Ti GTPases nan fanmi Rab ak Arf: regilatè kle nan trafik entraselilè nan nerodejenerasyonⅠ

Résumé:

Ti guanosine triphosphatases (GTPases) nan fanmi Rab ak Arf se regilatè kle nan fòmasyon vesik ak trafik manbràn. Transpò manbràn jwe yon wòl enpòtan nan sistèm nève santral la. Nan sans sa a, newòn mande pou yon koule konstan nan manbràn pou distribisyon kòrèk la nan reseptè, pou konpozisyon an egzak nan pwoteyin ak òganèl nan dendrit ak axons, pou ègzositoz la kontinyèl / endositoz nan vesicules sinaptik ak eliminasyon an nan pwoteyin disfonksyonèl. Kidonk, li pa etone ke Rab ak Arf GTPases yo te asosye ak maladi neurodegenerative tankou alzayme a ak Parkinson la.

Klike pou cistanche tubulosa memwa amelyorasyon efè pwodwi

Tou de patoloji pataje karakteristik tankou prezans nan total pwoteyin ak / oswa fwagmantasyon nan aparèy la Golgi, karakteristik ki te gen rapò ak tou de Rab ak Arf GTPases fonksyon. Malgre relasyon yo ak maladi neurodegenerative, trè kèk etid yo te konsantre sou wòl GTPases sa yo nan patojèn nan neurodegenerative. Nan revizyon sa a, nou rezime enpòtans yo nan aparisyon ak pwogresyon maladi alzayme a ak maladi Parkinson la, osi byen ke aparisyon yo kòm sib potansyèl terapetik pou neurodegeneration.

Mo kle: Rab GTPase; Arf GTPase; ti GTPase; alzayme; Parkinson; nerodejenerasyon; trafik manbràn; vesikil; transpò

1. Entwodiksyon

Selil ekaryotik yo toujou ap resevwa enfòmasyon ki soti nan mwayen ekstraselilè a lè yo lye faktè kwasans, òmòn, peptides, ak iyon ak reseptè espesifik yo. Obligasyon sa a deklannche transmisyon yon mesaj atravè kaskad siyal nan sitoplasm la pou pwovoke yon repons byolojik presi [1]. Youn nan eleman santral ki responsab difizyon mesaj sa a se ti guanosine triphosphatases (GTPases) nan superfanmi Ras la. Ti GTPases sa yo patisipe nan kaskad siyal ki kontwole yon pakèt repons selilè, tankou pwopagasyon, diferansyasyon, ak apoptoz [2,3]. Ti GTPase yo se switch molekilè ki ka jwenn nan de eta: yon eta inaktif kote ti GTPase la mare ak GDP, ak yon eta aktif kote li mare ak GTP. Pwosesis kote GTPase a chanje soti nan eta inaktif nan eta a aktif se ke yo rekonèt kòm sik aktivasyon GTPase. Twa molekil prensipal kontwole sik aktivasyon/dezaktivasyon.

Faktè echanj guanin yo (GEF) yo responsab aktive GTPase a lè yo favorize liberasyon GDP ak obligatwa GTP. Pwoteyin aktive GTPase yo (GAPs), okontrè, responsab pou inaktivasyon GTPase a lè yo pwovoke aktivite GTPase intrinsèques ki lakòz idroliz GTP la. Finalman, guanine nucleotide dissociation inhibiteurs (GDIs) anpeche disosyasyon GDP a soti nan GTPase a, kidonk kenbe GTPase a nan yon eta inaktif [4,5]. Anplis, ti GTPases yo ka regle tou pa modifikasyon apre tradiksyon ki pèmèt yo mare yo swa nan pwoteyin espesifik oswa manbràn. Kidonk, yo ka farnesylated, geranylgeranylated, oswa palmitoylated nan rejyon C-terminal yo ak myristoylated nan rejyon N-terminal yo [5,6]. Sipèfanmi Ras ti GTPases yo divize an senk fanmi: Ras, Rho, Rab, Arf, ak Ran [2,3]. Fanmi Ras espesyalize nan kontwòl kwasans selil ak metabolis. Anplis de sa, GTPases fanmi Ras kolabore ak fanmi Rho pou kontwole sik selilè, ekspresyon jèn, ak transfòmasyon selilè. Apa de fonksyon sa yo, fanmi Rho GTPases yo responsab òganizasyon cytoskeleton aktin, tandiske fanmi Rab ak Arf kontwole trafik intraselilè vesik ak manbràn ak fòmasyon ak transpò intraselilè vesik yo, respektivman. Anfen, GTPases fanmi Ran yo responsab transpò nukleositoplasmik [2,3,5,7].

Pifò nan konpatiman entraselilè yo, tankou nwayo a, mitokondri, oswa aparèy Golgi (GA), yo separe pa manbràn. Kidonk, selil ekaryotik mande pou mekanis espesifik pou trafik ant òganèl sa yo. Anplis de sa, trafik manbràn kowòdone ant diferan kalite selil nesesè nan òganis miltiselilè [8]. Rab GTPases yo, pi gwo fanmi superfanmi Ras, se regilatè kle nan klasman vesik ak trafik manbràn. Yo ka kontwole trafik sa a lè yo kominike avèk molekil efèktè tankou pwoteyin rad yo (COPI, COPII, ak clathrin), pwoteyin motè (kinesin ak dinein), konplèks atachman (antijèn endosome bonè 1 (EEA1), Golgins, exocyst, ak omotipik la). konplèks fizyon ak klasman pwoteyin (HOPS), ak SNAREs [8]. Kontrèman, Arf GTPases patisipe nan fòmasyon vesik, espesyalman nan GA a [9], men yo prezan tou nan manbràn plasma a, endosomes, ak ti gout lipid [9]. Pou kontwole fòmasyon vesik, tankou Rab, Arf GTPaz yo kominike avèk molekil efèktè tankou pwoteyin rad yo ak adaptè yo (COPI, Golgi-localized -ear containing Arf-binding proteins (GGA), ak Munc18-pwoteyin ki entèraksyon ( MINT)). Se poutèt sa, fanmi Rab ak Arf nan GTPases kontwole sistèm endomembran la (Figi 1).

Trafik manbràn jwe yon wòl enpòtan nan newòn yo. Newòn yo gen yon mòfoloji espesifik ki mande konstan manbràn trafik ant axons ak dendrites pou kenbe fonksyon sinaptik [8]. Sa pèmèt transmisyon sinaptik, distribisyon kòrèk reseptè manbràn yo, ak konpozisyon egzak òganèl ak pwoteyin nan dendrit ak axons [8]. Fonksyon sinaptik mande pou yon koule kontinyèl nan manbràn, kòm vesik sinaptik yo toujou ap sibi ekzositoz ak andositoz. Anplis de sa, pwoteyin yo dwe transpòte ant axon, dendrites, ak kò selil yo pou transmèt mesaj siyal la oswa pou yo degrade. Anplis de sa, transpò retwograd nan endosomes an reta ak otofagosom pèmèt retire nan pwoteyin disfonksyonèl, ki enpòtan pou fonksyon newòn kòrèk la ak siviv. Pakonsekan, trafik manbràn enplike nan tout aspè nan fonksyon newòn, ak malfonksyònman li yo te lye nan neurodegeneration [8].

Neurodegeneration konsiste de pèt pwogresif nan subset espesifik nan newòn [10]. Maladi neurodegenerative prensipal yo se maladi alzayme a (AD) ak maladi Parkinson a (PD). AD se fòm ki pi komen nan demans [11]. Li karakterize pa pèt pwogresif newòn ki lakòz pèt memwa ak fonksyon mantal. Karakteristik prensipal maladi a se plak amiloid-(A) ekstraselilè ak akimilasyon entraselilè nan tangles neurofibrillary (NFTs), ki te fòme pa agrégation pTau. Malgre ke yo se karakteristik klasik yo, patoloji molekilè AD pa konplètman konprann. Sou yon bò, pwosesis amyloidogenic nan pwoteyin précurseur amyloid (APP) ki mennen nan jenerasyon A peptides rive nan konpatiman yo entraselilè ki mande trafik andocytic. Anba kondisyon fizyolojik, APP a trete pa -sekretase (BACE1) nan Rab5-positive endosome bonè yo, ki bay monte nan -clivage C-tèminal fragman (-CTFs). Lè sa a, fragman sa yo trete nan endosomes an reta oswa rezo trans-Golgi (TGN) pou pwodui A peptides [12]. Sa a mete aksan sou enpòtans GTPases sa yo ak trafik manbràn nan patoloji AD. Anplis de sa, divès jèn ki gen rapò ak trafik andozitik yo te asosye ak risk pou yo devlope AD [12].

Pou egzanp, yo te dekri yon ekspresyon ki ba nan pwoteyin asanble fosfatidilinositol obligatwa clathrin (PICALM) nan AD, ki jwe yon wòl enpòtan nan entènalizasyon, trafik, ak clearance nan peptides A [12,13]. Konsènan PD, li se dezyèm maladi neurodegenerative ki pi komen. Li karakterize pa akimilasyon nan kò Lewy, ki te fòme pa -synuclein (-syn) agrégation, ak pa koripsyon selektif nan newòn dopaminergic nan substantia nigra pars compacta [14]. Sa a lakòz andikap nan mouvman, ki gen ladan tranbleman repoze ak frigidité miskilè. Mitasyon nan -syn, nan PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1), ak nan leucine ki rich repete kinaz 2 (LRRK2) yo te asosye ak risk pou yo devlope PD [14]. Apa de mitasyon sa yo, mitasyon nan Rab39B GTPase yo te gen rapò ak devlopman maladi sa a [15]. Rab39B kontwole trafik sousinite GluA2 nan reseptè AMPA a epi li eksprime sèlman nan newòn [15]. Anplis de sa, divès GTPases yo te asosye ak domaj nan trafik manbràn ki parèt akòz akimilasyon -syn [15]. Kidonk, menm jan ak nan AD, GTPases sa yo ak trafik manbràn yo gen rapò ak patoloji PD. An rezime, ti trafik manbràn GTPase-depandan jwe yon wòl enpòtan nan sistèm nève a, ak dysregulations nan pwosesis sa yo te korelasyon ak maladi neurodegenerative tankou AD ak PD (Tablo 1). Kòm yon rezilta, nan yon mòd menm jan ak fanmi Ras ak Rho [5], fanmi Rab ak Arf nan GTPases te parèt kòm sib terapetik pou patoloji sa yo.

poukisa cistanche gen yon efè neuroprotection?

Cistanche se yon plant medsin tradisyonèl Chinwa ki te itilize pandan plizyè syèk pou trete divès kondisyon sante. Rechèch ki sot pase yo te montre ke cistanche gen efè neuroprotective, ki vle di li ka ede pwoteje sèvo a ak sistèm nève a kont domaj. Cistanche gen plizyè konpoze aktif, ki gen ladan echinakozid, glikozid phenylethanoid, ak acteoside, ki te panse yo responsab pou efè neuroprotective yo. Konpoze sa yo ede diminye estrès oksidatif ak enflamasyon nan sèvo a, ki se de gwo faktè ki kontribye nan maladi neurodegenerative tankou alzayme ak Parkinson la. Anplis de sa, cistanche yo te montre amelyore aktivite a nan faktè kwasans nè yo, ki se pwoteyin ki ede kontwole kwasans lan ak siviv nan newòn nan sèvo a. Sa a ka ede anpeche lanmò newòn ak ankouraje kwasans nouvo, sa ki ka amelyore fonksyon mantal epi redwi risk pou maladi newolojik. An jeneral, efè neuroprotective cistanche yo panse se akòz kapasite li nan diminye estrès oksidatif, ak enflamasyon, ak ankouraje aktivite faktè kwasans nè nan sèvo a.

Referans

1Berridge, MJ Kalsyòm siyal renovasyon ak maladi. Byochim. Soc. Trans. 2012, 40, 297–309. [CrossRef] [PubMed]

2. Goitre, L.; Trapani, E.; Trabalzini, L.; Retta, SF Ras Superfanmi Ti GTPases yo: Sekrè yo Debloke. Metòd Mol. Biol. 2014, 1120, 1–18.

3. Song, S.; Cong, W.; Zhou, S.; Shi, Y.; Dai, W.; Zhang, H.; Wang, X.; Li, B.; Zhang, Q. Ti GTPases: Estrikti, fonksyon byolojik ak entèraksyon li yo ak nanopartikul. Azyatik J. Pharm. Sci. 2019, 14, 30–39. [CrossRef] [PubMed]

4. Toma-Fukai, S.; Shimizu, T. Insights estriktirèl nan mekanis nan règleman nan GTPases ti pa GEFs. Molecules 2019, 24, 3308. [CrossRef] [PubMed]

5. Arrazola Sastre, A.; Luque Montoro, M.; Gálvez-Martín, P.; Lacerda, HM; Lisi, AM; Llavero, F.; Zugaza, JL Ti GTPases nan fanmi Ras ak Rho Chanje sou / koupe chemen siyal nan Maladi Neurodegenerative. Ent. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6312. [CrossRef]

6. Peurois, F.; Peyroche, G.; Cherfils, J. Ti GTPase periferik obligatwa nan manbràn: Detèminan molekilè ak òganizasyon supramolekilè. Byochim. Soc. Trans. 2018, 47, 13–22. [CrossRef]

7. Llavero, F.; Arrazola Sastre, A.; Luque Montoro, M.; Martín, MA; Arenas, J.; Lisi, A.; Zugaza, JL Ti GTPases nan superfamiy Ras ak règleman glikojèn fosforilaz nan selil T. Ti GTPases 2021, 12, 106–113. [CrossRef] [PubMed]

8. Kiral, FR; Kohrs, FE; Jin, EJ; Hiesinger, PR Rab GTPases ak Manbràn Trafik nan Neurodegeneration. Curr. Biol. 2018, 28, R471–R486. [CrossRef]

9. Sztul, E.; Chen, P.-W.; Casanova, JE; Cherfils, J.; Dacks, JB; Lambright, DG; Lee, F.-JS; Randazzo, PA; Santy, LC; Schürmann, A.; et al. ARF GTPases ak GEF yo ak GAP yo: Konsèp ak defi. Mol. Biol. Cell 2019, 30, 1249–1271. [CrossRef]

10. Gan, L.; Cookson, MR; Petrucelli, L.; La Spada, AR Chemen konvèje nan neurodegeneration, soti nan jenetik nan mekanism. Nat. Neurosci. 2018, 21, 1300–1309. [CrossRef]

11. Soria Lopez, JA; González, HM; Léger, GC maladi alzayme a. Handb. Clin. Neurol. 2019, 167, 231–255.

12. Xu, W.; Fang, F.; Ding, J.; Wu, C. Dysregulation of Rab5-medyatè chemen endocytic nan maladi alzayme a. Trafik 2018, 19, 253–262. [CrossRef]

13. Parik, I.; Fardo, DW; Estus, S. Jenetik ekspresyon PICALM ak maladi alzayme a. PLoS ONE 2014, 9, e91242.

14. Yang, L.; Mao, K.; Yu, H.; Chen, J. Neuroinflammatory Responses and Parkinson' Disease: Mekanis patojèn ak objektif ki ka geri ou. J. Neuroimmune Pharmacol. 2020, 15, 830–837. [CrossRef]

15. Guadagno, NA; Progida, C. Rab GTPases: Chanje nan Maladi Imèn. Cells 2019, 8, 909. [CrossRef] [PubMed]

16. Mohamed, N.-V.; Desjardins, A.; Se Leclerc, N. Tau sekresyon ki gen rapò ak yon ogmantasyon nan dinamik Golgi. PLoS ONE 2017, 12, e0178288. [CrossRef]

17. Coune, PG; Bensadoun, JC; Aebischer, P.; Schneider, BL Rab1A Ekspresyon twòp Anpeche Fragmantasyon Aparèy Golgi ak Korije Pasyèlman Defisi Motè nan yon Modèl Rat ki baze sou Alpha-Synuclein nan Maladi Parkinson la. J. Parkinsons Dis. 2011, 1, 373–387. [CrossRef]

18. Tomás, M.; Martínez-Alonso, E.; Martínez-Martínez, N.; Cara-Esteban, M.; Martínez-Menárguez, JA Fragmantasyon konplèks Golgi nan newòn dopaminèjik nan sibstans nwa imen imen: Nouvo rezilta sitopatolojik nan maladi Parkinson la. Histol. Histopathol. 2020, 36, 47–60.

A kontinye...

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1 , Hadriano M. Lacerda 3 , Francisco Llavero 1,4,* ak José L. Zugaza 1,2,5,*

1 Achucarro Basque Center for Neuroscience, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Depatman Jenetik, Antwopoloji Fizik ak Fizyoloji Animal, University of Basque Country UPV/EHU, 48940 Leioa, Espay

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Hospital 12 de Octubre Research Institute (mwen plis 12), 28041 Madrid, Espay

5 IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, 48013 Bilbao, Espay * Korespondans: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)