fason enteresan pou diminye mTOR- ak ogmante siyal AMPK pou amelyore repons antitumor ki te medyatè nan selil T alontèm.

Figi 2.

Mekanis imunomodulateur jèn kout tèm [STF] pandan terapi antikansè. STF diminye imino-depresyon ak amelyore iminite anti-tumeur atravè mekanis sa yo ki etabli nan etid preklinik: downregulation CD73 nan selil kansè yo lakòz diminye lage adenozin, ki an vire diminye polarizasyon makwofaj imunosuppressive M2-tip. Diminye pwodiksyon heme oksijenaz-1 (HO{-1) pa selil kansè yo (ak makrofaj M2) degaje anpèchman selil T regilasyon (Tregs) sou CD8 plis selil T cytotoksik dirèkteman ak anpèchman dirèk nan HO{{ 7}}. Bese glycolysis inibit makrofaj ak granulocyte koloni-stimulan faktè (M-CSF, G-CSF) sekresyon pa selil kansè yo. Kontinwe, mwens selil suppressor ki sòti nan myeloid yo mobilize nan mwèl zo a. Rejenerasyon selil souch ematopoyetik nan progenitors lenfoid komen (CLP), selil T nayif, ak akimilasyon selil T memwa yo obsève santralman. Yo obsève yon ogmantasyon periferik nan selil T CD8 plis ak CD4 plis apre yo fin manje epi li ka ranplir selil T ki fin itilize yo epi tou ogmante chans pou rekonesans antijèn timè yo. Endiksyon otofaji stimul diferansyasyon makrofaj M1 tumorisid, ki ka sipòte iminite antitumoral. Figi 2 adapte de "Cancer Immunoediting", pa BioRender.com (2022).

Anplis de sa, selil T efèktè yo fè eksperyans mwens imunosuppresyon pa selil T regilasyon (Tregs) pandan STF jan yo montre nan Figi 2 [48]. Yon etid preklinik te obsève deplètman Treg (CD4 plus, CD25 plis, Foxp3 plis) pandan mimetik restriksyon kalori (idoksid sitrat, yon inibitè ATP sitrat lyaz) nan yon sourit kansè nan poumon otofagi-konpetan (TC-1 ki pa ti selil). modèl trete ak chimyoterapi ICD-inducing (mitoxantrone oswa oxaliplatin) [3]. Anplis, tretman konbinezon sa a amelyore kontwòl kwasans timè nan kansè kolorektal ak yon modèl fibrosarcoma MCA205 tou. Anplis de sa, efè konpoze sa a mande endiksyon otofaji e li te medyatè pa diminye frekans Tregs [3]. Enteresan, sourit yo trete hydroxy sitrat yo te montre nivo endiksyon otofaji menm jan ak sourit 48 h jèn [3]. Kontrèman idwoksisitrat la ak konbinezon cisplatin pa t montre rezilta amelyore nan modèl sourit fibrosarcoma MCA205 la, petèt paske cisplatin lakòz ICD sèlman yon ti kras [3,49]. Ansanm, rezilta sa yo sijere ke tou de STF ak sitrat idroksi fè sinèrji ak chimyoterapi ki pwovoke ICD pou amelyore efikasite konpare ak tretman sèl-ajan oswa STF pou kont li.

Yon lòt etid sou sourit pa Di Biase et al. te montre yon rediksyon nan Tregs entra-timoral nan B16 melanom ak 4T1 modèl kansè nan tete apre 4 jou FMD chak 2 semèn pou 2-3 sik anplis chimyoterapi [4]. Sa a te mennen nan yon ogmantasyon nan CD8 plis lenfosit enfiltrasyon timè (TILs) ak sitotoksisite nan kabann nan timè ilistre nan Figi 2 ak Koehle ak pwogresyon timè reta. Plis analiz te montre ke amelyore CD8 plis enfiltrasyon ak sitotoksisite yo te depann sou oksijenaz heme -1 (HO-1) downregulation. HO-1 se yon anzim ki enplike nan dekonpozisyon heme gratis [50]. Yo dekri HO-1 souvan pou modile mikroanvironman timè a an favè pwogresyon timè [51]. Li enpòtan pou remake ke pami lòt selil yo, selil Treg yo ka eksprime HO-1 pou diminye iminite antitumoral selil T [52], sa ki fè HO-1 yon sib potansyèl enteresan pou terapi.

Anplis de sa, Di Biase et al. te jwenn ke selil T fè eksperyans rejenerasyon ematopoyetik sou STF. Otè yo te obsève yon ogmantasyon nan kantite pwogenitè lenfoyid komen nan mwèl zo a akonpaye pa ogmante sikile nayif CD3 plis / CD8 plis selil sou FMD [4]. Efè sa a ta ka teyorikman ede espesifik antitumor T selil-medyatè repons [4], kòm nouvo pisin selil T sa a ka reponn a antijèn timè anvan oswa ki fèk fòme. Takakuwa et al. te obsève tou yon ogmantasyon nan selil T nayif (CD44-, CD8 plis, CD4 plis) nan mwèl zo sourit apre 48 èdtan nan jèn [37].

Lòt envestigatè yo, lè l sèvi avèk restriksyon kalorik 50 pousan pou 6 semèn kontinyèlman nan modèl sourit yo, te rapòte tou remodelasyon lòj mwèl zo a [38], espesyalman akimilasyon selil T memwa. Yo te obsève yon rediksyon nan selil T CD4 plis ak CD8 plis nan san periferik la ak ògàn lenfoyid segondè yo. Redistribisyon lenfosit te kòmanse apre 1 semèn nan restriksyon kalorik epi li te rete estab pou omwen 6 semèn. CD4 plis ak CD8 plis nimewo selil T siyifikativman ogmante nan mwèl zo apre 3 semèn restriksyon kalorik. Akimilasyon selil T memwa santral la nan mwèl zo pandan restriksyon kalorik yo te asosye ak amelyore iminite timè ak benefis siviv nan sourit ki resevwa melanom espesifik CD8 plis selil T apre yon defi timè melanom nan 3 semèn restriksyon enèji [38].

Anplis de sa, Cheng et al. te obsève efè rejenerasyon selil souch ematopoyetik nan sourit ki te fè jèn pou 48-120 èdtan alantou chimyoterapi siklofosfamid pou sis sik nan 12-14 jou. Rejenerasyon selil souch ematopoyetik la te depann de downregulation siyal IGF-1/PKA, yon sekans andokrin enpòtan nan jèn [39]. Anplis, mòtalite akòz chimyoterapi te siyifikativman redwi (p < 0.01) nan sourit jèn pou 48 èdtan (n=10) konpare ak sourit ad libitum-manje (n=10).

Kontrèman, selil ki fè pwomosyon timè ki sòti nan myeloid (MDSCs) pa benefisye de rejenerasyon ematopoyetik [40]. Yon etid te montre ke frekans MDSC (CD11b plus , Gr1 plus ) te sanble nan selil mononikleyè san periferik (PBMCs) men redwi nan larat la apre de sik 4-jou FMD (avèk 50 pousan oswa 70 pousan restriksyon kalori) swiv pa yon rejim 10-jou ad libitum nan yon modèl sourit kansè nan tete 4T1 [40]. Anplis, yo te detekte yon rediksyon enpòtan nan timè-rezidan MDSC yo ak yon ogmantasyon selil T ak rapò MDSC nan PBMC yo [53].

Rezilta menm jan an te reyalize nan yon etid lè l sèvi avèk jèn tanzantan nan 4T1 ak 4T07 modèl timè preklinik, kote akimilasyon nan diminye nan MDSCs granulocytic nan larat la te asosye ak kwasans timè redwi [54]. Yon lòt etid te montre ke rediksyon glikoliz pa 2-deoksi-D-glikoz inibi pwodiksyon granulosit- ak makrofaj koloni-estimulasyon nan selil timè yo, ki te lakòz mwens mobilizasyon nan MDSC nan modèl la preklinik 4T1 jan yo wè nan Figi 2 [55 ]. Efè sa a te asosye ak amelyore iminite selil T, anpèchman kwasans timè, ak siviv pwolonje [55].

Apre selil timè yo mobilize MDSC yo, yo ka diferansye nan gwoup etewojèn makwofaj ki asosye ak timè (TAM) [56]. Pandan FMD, makrofaj sa yo diferansye mwens efektivman nan yon fenotip M2, ki se TAM iminosuppressive [36,57]. Yon etid nan modèl kansè kolorektal te demontre ke sou FMD, ekspresyon CD73 pa selil timè yo redwi epi sa a blunt adenozin degaje nan anviwònman an ekstraselilè, kidonk anpeche chanjman nan siyal JAK1 / STAT3 depandan nan direksyon makrofaj M2 [36]. Polarizasyon makrofaj yo nan direksyon pou yon fenotip M1-tumorisid olye ke yon fenotip M2-imunosuppressive ta ka medyatè atravè otofagi [58]. Jèn ka pwovoke otofaji (omwen pasyèlman) atravè rediksyon nan siyal mTOR. Se poutèt sa, FMD-pwovoke downregulation nan mTOR ta ka pasyèlman menm jan an soulaje iminodepresyon TAM-kondwi kòm ajan vize mTOR ak PI3K ka modile imunosuppresyon macrophage-induit [57,59]. Modilasyon TAM pa jèn atravè mekanis sa yo se yon estrateji enteresan depi mikwo-anviwònman timè a gen ladan jiska 50 pousan TAM nan kèk timè solid ak nivo segondè TAM yo asosye ak pronostik negatif [57,60].

Enteresan, kèk nan M2-tankou TAM yo montre yon ekspresyon ogmante nan HO-1 ki ka diminye iminite antitumoral [50,61,62]. Nivo segondè nan ekspresyon HO-1 nan timè oswa selil stromal yo asosye ak efè anti-apoptotik osi byen ke rezistans terapi ak move pronostik [63]. Etid preklinik yo te eksplore vize HO-1 nan terapi antikansè. Pou egzanp, Alaluf et al. te montre ke efase myeloid-espesifik HO-1 te mennen nan amelyore CD8 espesifik antijèn plis cytotoxicity sou vaksen terapetik nan modèl sourit timòm (EG7/OVA) [50].

Yon lòt etid montre ke itilizasyon mesoporphyrin fèblan pou anpeche ekspresyon HO-1 nan TAMs imunosuppressive (fibroblast activation protein alpha plus ) nan sourit ki gen timè (LL2/OVA) pèmèt pou pi bon kontwòl kwasans timè [61]. Muliaditan et al. te itilize fèblan mesoporphyrin an konbinezon ak 5-fluorouracil pou ranvèse imunosuppresyon pa aktivite myeloid ki sòti HO-1 nan yon modèl sourit kansè nan tete espontane [62]. Anplis de sa, kontwòl iminolojik kwasans timè te siperyè konpare ak anpèchman iminitè pòs, petèt akòz amelyore fonksyon efektè selil T CD8 plis [62]. Se poutèt sa, vize HO-1 ak FMD ta ka yon estrateji pwomèt pou diminye imunosuppresyon ak amelyore iminite antitumoral [4,26], konsidere rezilta sa yo.

2.3. Etid klinik sou jèn konbine avèk tretman kansè

Esè klinik yo te montre efè benefik STF nan tretman kansè, tankou yon ogmantasyon redwi nan domaj ADN nan PBMCs apre administrasyon chimyoterapi [8,9,11,64-67] ak rediksyon nan efè segondè klinik ak pètèt amelyore kalite lavi (QoL). ), jan yo montre nan Tablo 2 [8,65]. Li enpòtan sonje ke etid sa yo piti epi yo ta dwe valide pa pi gwo esè.

Okòmansman, yon seri ka pa Safdie et al. rapòte sou pasyan (n=10) ki te dyagnostike ak diferan kalite kansè, ki te fè jèn nan dlo sèlman pou 48-140 èdtan anvan chimyoterapi ak/oswa 5-56 èdtan apre chimyoterapi [9]. Pasyan yo te anba kontwòl yo, kòm kèk sik chimyoterapi yo te akonpaye pa jèn ak lòt moun pa t '. Sis sou dis pasyan rapòte mwens efè segondè chimyoterapi, tankou mwens fatig, feblès, ak pwoblèm gastwoentestinal, lè jèn. Yon pasyan ki gen eksperyans redwi myelosuppression. Rezilta sa yo sijere ke STF ka soulaje toksisite chimyoterapi-induit.

Rezilta menm jan an te rapòte pa Dorff et al. nan yon lòt esè posibilite. Yo te divize ven pasyan ki gen divès maladi malfezan an twa gwoup, yo te jene nan dlo sèlman pou (1) 24 èdtan oswa (2) 48 èdtan anvan, oswa (3) 48 èdtan anvan ak 24 èdtan (72 èdtan total) apre chimyoterapi ki baze sou platinum. 66]. Anplis, pi gran pase oswa egal a 48 èdtan nan jèn yo gen tandans asosye ak domaj ADN redwi nan lekosit (p=0.08) evalye pa COMET esè. Te gen tou yon tandans ki pa siyifikatif nan direksyon mwens netropeni klas 3 oswa 4 nan kowòt 48 ak 72-h konpare ak kowòt jèn 24-h (p=0.17).

Anplis, Bauersfeld et al. te jwenn endikasyon ke jèn dlo sèlman pou 60 èdtan alantou administrasyon chimyoterapi te asosye ak yon nòt QoL ki pi wo ak fè eksperyans mwens fatig nan 34 pasyan ki gen kansè jinekolojik [65]. Nan ti esè kwazman sa a, pasyan yo te randomize pou yo fè jèn pandan premye mwatye sik chimyoterapi, ki te swiv pa yon rejim regilye pandan dezyèm mwatye a, oswa vis vèrsa (NCT01954836).

Yon etid pilòt owaza pa de Groot et al. (NCT01304251) te gen ladan 13 pasyan kansè nan tete nan etap bonè, mwatye nan yo dlo-sèlman jene pou 24 èdtan anvan ak apre chimyoterapi [67]. Rezilta yo sigjere ke jèn dlo sèlman ta ka diminye endiksyon an ak/oswa akselere rekiperasyon domaj ADN pwovoke chimyoterapi nan PBMC ki an sante, jan yo evalye entansite y-H2AX nan CD45 plus ak CD3 plus T lenfosit [66]. Rezilta sa yo endike ke jèn ta ka pwoteje selil ki an sante kont domaj ADN pwovoke chimyoterapi [66,67].

Enferans sa a sipòte pa rezilta esè owaza faz 2 nou an DIRECT (Restriksyon nan rejim alimantè kòm yon adjwen chimyoterapi neoadjuvant pou kansè nan tete HER2-negatif), ki gen ladan pasyan owaza ant FMD ak rejim regilye 3 jou anvan ak sou la. jou nan chimyoterapi neoadjuvant, ki montre ke FMD redwi domaj ADN nan lenfosit T apre administrasyon chimyoterapi an konparezon ak rejim alimantè regilye a (p=0.045) [8].

Malgre ke etid la te dwe avòte mwatye pou rezon pratik ak estatistik, yon repons radyolojik konplè oswa pasyèl nan timè a te fèt pi souvan nan pasyan k ap resevwa FMD (OSWA 3.168; CI 1.062-9.446; p=0.039). Anplis de sa, analiz pou chak pwotokòl repons patolojik la te revele ke yon pèt selil timè 90-100 pousan te gen plis chans rive nan gwoup FMD (OSWA 4.109; 95 pousan CI 1.297-13.02; p=0.016) . Nou te obsève pa gen okenn diferans nan klas 3 oswa 4 toksisite ant de bra tretman yo, byenke li vo anyen ke dexamethasone pou soulaje toksisite te omisyon nan bra a FMD. Finalman, QoL ak domèn pèsepsyon maladi parèt amelyore nan pasyan k ap resevwa FMD [68]. Pou konstwi rezilta sa yo, n ap prepare esè DIRECT2 pou valide rezilta yo nan yon pi gwo gwoup pasyan (sibvansyon yo bay).

Dènyèman, Vernieri et al. pibliye rezilta yon esè obsèvasyon ki evalye enpak yon sik 5-jou FMD chak 3-4 semèn nan pasyan (n=101) ki gen plizyè kalite kansè [11]. Yon analiz sikometri koule nan PBMCs (n=38) te revele yon rediksyon nan periferik MDSC yo (CD14 plis HLA-DRneg, CD14 plis pwograme selil lanmò pwoteyin 1 ligand plis (PD-L1) ak CD15 plis) ak CD3 plis CD25. plis selil T apre chak sik FMD.

Anplis de sa, FMD pwovoke yon ogmantasyon nan aktivite selil cytolytic asasen natirèl (NK) osi byen ke yon ogmantasyon nan aktivite CD4 plus ak CD8 plis TIL defini pa pwoteyin lanmò selil pwograme 1 (PD-1) ak ko-ekspresyon CD69. Obsèvasyon sa yo te akonpaye pa chanje konpozisyon iminitè andedan-timoral, plis espesyalman nimewo nan CD8 plis selil T, ak aktive DCs ak selil NK yo te ogmante, osi byen ke pa sistemik entèferon gama aktive siyati iminitè ki jeneralman asosye ak pi bon pronostik nan kansè. Nan yon ti gwoup 18 pasyan kansè nan tete ki te sibi operasyon, echantiyon reseksyon an te montre yon diminisyon enpòtan nan tach IGF-1R ak ogmante CD8 plis TIL yo konpare ak byopsi pre-FMD.

Anplis, analiz done RNA-seq nan siyati transcriptomic yo sijere yon ogmantasyon nan makrofaj M1-tip, tandiske makrofaj M2 pa t chanje anpil apre FMD. Rezilta sa yo te sipòte pa imunohistochimi CD8 plis TILs, CD68 plis selil, Perforin 1, granzyme B, IGF-1R, ak fosfò-IGF-1R. Nan konsè, done sa yo sipòte teyori a ki fè jèn ranfòse iminite antitumoral ak apèl pou plis envestigasyon nan efikasite nan antitumoral nan jèn nan pi gwo esè klinik owaza.

2.4. Jèn ka fè sinèrji ak lòt terapi kansè, tankou andokrin, radyasyon, ak imunoterapi.

Plizyè etid translasyonèl konbine jèn ak metòd tretman kansè lòt pase chimyoterapi, tankou terapi andokrin, terapi radyasyon, imunoterapi, ak terapi vize [10,69-71].

Caffa et al. ipotèz ke jèn ta ka sipòte terapi andokrin paske 75 pousan nan tout kansè nan tete yo se reseptè òmòn pozitif (HR plis ) ak IGF-1 ak siyal ensilin atravè aks PI3K-Akt-mTOR amelyore aktivite reseptè òmòn sa a ki lakòz andokrin rezistans [69]. Otè yo te demontre ke FMD ranfòse efikasite nan fulvestrant ak tamoksifèn nan yon modèl sourit HR plis kansè nan tete, atravè ogmantasyon nan repons kwasans bonè 1 (EGR1), ki te kowenside ak diminye siyal PI3K-Akt-mTOR.

Anplis de sa, otè yo te montre ke cyclin-depandan kinaz 4/6 inibitè palbociclib konbine avèk fulvestrant ak sik peryodik FMD te mennen nan kontwòl timè pwolonje ak ranvèse akeri rezistans dwòg nan vivo (n=18). Obsèvasyon sa yo te valide nan pasyan ki gen HR plis kansè nan tete (n=36) ki te resevwa yon varyete de terapi andokrin. Yo te mezire nivo ki pi ba nan sikile ensilin, IGF-1, ak leptin apre yon mwayèn de 5-6 sik FMD nan 5 jou nan yon esè posibilite. Chanjman metabolik sa yo te pèsiste pou 1-3 semèn apre FMD pou IGF-1 ak leptin. Kat pasyan te resevwa terapi andokrin ak palbociclib konbine avèk FMD epi yo te montre rezilta pwomèt, tankou siviv pi long san pwogresyon [69].

Manukian et al. te etidye efè imunomodulateur restriksyon kalorik nan kansè nan tete trip-negatif nan sourit ki te trete ak terapi radyasyon (RT) [70]. Pandan ke RT ankouraje ICD, li te ogmante tou pousantaj CD4 plis CD25 plis Foxp3 plis selil T nan mitan TIL. Kontrèman, CD8 plis selil T yo ak rapò Treg nan TIL yo te ogmante kat fwa nan sourit ki gen restriksyon sou kalori (1.11 pousan nan gwoup RT a kont 4.2 pousan nan gwoup kalori ki gen restriksyon plis RT; p <0.002). Kontwòl timè ki te pwovoke restriksyon kaloririk te omwen pasyèlman medyatè pa selil CD8 plis T, paske anti-CD8- antikò yo te pwovoke pandan restriksyon kalorik te lakòz timè rapid ak diminye siviv medyàn. Anplis, ekspresyon PD-1 te ogmante nan analiz iminofluoresans CD3 ki enfiltre timè ak CD8 plis selil T nan sourit ki gen restriksyon sou kalori konpare ak sourit ki te manje ad libitum, ki gen anpil chans reflete aktivasyon amelyore selil T yo.

Vreman vre, iminite timè yo te ranfòse ak nimewo Treg te bese nan sourit k ap resevwa RT akonpaye pa restriksyon kalori [70]. Miyò, pasyan kansè nan tete nan premye etap yo te sibi RT pandan yo t ap resevwa 75 pousan kalori rejim alimantè debaz yo (n=28) yo te rapòte ke yo te montre siy diminye iminodepresyon sistemik, ki defini kòm diminye nivo serik reseptè IL2-, Reseptè IL10, TGF- 2, ak TGF- 3, lè yo konpare ak pasyan yo trete ak RT sèlman (n=10) ​​[70].

Yon etid eksperimantal nan kansè nan poumon ki pa ti selil ak plizyè modèl timè syngeneic te demontre ke grangou kout tèm pou 48-72 èdtan sansibilize selil timè yo nan blokaj iminitè yo ak antikò kont PD -1 [10]. Grangou kout tèm ak imunoterapi anti-PD-1 anpeche pwogresyon ak metastaz kansè nan tete ak melanom. Efè antitumoral sa a te depann de selil CD8 plis. Anplis de sa, konbinezon tretman an ogmante rapò a CD8 plis /Treg intra-timoral ak ranfòse iminite espesifik timè.

Kontrèman, otè yo rapòte ke anti-PD-1/rezistans terapetik ki asosye ak nivo plasma wo IGF-1 oswa ekspresyon reseptè IGF-1 timè ki wo nan pasyan kansè nan poumon ki pa ti selil. , ki pa ekstansyon sijere ke bese IGF-1 atravè STF ta ka benefisye. Nan yon lòt modèl sourit preklinik, Lévesque et al. te anplwaye yon estrateji trip nan chimyoterapi ki pwovoke ICD (mitoxantron ak oxaliplatin) konbine avèk mimetik restriksyon sou jèn oswa kalori (idoksid sitrat oswa espèmidin) ak inibitè pòs iminitè ki vize entèraksyon ki genyen ant PD -1 ak ligand li yo [71]. Estrateji sa a te geri pifò sourit ki gen timè yo lè li te etabli kontwòl selil T depandan kwasans timè yo, pandan y ap chimyoterapi ki pwovoke ICD san jèn oswa mimetik restriksyon kalori yo te sansibilize timè a sèlman yon fason modès pou tretman ak blokaj PD-1 pou kont li [71 ].

Rezilta translasyonèl sa yo demontre potansyèl sinèrjik nan konbine chimyoimmunoterapi ak rejim jèn. Ansanm ak prèv ki sipòte efè iminomodulasyon STF, esè klinik ki mennen ankèt sou konbinezon jèn oswa FMD ak (chimyo-) imunoterapi oswa terapi vize yo jistifye.

3. Diskisyon

Etid preklinik te montre ke STF kòm yon adjwen nan terapi kansè divès kalite ka potansyèlman amelyore iminite antitumoral, lè yo diminye imunosuppresyon ak amelyore CD8 plis cytotoxicity. Anplis de sa, STF stimul rejenerasyon selil souch ematopoyetik ak akimilasyon selil T memwa nan lòj mwèl zo a nan modèl sourit kansè ki trete dwòg, ki te asosye ak ogmante kantite selil T nayif nan kèk etid [4,38,72]. Anplis, yon diminisyon jèn-induit nan timè-pwovoke imunosuppression te asosye ak yon pi bon pronostik nan vivo. Konklizyon sa yo fè yon ka solid pou sinèrjis ant jèn ak lòt terapi kansè. Plizyè etid translasyonèl yo te eksplore avèk siksè potansyèl sinèrjik konbinezon ak chimyoimmunoterapi, terapi vize, radyasyon, ak andokrin. Rechèch nan lavni ka bati sou poto sa yo.

Yon enpak benefik STF sou efè negatif chimyoterapi yo te obsève nan plizyè esè klinik [9,65]. Dapre obsèvasyon sa yo, omisyon dexamethasone pa t ogmante efè segondè yo nan pasyan kansè nan tete ki te resevwa FMD nan esè DIRECT la, malgre toksisite ajan antikansè [8]. Anplis de sa, PBMC yo te gen mwens domaj ADN ki pwovoke chimyoterapi nan pasyan sa yo, sa ki sijere ke FMD pwoteje kont chimyotoksisite [8]. Konklizyon sa yo sipòte paradigm DSR, ki predi ke selil ki an sante ak tisi yo pi byen pwoteje kont chemotoksisite pa STF [6,19]. Finalman, esè DIRECT nou an te montre kèk efè benefik nan ajoute FMD nan chimyoterapi neoadjuvant sou repons klinik [8]. Men, gen plis rechèch ki nesesè pou valide rezilta preklinik yo, ansanm ak efè preliminè pozitif nan klinik STF sou terapi antikansè.

Konfòmite rete yon defi pou jèn nan pratik klinik. Varyasyon nan opsyon dyetetik ak gou, osi byen ke sipò pa yon nitrisyonis oswa dyetetisyen, ta ka ede. Etid nan lavni yo ta dwe enkòpore mezi sa yo ak lòt pou optimize konfòmite. Pasyan yo pral menm plis motive pou konfòme yo ak règ dyetetik yo yon fwa prèv efikasite yo te konfime jan li te fè preklinik. Anfen, yo mande yon pi bon konpreyansyon sou STF ak FMD sou sistèm iminitè a ak iminite antitumoral. Kounye a nou ap kòmanse etid FIND (efè yon Rejim imite Fasting sou sistèm iminitè a: yon etid eksploratwa; NCT04833439) pou egzamine efè iminomodulatwa FMD nan moun ki an sante yo an pwofondè, lè l sèvi avèk analiz RNA NanoString sou PBMC yo kolekte anvan ak apre. de sik nan yon 4-jou FMD. Rezilta ti esè eksplorasyon sa a pral ede pi byen konprann direksyon efè iminomodulasyon FMD, ki an vire pral ede nan konfigirasyon esè klinik nan lavni, tankou esè DIRECT-2 (ki prevwa rekritman an 2022) .

4. Konklizyon

Nan modèl pre-klinik, STF ka sipòte iminite antitumoral lè yo ogmante iminojenisite ak soulaje iminosipresyon. Prèv sa a garanti esè klinik ki mennen ankèt sou konbinezon jèn oswa STF ak chimyoimmunoterapi ak lòt modalités tretman kansè, egzamine efè STF sou sistèm iminitè a. Nan lavni, gwo esè klinik faz 3 yo esansyèl pou evalye si epi pou ki kalite terapi kansè STF amelyore efikasite terapetik la.

5. Mesaj kle yo

• Prèv preklinik yo montre ke STF ka diminye evènman negatif ak amelyore efè antitumoral chimyoterapi.

• Prèv preklinik demontre ke STF ka pote iminite antitumoral, an pati nan amelyore iminojenisite ak soulaje iminosipresyon timè-induit.

• Esè klinik yo montre ke jèn alontèm ozalantou chimyoterapi an sekirite nan yon gwoup pasyan ki anfòm epi li ka ogmante efikasite chimyoterapi.

• Prèv (pre-)klinik sijere rejim jèn yo ka soulaje efè imunosuppressive chimyoterapi.

• Yo mande plis etid pou konfime ke STF ranfòse efikasite terapi kansè, tankou chimyoterapi ak imunoterapi, nan amelyore iminite timè yo.

Kontribisyon otè:

Tout otè te kontribye nan preparasyon maniskri sa a. Redaksyon— bouyon orijinal ak koreksyon, NdG; vizyalizasyon-figi ak tab, NdG; ekri—revizyon ak koreksyon, JRK, HP, ak SHvdB Tout otè yo te li epi dakò ak vèsyon maniskri a pibliye.

Finansman:

Rechèch sa a pa te resevwa okenn finansman ekstèn.

Konfli enterè:

Otè yo pa deklare okenn konfli enterè.

Abreviyasyon yo

AKT, Akt pwoteyin kinaz B

AMPK adenozin monofosfat aktive pwoteyin kinaz

ATP adenozin 50 -trifosfat

cAMP-PKA siklik adenozin monofosfat pwoteyin kinaz A

CLP progenitor lenfoyid komen

CP siklofosfamid

CR konplè repons

CT chimyoterapi

DC selil dendritik

DSR diferans estrès rezistans

DXR doxorubicin

ECM matris ekstraselilè

EGR1 repons kwasans bonè 1

FMD jèn-imite rejim alimantè

G-CSF granulocyte koloni-stimulan faktè

HER2 reseptè faktè kwasans epidèm imen 2

HO-1 heme oksijenaz-1

HR plis monn reseptè-pozitif

Lanmò selil imunojèn ICD

IFN entèferon gama

Faktè kwasans ensilin IGF-1 1

IGF1R ensilin kwasans faktè 1 reseptè

M-CSF makrofaj koloni-stimulan faktè

Selil suppresseur MDSC ki sòti nan myeloid

mTOR sib mamifè rapamisin

MTX mitoxantron

NK selil asasen natirèl

OX oxaliplatin

PBMC selil mononikleyè san periferik

PD1 pwograme pwoteyin lanmò selil 1

PD-L1 pwograme selil lanmò pwoteyin 1 ligand

PI3K fosfoinozitid 3-kinaz

PR repons pasyèl

QoL kalite lavi

ROS espès oksijèn reyaktif

RT terapi radyasyon

STF kout tèm jèn

TAC docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide

TAM makrofaj ki asosye ak timè yo

TIL lenfosit ki enfiltre timè

Tregs selil T regilasyon

Referans

1. Zitvogel, L.; Apetoh, L.; Ghiringhelli, F.; Kroemer, G. Aspè imunolojik nan chimyoterapi kansè. Nat. Rev Immunol. 2008, 8, 59–73. [CrossRef] [PubMed]

2. Andre, F.; Dieci, MV; Dubsky, P.; Sotiriou, C.; Curigliano, G.; Denkert, C.; Loi, S. molekilè chemen: Patisipasyon nan chemen iminitè nan repons lan terapetik ak rezilta nan kansè nan tete. Clin. Kansè Res. Off. J. Am. Asoc. Kansè Res. 2013, 19, 28–33. [CrossRef] [PubMed]

3. Pietrocola, F.; Pol, J.; Vacchelli, E.; Rao, S.; Enot, DP; Baracco, EE; Levesque, S.; Castoldi, F.; Jacquelot, N.; Yamazaki, T.; et al. Mimetik restriksyon kalorik amelyore siveyans imuno kansè. Cancer Cell 2016, 30, 147–160. [CrossRef] [PubMed]

4. Di Biase, S.; Lee, C.; Brandhorst, S.; Manes, B.; Buono, R.; Cheng, CW; Cacciottolo, M.; Martin-Montalvo, A.; de Cabo, R.; Wei, M.; et al. Rejim ki imite jèn yo diminye HO-1 pou ankouraje sitotoksisite timè ki gen rapò ak selil T. Cancer Cell 2016, 30, 136–146. [CrossRef]

5. Lee, C.; Raffaghello, L.; Brandhorst, S.; Safdie, FM; Bianchi, G.; Martin-Montalvo, A.; Pistoia, V.; Wei, M.; Hwang, S.; Merlino, A.; et al. Sik jèn yo retade kwasans timè yo epi sansibilize yon seri selil kansè nan chimyoterapi. Sci. Transl. Med. 2012, 4, 124ra27. [CrossRef]

6. Lee, C.; Safdie, FM; Raffaghello, L.; Wei, M.; Madia, F.; Parrella, E.; Hwang, D.; Cohen, P.; Bianchi, G.; Longo, VD; et al. Nivo redwi nan IGF-I medyatè pwoteksyon diferans nan selil nòmal ak kansè nan repons a jèn ak amelyore endèks la chimyoterapi. Kansè Res. 2010, 70, 1564–1572. [CrossRef]

7. De Groot, S.; Pijl, H.; van der Hoeven, JJM; Kroep, JR Efè jèn kout tèm sou tretman kansè. J. Exp. Clin. Kansè Res. 2019, 38, 209. [CrossRef]

8. De Groot, S.; Lugtenberg, RT; Cohen, D.; Welters, MJP; Ehsan, mwen .; Vreeswijk, MPG; Smit, VT; de Graaf, H.; Heijns, JB; Portielje, JEA; et al. Rejim ki imite jèn kòm yon adjwen chimyoterapi neoadjuvant pou kansè nan tete nan esè DIRECT faz 2 owaza miltisant. Nat. Komin. 2020, 11, 3083. [CrossRef]

9. Safdie, FM; Dorf, FT; Quinn, D.; Fontana, L.; Wei, M.; Lee, C.; Cohen, P.; Longo, VD Jèn ak tretman kansè nan imen: Yon rapò seri ka. Aging 2009, 1, 988–1007. [CrossRef]

10. Ajona, D.; Ortiz-Espinosa, S.; Lozano, T.; Exposito, F.; Calvo, A.; Valencia, K.; Redrado, M.; Remírez, A.; Lecanda, F.; Alignani, D.; et al. Grangou a kout tèm diminye nivo IGF-1 pou sansibilize timè nan poumon yo nan blokaj iminitè PD-1. Nat. Kansè 2020, 1, 75–85. [CrossRef]

11. Vernieri, C.; Fuca, G.; Ligorio, F.; Huber, V.; Vingiani, A.; Iannelli, F.; Raimondi, A.; Rinchai, D.; Frige, G.; Belfiore, A.; et al. Rejim alimantè ki imite jèn se san danje epi li chanje metabolis ak iminite antitumoral nan pasyan kansè yo. Diskou kansè. 2022, 12, 90–107. [CrossRef] [PubMed]

12. Longo, VD; Mattson, MP Fasting: Mekanis molekilè ak aplikasyon klinik. Selil Metab. 2014, 19, 181–192. [CrossRef] [PubMed]

13. Kerndt, PR; Naughton, JL; Driscoll, CE; Loxterkamp, ​​DA Fasting: Istwa a, fizyopatoloji, ak konplikasyon. West J. Med. 1982, 137, 379–399.

14. Finnell, JS; Sòl, BC; Goldhamer, AC; Myers, TR Èske jèn san danje? Yon revizyon tablo nan evènman negatif pandan sipèvizyon medikal, dlo sèlman jèn. BMC Konpleman. altènatif. Med. 2018, 18, 67. [CrossRef] [PubMed]

15. Brandhorst, S.; Choi, IY; Wei, M.; Cheng, CW; Sedrakyan, S.; Navarrete, G.; Dubeau, L.; Pen Yap, L.; Park, R.; Vinciguerra, M.; et al. Yon rejim peryodik ki imite jèn ankouraje rejenerasyon milti-sistèm, amelyore pèfòmans kognitif, ak sante. Selil Metab. 2015, 22, 86–99. [CrossRef] [PubMed]

16. Patterson, RE; Sears, DD Efè metabolik jèn tanzantan. Ann. Rev Nutr. 2017, 37, 371–393. [CrossRef]

17. Madeo, F.; Pietrocola, F.; Eisenberg, T.; Kroemer, G. Mimetik restriksyon kalorik: nan direksyon pou yon definisyon molekilè. Nat. Rev. Dwòg Discov. 2014, 13, 727–740. [CrossRef]

18. Turbitt, WJ; Demark-Wahnefried, W.; Peterson, CM; Norian, LA Vize Metabolis Glikoz pou Amelyore Iminoterapi: Prèv Emerging sou jèn tanzantan ak Mimetik Restriksyon Kalori. Devan. Imunol. 2019, 10, 1402. [CrossRef]

19. Raffaghello, L.; Lee, C.; Safdie, FM; Wei, M.; Madia, F.; Bianchi, G.; Longo, VD Rezistans estrès diferans ki depann de grangou pwoteje selil nòmal men se pa selil kansè yo kont gwo dòz chimyoterapi. Pwosedi. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 8215–8220. [CrossRef]

20. Kroemer, G.; Galluzzi, L.; Kepp, O.; Zitvogel, L. Immunogenic selil lanmò nan terapi kansè. Ann. Rev Immunol. 2013, 31, 51–72. [CrossRef]

21. Eriau, E.; Paillet, J.; Kroemer, G.; Pol, JG Repwograme metabolik pa konsomasyon kalori redwi oswa mimetik restriksyon kaloririk farmakolojik pou amelyore imunoterapi kansè. Kansè 2021, 13, 1260. [CrossRef] [PubMed]

22. Tesniere, A.; Schlemmer, F.; Boige, V.; Kepp, O.; Martins, I.; Ghiringhelli, F.; Aymeric, L.; Michaud, M.; Apetoh, L.; Barault, L.; et al. Lanmò iminojenik nan selil kansè nan kolon trete ak oxaliplatin. Onkogene 2010, 29, 482–491. [CrossRef] [PubMed]

23. Obeid, M.; Tesniere, A.; Ghiringhelli, F.; Fimia, GM; Apetoh, L.; Perfettini, J.-L.; Castedo, M.; Mignot, G.; Panaretakis, T.; Casares, N.; et al. Ekspozisyon Calreticulin dikte iminojenisite lanmò selil kansè yo. Nat. Med. 2007, 13, 54–61. [CrossRef] [PubMed]

24. Michaud, M.; Martins, I.; Sukkurwala, AQ; Adjemian, S.; Ma, Y.; Pellegatti, P.; Shen, S.; Kepp, O.; Scoazec, M.; Mignot, G.; et al. Repons iminitè antikansè ki depann de otofaji ki pwovoke pa ajan chimyoterapi nan sourit yo. Syans 2011, 334, 1573–1577. [CrossRef]

25. De Groot, S.; Röttgering, B.; Gelderblom, H.; Pijl, H.; Szuhai, K.; Kroep, JR debouche rezistans nan anpèchman IGF-chemen nan Ewing Sarcoma. Kansè 2020, 12, 3568. [CrossRef]

26. Nencioni, A.; Caffa, mwen; Cortellino, S.; Longo, VD Jèn ak kansè: Mekanis molekilè ak aplikasyon klinik. Nat. Rev. Kansè 2018, 18, 707–719. [CrossRef]

27. Chi, H. Règleman ak fonksyon mTOR siyal nan desizyon selil T sò. Nat. Rev Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef]

28. Warburg, O. Metabolism nan selil kansòm. J. Kansè Res. 1925, 9, 148–163. [CrossRef]

29. Liberti, MV; Locasale, JW Efè Warburg: Ki jan li benefisye selil kansè yo? Tandans Biochem. Sci. 2016, 41, 211–218. [CrossRef]

30. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Konprann efè Warburg: Kondisyon metabolik pwopagasyon selil yo. Syans 2009, 324, 1029–1033. [CrossRef]

31. Bianchi, G.; Martella, R.; Ravera, S.; Marini, C.; Capitanio, S.; Orengo, A.; Eyonit, L.; Lavarello, C.; Amaro, A.; Petretto, A.; et al. Jèn pwovoke yon efè anti-Warburg ki ogmante respirasyon men diminye sentèz ATP pou ankouraje apoptoz nan modèl kansè nan kolon. Oncotarget 2015, 6, 11806–11819. [CrossRef] [PubMed]

32. Sadeghian, M.; Rahmani, S.; Khalesi, S.; Hejazi, E. Yon revizyon efè jèn sou repons kansè nan chimyoterapi. Clin. Noutr. 2020, 40, 1669–1681. [CrossRef] [PubMed]

33. Bagherniya, M.; Butler, AE; Barreto, GE; Sahebkar, A. Efè jèn oswa restriksyon kalori sou endiksyon otofaji: Yon revizyon nan literati a. Aje Res. Rev. 2018, 47, 183–197. [CrossRef]

34. Yamazaki, T.; Bravo-San Pedro, JM; Galluzzi, L.; Kroemer, G.; Pietrocola, F. Autophagy nan dyalòg kansè-iminite a. Adv. Dwòg Deliv. Rev. 2021, 169, 40–50. [CrossRef]

35. Sharifi, MN; Mowers, EE; Drake, LE; Collier, C.; Chen, H.; Zamora, M.; Mui, S.; Macleod, KF Autophagy Ankouraje Fokal Adhesion Demonte ak Motilite Selil Metastatik Selil timè atravè Entèaksyon dirèk Paxillin ak LC3. Rep. selil 2016, 15, 1660–1672. [CrossRef] [PubMed]

36. Solèy, P.; Wang, H.; Li, Z.; Chen, X.; Wu, Q.; Chen, W.; Solèy, Z.; Weng, M.; Zhu, M.; Ma, D.; et al. Jèn inibit kwasans kansè kolorektal pa diminye polarizasyon M2 nan macrophages timè ki asosye. Oncotarget 2017, 8, 74649–74660. [CrossRef] [PubMed]

37. Takakuwa, T.; Nakashima, Y.; Koh, H.; Nakane, T.; Nakamae, H.; Hino, M. Jèn Kout tèm Pwovoke Sik Selil Arestasyon Nan Selil Ematopoyetik Imatirite ak Ogmante Kantite Selil T Nayif nan mwèl zo sourit yo. Acta Haematol. 2019, 141, 189–198. [CrossRef]

38. Collins, N.; Han, SJ; Enamorado, M.; Link, VM; Huang, B.; Moseman, EA; Kishton, RJ; Shannon, JP; Dixit, D.; Schwab, JP; et al. mwèl zo a pwoteje ak optimize memwa imunolojik pandan restriksyon dyetetik. Cell 2019, 178, 1088–1101.e15. [CrossRef]

39. Cheng, CW; Adams, GB; Perin, L.; Wei, M.; Zhou, X.; Lam, BS; Da Sacco, S.; Mirisola, M.; Quinn, DI; Dorff, TB; et al. Jèn pwolonje diminye IGF-1/PKA pou ankouraje rejenerasyon ematopoyetik ki baze sou selil souch ak iminodepresyon ranvèse. Cell Stem Cell 2014, 14, 810–823. [CrossRef]

For more information:1950477648@gmail.com