SIRT5-Modifikasyon Desuccinylation ki gen rapò kontribye nan pwoteksyon kersetin pwovoke kont ensifizans kadyak ak kadyomyosit ki gen gwo glikoz ki blese grasa Règleman Siveyans Kalite Mitokondriyo Pati 2

Tanpri kontakteoscar.xiao@wecistanche.compou plis enfòmasyon

3.6. Quercetin diminye blesi enflamasyon HL-1 ki gen gwo glikoz pa reglemante siveyans kalite mitokondriyo.

Mitokondri yo ka chanje fòm ak gwosè yo atravè mekanis siveyans kalite epi jenere nouvo mitokondri atravè byosentèz; konsa, pisin nan mitokondriyo complétée ak metabolis nan enèji ki bezwen

Figi 4: Kèrsetin (Que) diminye HL ki gen anpil glikoz-(HG) -1enflamasyonblesi nan pwomouvwa SIRT5-desuccinylation ki gen rapò. (a) Immunoblotting ak siksinilasyon IDH2. Yo te itilize RT-PCR pou detekte ekspresyon mRNA (b) SIRT5 ak (c) IDH2. (d) IDH2 siksinilasyon. (eg) Aktivite nan konplèks respiratwa mitokondriyo I/III ak IV yo te detekte lè l sèvi avèk ELISA. Vle di±SD;*P<>

Tanpri klike la a pou w konnen plis

selil yo nan divès kondisyon yo satisfè. Siveyans bon jan kalite mitokondriyo se kritik pou règleman cytoprotective pandan ensifizans kadyak ak fibwoz myokad [36]. Pou eksplore mekanis regilasyon quercetin sou siveyans kalite mitokondriyo, nou evalye nivo mRNA Drpl/Fill ak Mfn1/Mfn2 apre 24h eksitasyon ki gen anpil glikoz. Analiz ekspresyon jèn yo te montre eksitasyon wo-glikoz regilasyon Drpl ak Fill ak downregulated Mfnl ak Mfin2 nan mitokondri (Figi 6 (a) -6 (d)); nplis de sa, quercetin ranvèse efè sa yo (Figi 6(a)-6(d)). Nou menm tou nou evalye mitokondriyo byogenesis.qPCR rezilta analiz te montre ke, apre eksitasyon wo-glikoz, ekspresyon Tfam ak PGCa te redwi anpil. Nan vire, quercetin ogmante nivo yo nan Tfam ak PGCla ak amelyore byogenesis mitokondriyo (Figi 6 (e) ak 6 (f)). Li vo pa-ing ke fisyon mitokondriyo te ogmante siyifikativman apre tretman si-SIRT5, tandiske mitokondriyo bio-sentèz te diminye (Figi 6 (e) ak 6 (). Kidonk, kapasite nan quercetin kontwole bon jan kalite mitokondriyo siveyans-lans ka. dwe byen gen rapò ak SIRT5.

Rezilta yo te montre ke efè pwoteksyon quercetin sou selil HL-1 te gen rapò ak règleman li yo.

Figi 5: Quercetin (Que) diminye blesi enflamasyon HL-1 ki wo-glikoz-(HG-) pwovoke pa reglemante metabolis enèji mitokondriyo ak nivo NLRP3. (a) Deteksyon pousantaj ouvèti mPTP. (be) Deteksyon metabolis enèji mitokondriyo. (f, g) Immunofluorescence deteksyon nan nivo NLRP3. Vle di±SD;*P<>

siveyans kalite mitokondriyo. Quercetin ka ankouraje desuccinylation nan IDH2 jiska SIRT5, kidonk kenbemitokondriyofonksyon chèn respiratwa ak omeyostazi mitokondriyo, imedyatman amelyore aktivite selil yo.

4. Diskisyon

Fibwoz myokad ki asosye byen ak ensifizans kadyak epi li karakterize pa metabolis matris ekstraselilè disregulated ak rapò eleman kolagen an. Li se koze pa domaj estrès oksidatif ak enflamasyon pwovoke pa ensifizans kadyak [37].Oksidatifestrès ak sitokin enflamatwa ka lakòz maladi omeyostaz mitokondriyo, afekte modifikasyon post-tradiksyon nan pwoteyin ki gen rapò, lakòz domaj nan fonksyon an kontraktil nan kardyomiosit, ak pwovoke fibwoz cardiomyocyte, ki mennen nan ensifizans kadyak [38]. Pakonsekan, yon pi bon konpreyansyon konsènan wòl nan fonksyon mitokondriyo ak pwoteyin post-tradiksyon modifikasyon nanfibwoz myokadblesi pral bay Sur nan renovasyon myokad nan pèspektiv nan siveyans kalite mitokondriyo ak estrès oksidatif, pandan y ap bay tou nouvo estrateji pou amelyore pronostik la ak tretman nan ensifizans kadyak. Espesyalman, dwòg vize pou siveyans kalite mitokondriyo yo bezwen ijan

FrcuRE 6:Quercetin (Que) redui blesi enflamasyon HL-1 pwovoke ki wo-glikoz-(HG-) pa reglemante siveyans kalite mitokondriyo.(ad)Ekspresyon Drp1/Fis1 ak Mfnl/Mfn2 jan yo detèmine lè l sèvi avèk qPCR.(e) , f) Nivo transkripsyon nan makè sentèz ADN mitokondriyo PGCla ak Tfam yo te detèmine lè l sèvi avèk qPCR. Vle di±SD;*P<0.05. [39].="" in="" this="" study,="" we="" found="" that="" the="" level="" of="" myocardial="" fibrosis="" in="" the="" mouse="" myocardium="" and="" myocardial="" cells="" increased="" after="" surgery,="" whereas="" the="" cardiac="" ejection="" function="" decreased.="" moreover,="" quercetin="" can="" regulate="" myocardial="" cell="" mitochondrial="" homeostasis="" after="" stress="" injury,="" inhibit="" oxidative="" stress="" damage="" and="" inflammation,="" maintain="" cardiomyocyte="" activity,="" and="" reduce="" myocardial="" fibrosis="" damage="" in="" mice="" with="" heart="" failure.="" quercetin="" can="" also="" protect="">myokadtisi, ogmante ekspresyon SIRT5 nan kardyomyosit, epi ankouraje desuccinylation IDH2.

Kòz prensipal lanmò nan pasyan dyabetik se yon maladi kadyovaskilè; sepandan, enpòtans ki genyen nan ensifizans kadyak nan pasyan dyabetik poko konprann konplètman. Anplis de sa, relasyon ki genyen ant de kondisyon sa yo se pa sèlman nan nivo komorbidite yo, pito gen yon relasyon konplike ki lakòz pwomosyon oswa repwesyon resipwòk yo [40]. Anplis de sa, endikatè ki reflete rezistans ensilin, ki gen ladan emoglobin glikozile (HbAlc), glikoz nan san jèn, ak nivo ensilin, yo gen rapò ak risk pou ensifizans kè. Anplis de sa, yon seri de anomali fizyolojik oswa metabolik, ki gen ladan otonòmneropati, malfonksyònman mikrosirkulasyon, chanjman nan metabolis oswa enèji, ak ogmante akimilasyon nan avanseglikasyonpwodwi final yo, ka lakòz rezistans ensilin oswa kardyopati nan pasyan dyabetik [41].

Cistanche ka amelyore iminite

Anplis, ensifizans kadyak ka ogmante risk pou rezistans ensilin, andikape tolerans glikoz, ak dyabèt. Alontèm nòmal metabolis idrat kabòn ak lipid oswa amelyore metabolis asid gra ak ogmante konsomasyon oksijèn plis pwovoke malfonksyònman nan chèn respiratwa mitokondriyo kardyomiosit, sa ki lakòz yon gwo bès nan metabolis enèji mitokondriyo, ki endirèkteman mennen nan dezekilib omeyostazi redox ak ekspresyon twòp. nan faktè enflamatwa [42]. Espesyalman, kardyopati dyabetik se yon kalite dyabèt konplike pa maladi vaskilè. Itilizasyon metabolis glikoz pa selil myokad nan pasyan ki gen dyabèt ak ensifizans kadyak akonpaye pa iskemi myokad ak ipoksi redwi [43,44]. Rezilta etid sa a tou endirèkteman te etabli ke yon anviwònman ki wo glikoz ka endirèkteman mennen nan siveyans kalite mitokondriyo.

Nan yon anviwonman estrès oksidatif, oksijèn ak rezèv san kadyomyosit yo redwi siyifikativman, sa ki lakòz pwodiksyon yon gwo kantite radikal gratis oksijèn ak yon varyete metabolit entèmedyè. Li ka lakòz tou yon move balans metabolik nan kò a, domaje manbràn selil myokad la, ak deranje balans ki genyen ant degradasyon ekstraselilè ak sentèz [45,46]. Pwopagasyon nan fibroblasts myokad mennen nan fibwoz myokad, ki an vire lakòz yon gwo kantite kolagen an entèselilè yo dwe depoze ak estrikti selil yo vin dezòd, efektivman deranje balans ki genyen ant divès kalite kolagen an. Pakonsekan, fibwoz myokad grav yo te montre finalman mennen nan ensifizans kadyak. Malgre ke pifò etid anvan yo te konsantre sou wòl quercetin nan estrès oksidatif ak domaj enflamatwa [47], li kapab tou kontwole omeyostazi mitokondriyo, ekspresyon pwoteyin ki gen rapò, ak modifikasyon apre tradiksyon [48]. Rezilta nou yo elaji sou rezilta sa yo anvan ki sijere fonksyon quercetin atravè SIRT5 ankouraje desuccinylation nan IDH2, kidonk reglemante omeyostazi mitokondriyo, pwoteje aktivite selil myokad yo, ak amelyore domaj ki asosye ak fibwoz myokad. Pakonsekan, quercetin ka reprezante yon nouvo apwòch terapetik pou trete ensifizans kadyak.

Nan sourit, twoub omeyostaz mitokondriyo oswa malfonksyònman prensipalman ki te koze pa twòp pwodiksyon ROS ak sentèz ATP ensifizan, ki afekte estrikti ak fonksyon kè a, ki mennen nan ensifizans kadyak ki vin apre 49]. Anba kondisyon estrès oksidatif ak enflamasyon, pwodiksyon twòp nan ROS ka lakòz domaj oksidatif nan pwoteyin selilè, lipid, ak ADN mitokondriyo, osi byen ke pwovoke domaj selilè ak apoptoz [50]. Sa a se lajman akòz move balans nan omeyostazi mitokondriyo ki te koze pa dezòd la nan omeyostaz redox ki asosye ak enflamasyon. Kounye a, anpil etid te endike ke repons enflamatwa ki rive lè ensifizans kadyak rive gen rapò ak estrès oksidatif [51]. Aparisyon nan ensifizans kadyak akonpaye pa ipètrofi myokad grav ak fibwoz myokad. Osi lwen ke mekanis patolojik nan ensifizans kadyak konsène, lè enfaktis myokad rive, faktè tankou iskemi myokad, hyp-oxia, fonksyon mitokondriyo ki gen pwoblèm, ak aktivasyon netrofil ak faktè enflamatwa lakòz yon ogmantasyon eksplozif nan ROS. Pwodiksyon depase ROS sa a ki te koze pa yon move balans nan omeyostaz redox Lè sa a, akonpaye pa aktivasyon NF-xB ak aktivasyon ki vin apre nan pwomotè jèn proenflamatwa nan monosit. Kontinwe, transkripsyon faktè enflamatwa regilasyon, epi konplèks NADPH oksidaz la soksid sou manbràn selilè a pou jenere ROS, anpeche aktivite anzim antioksidan ak plis estimile ensidan reyaksyon enflamatwa [52]. Sèk visye sa a se yon faktè pwovoke pou agravasyon pwogresif ipètrofi myokad ak fibwoz. ROS kapab tou domaje actin ak eksitasyon-kontrakti pwoteyin kouple, sa ki lakòz misk kadyak malfonksyònman sistolik / diastolik. Anplis, ensifizan sentèz ATP mennen nan yon mank de rezèv enèji nan kardyomyosit, ki gen gwo efè negatif sou siviv cardiomyocyte ak fonksyon kadyo ekspilsyon [53].

Anplis de sa, kadyopati dyabetik grav ak ensifizans kadyak akonpaye pa ipètrofi myokad, iskemi myokad pasyèl, ak ipoksi [36, 53]. Se metabolis enèji nan selil myokad yo konvèti soti nan oksidasyon asid gra nan glikoliz pou adapte yo ak ipoksi kòm yon mekanis pwòp tèt ou-pwoteksyon. Sepandan, konvèsyon sa a akonpaye pa yon modifikasyon desuccinylation. Nan etid sa a, nou te jwenn ke eksitasyon ki wo glikoz ka mennen nan apoptoz oswa lanmò, ki ka koze pa entèraksyon ki genyen ant estrès oksidatif ak reyaksyon an enflamatwa. Reyaksyon sa a tou akonpaye pa yon move balans nan metabolis enèji mitokondriyo ak siveyans kalite mitokondriyo. Menm jan ak ipoksi / iskemi, yon anviwònman ki gen anpil glikoz ka pwovoke twòp pwodiksyon ROS, sa ki lakòz estrès oksidatif ak dezekilib mas mitokondriyo. Kontinwe, maladi metabolis glikoz agrave plis maladi kadyovaskilè prensipal oswa domaj mikrosirkulasyon, ki ka reprezante yon mekanis kle ki asosye ak dyabèt melitus konplike ak ensifizans kadyak.

IDH2 patisipe nan sik asid tricarboxylic lè li katalize konvèsyon isocitrate nan -ketoglutarate ak NADPt nan NADPH. Etid yo rapòte ke knockout IDH2 nan sourit ka mennen nan yon diminisyon nan eta redox nan NADPH ak aktivite thioredoxin reduktaz nan mitokondri. Li ka mennen tou nan aktivite selil diminye ak konsomasyon oksijèn mitokondriyo [54]. Anplis, knockout nan IDH2 diminye nivo NADPH ak aktivite mitokondriyo GPX nan sourit ki gen blesi ischemi-repèfizyon epatik, ki mennen nan pèt mitokondriyo kristae, fwagmantasyon mitokondriyo, chanjman fisure mitokondriyo, lage cytochrome c, ak lanmò selil [55]. Yon mank de IDH2 ka mennen tou nan ogmante ROS mitokondriyo, inibe aktivite deacetylase histon, ak ogmante aktivasyon NF-B atravè asetilasyon, ki mennen nan ogmantasyon nan enflamasyon ak apoptoz [56]. Vreman vre, sourit IDH2-defisyan yo montre ensifizans kadyak akselere, ogmante apoptoz ak ipètrofi, ak malfonksyònman mitokondriyo, ki gen rapò ak yon move balans nan omeyostazi redox [57]. Rezilta nou yo ki konsistan avèk sa yo nan etid anvan yo, ki endike ke omeyostaz mitokondriyo ak maladi kontwòl kalite nan kadyomyosit murin yo gen rapò ak succinylation nan IDH2.

Succinylation nan lizin se yon modifikasyon pòstradiksyon pwoteyin ki fèk dekouvri nan ki yon rezidi lizin (K) nan pwoteyin nan konvèti soti nan gwoup la succinyl pa succinyl-coenzyme A [58, 59]. Etid ki gen rapò ak vitro ak in vivo yo montre ke quercetin ka siyifikativman redwi kontraktilite myokad, fibwoz, enflamasyon, ak ipètrofi myokad ki pwovoke AnglI pandan y ap anpeche ekspresyon makè diferansyasyon fibroblast tip I ak tip II kolagen an [28]. Quercetin tou ranvèse ipètrofi kadyak isoproterenol-induit pa retabli balans redox selilè a ak pwoteje mitokondri [38]. Rezilta nou yo montre ke quercetin ankouraje desuccinylation nan IDH2 jiska SIRT5, kontwole balans redox la, kenbe omeyostazi mitokondriyo, anpeche enflamasyon, pwoteje kadyomyosit, diminye nivo fibwoz myokad, ak retabli fonksyon kè. Konklizyon sa yo konsistan avèk etid anvan yo; se sa ki, eksitasyon wo-glikoz lakòz yon move balans nan nivo redox, lakòz enflamasyon, ak aktive siveyans kalite mitokondriyo ak omeyostazi, osi byen ke chemen an apoptoz mitokondriyo. Anplis de sa, nou montre ke SIRT5 fè pwomosyon IDH2 desuccinylation, ogmante sansiblite nan selil yo nan estrès oksidatif, ak diminye domaj estrès oksidatif nan kadyomyosit, ki te tou obsève deja [60].

Etid nou an te gen twa limit prensipal. Premyèman, byenke nou te fè etid in vivo lè l sèvi avèk modèl bèt nan ensifizans kadyak ak fibwoz myokad yo verifye efè a regilasyon nan quercetin, nou pa t 'fè verifikasyon vize lè l sèvi avèk bèt knockout jèn. Dezyèmman, se sèlman mitokondriyo omeyostaz, epi yo pa fonksyon retikul andoplasmik, yo te evalye. Mekanis patolojik fibwoz myokad se prensipalman ki gen rapò ak omeyostaz kalsyòm. Retikul andoplasmik la se yon magazen kalsyòm intraselilè enpòtan. Nivo kalsyòm twòp oswa ba nan retikul endoplasmik la ka lakòz maladi siyal kalsyòm, ki mennen nan fonksyon fizyolojik nòmal nan kardyomyosit ak ensidan fibwoz myokad. Twazyèmman, entèraksyon ki genyen ant estrès retikul andoplasmik ak omeyostazi mitokondriyo pa te klèman klè nan patojèn nan dyabèt melitus konplike ak ensifizans kadyak; sepandan, fibwoz myokad pa te egzamine. Malgre limit sa yo, rechèch nou an montre kercetin ka ankouraje desuccinylation IDH2 jiska SIRT5. Quercetin kenbe règleman omeyostaz mitokondriyo ak balans redox, inibit enflamasyon, epi redwi nivo apoptoz kardyomyosit, osi byen ke nivo fibwoz nan misk ak rekiperasyon fonksyon kadyak ekspilsyon.

5. Konklizyon

Rezilta nou yo bay apèsi sou mekanis patolojik ak tretman klinik fibwoz myokad ak ensifizans kadyak. Ensifizans kadyak se youn nan konplikasyon kadyovaskilè ki pi grav nan pasyan ki gen dyabèt; sepandan, kounye a, gen kèk dwòg ki ka kontwole sik nan san ak amelyore domaj myokad nan pratik klinik, ak tretman an ak mekanis patolojik rete klè. Nan etid sa a, li te dekouvri nan etid eksperimantal in vivo ke quercetin ka efektivman amelyore repons patolojik nan ensifizans kadyak nan sourit apre TAC, amelyore fonksyon kadyak, anpeche ekspresyon faktè enflamatwa, ak nivo fibwoz myokad, ak pwoteje myokad la. . Anplis de sa, nou te montre kercetin ka kontwole balans redox nan cardiomyocytes sourit nan kondisyon ki wo glikoz, anpeche liberasyon NLRP3 inflammasomes, kontwole siveyans bon jan kalite mitokondriyo, kenbe omeyostazi mitokondriyo, ak anpeche apoptoz oswa lanmò nan kadyomiosit nan anviwònman ki gen glikoz. Anplis de sa, kercetin nan engredyan aktif kòm yon medikaman natirèl afekte mekanis regilasyon SIRT5 pa ankouraje desuccinylation. Quercetin ka kontwole succinylation SIRT5, ki ka amelyore tolerans mitokondri a estrès oksidatif ak enflamasyon. Nou dedwi ke quercetin, ki gen efè estrès antioksidatif, ka kontwole siveyans kalite mitokondriyo atravè chemen "enflamasyon-oksidatif estrès". Malgre ke te gen gwo pwogrè nan dechifre mekanis nan patolojik nan "malfonksyònman enflamatwa-oksidatif estrès-mitokondriyo" chemen an, mekanis nan diafonik ki asosye pa gen ankò yo te konplètman elisid. Rezilta etid sa a sijere ke quercetin ka vin yon medikaman altènatif siplemantè oswa sipleman sante chak jou pou pasyan ki gen dyabèt ak ensifizans kadyak; sepandan, gwo echèl, etid klinik miltisant yo bezwen pou plis verifye efikasite ak sekirite li yo.

Atik sa a soti nan Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volim 2021, Atik ID 5876841, 17 paj https://doi.org/10.1155/2021/5876841