Ti Rab GTPases nan Trafik Vezik Entraselilè: Ka Rab3A/Raphillin-3Yon konplèks nan ren an
Mar 30, 2022
Kontakte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Résumé:Ti Rab GTPases, pi gwo gwoup ti GTPases monomeric, réglementer vesicul traf-finicking nan selil yo, ki se entegral pou anpil pwosesis selilè. Wòl yo nan maladi newolojik, tankou kansè ak enflamasyon te etidye anpil, men enplikasyon yo nan maladi ren yo pa te fè rechèch nan pwofondè. Rab3a ak ekspresyon efèktè li yo Rabphillin-3A (Rph3A) te demontre yo prezan nan podosit yo nannòmalrennan sourit rat ak moun, alantou vesik ki genyen nan pwosesis pye yo, epi yo twò eksprime nan maladi ak proteinuria. Anplis de sa, modèl sourit Rab3A knockout la pwovoke gwo chanjman sitoskelèt nan podosit bèt ki gen anpil glikoz. Menm jan an tou, entèferans RphA nan modèl Drosophila te pwodwi domaj estriktirèl ak fonksyonèl nan nefrosit ak yon rediksyon nan kapasite enfiltrasyon ak kantite nefrosit. Chanjman nan estrikti fib kadyak nan menm modèl entèferans RphA, louvri kesyon an si malfonksyònman Rab3A ta pwodui domaj similtane nan kè a akselil ren yo,yon jaden atire ki pral mande atansyon nan tan kap vini an.
Mo kle:pwoteyin Rab; Rab3A; Rabphilin-3A, ren, ren
EntwodiksyonTi Rab GTPases, pi gwo gwoup ti GTPases monomerik, ak pwoteyin Rabinteracting yo patisipe nan plizyè fonksyon selilè ki gen ladan trafik vesik endosomal ak konbinezon manbràn plasma pou lage kago nan espas ekstraselilè [1,2]. Yo te envestige wòl Rab GTPases nan maladi ak sendwòm espesifik [3]. Lajman evalye ak enplike nan sinaps vesik ak depo nan maladi sistèm nève yo, prèv asosyasyon yo nan lòt tisi ak pwosesis patolojik tankou kansè, enflamasyon, plakèt, ak sekresyon andokrin yo te motif rechèch nan dènye ane yo. Fonksyonèlman, Rab GTPases kowòdone evènman trafik manbràn sou baz entèkonvèsyon siklik ant eta aktif GTP-bound ak eta inaktif GDP-bound. Fòm GTP-bound ka kominike avèk efèktè yo, ankouraje plizyè etap ak kontribiye nan trafik manbràn vektè [2]. Chak pwoteyin Rab gen pwoteyin efèktè espesifik ki kontwole etap transpò intraselilè distenk, ki se rezo trans-Golgi, chemen endosomal-lyzosome pou clearance/degradasyon, oswa fizyon ak manbràn selilè a pou lage vesik ki pi etidye [4-6].
Rab yo asosye ak maladi jenetik eritye ak maladi akeri [7]. Enpak yo sou kansè,maladi newolojik, iminite,ak enfeksyon yo te rekonèt [8]. Malgre ogmantasyon nan konesans, kontribisyon yo nan malfonksyònman ren ak kè ak domaj se ra. Se poutèt sa, revizyon sa a bay yon BECA de enpòtans Rab GTPases nan maladi imen, ak yon konsantre espesyal sou konplèks la Rab3a-Rph3A ak wòl kritik li nan maladi ren ak yon mansyone nan enplikasyon nan lavni.
Rab GTPases ak trafik VesiclePwoteyin Rab [9] se regilatè mèt transpò intraselilè vesik ant diferan konpatiman atravè rekritman efèktè ak regilatè espesifik [2], yo patisipe nan swa vesikul boujònman, mobilite atravè entèraksyon ak sitoskelèt la, oswa atachman nan manbràn la. Fanmi Rab la konpoze de plis pase 70 GTPases, chak nan yo pi preferans ki asosye ak yon sèl lòj entraselilè pou kontwole espesifik ak direksyon trafik manbràn, sitou ki gen rapò ak transpò vesikulèr. Lè yo fè sa, yo kontribye nan konfere idantite manbràn [10] epi asire ke kago ki mare manbràn yo transpòte nan destinasyon kòrèk yo nan selil la.
Pwosesis yo gen wout trafik byen defini, ki gen ladan wout ekzozitik ak andozitik, ak lèt la ki gen ladan eleman bonè, an reta ak resiklaj [11]. Chak nan chemen yo anjeneral entegre ak Rabs ki pa sipèpoze epi li rive nan diferan konpatiman (Figi 1).
Asosye ak rezo trans-Golgi ak vesik sekretè, yo te idantifye plizyè pwoteyin Rab. Rab1 fasilite boujònman nan vesik nan sit la sòti retikul endoplasmik ak translokasyon vesik nan lòj entèmedyè pre-Golgi [12]. Tranzisyon vesik ki soti nan retikul andoplasmik la rive nan pre-Golgi ta ka regle tou pa Rab2-medyatè ranvèse parèy la. Rab8 transmèt trafik vesik nan wout sekretè ki mennen soti nan rezo trans-Golgi a nan manbràn plasma a. Manm sou-fami Rab3 yo se regilatè enpòtan nan ekzositoz vesik sekretè nan selil ekaryotik, men etid resan yo endike ke plis izofòm Rab, sou-fami Rab27, yo nesesè pou pwosesis sa a [13]. Literati ki sot pase yo rapòte ke Rab3 ak Rab27 kolabore pou reyalize exocytosis vesik lè yo rekrite pwoteyin efèktè espesifik, tankou Rabphilin3a (Rph3a) ki mare Rab27a, rekritman yon anzim aktive Rab3IL1, yon regilatè Rab, ki katalize echanj GTP pou GTP sou Rab314. ]. Rph3a kondwi anbako vesik nan manbràn sib yo. Sepandan, gen kèk vesik sekretè. Rph3a kondwi anbako vesik nan manbràn sib yo. Sepandan, gen kèk vesik sekretè pwobableman tou yo fòme nan boujònman dirèk nan manbràn plasma a, ak kondisyon an pou aktivite Rab GTPase nan sekresyon sa yo pa konnen.
Figi 1. Pwoteyin Rab-medyatè transpò intraselilè vesikulèr. Mete aksan sou pwoteyin fanmi Rab ki jwe wòl kle nan reglemante trafik manbràn selilè ki gen ladan andositoz, exocytosis, sekresyon exosome, ak livrezon vesik ant òganèl. Ti Rab GTPases jwe wòl kle nan reglemante trafik vesikulè selilè ki gen ladan andositoz, exocytosis, sekresyon exosome, ak livrezon vesicul intraselilè. Rab5, ki lokalize nan endosome byen bonè medyatè endositoz ak fizyon endosome nan vesik. Rab11 ak Rab25 medyatè resiklaj endocytic dousman atravè resiklaj endosomes, tandiske Rab4 medyatè resiklaj endocytic vit dirèkteman nan endosome bonè. Trafik an reta endosome-lyzosome ki asosye ak Rab7 medyatè spirasyon nan endosome an reta ak fizyon yo ak lizozom. Yon lòt GTPase endosomal an reta, Rab9, medyatè trafik soti nan endosomes an reta nan rezo trans-Golgi (TGN). Rab1, ki chita nan sit sòti retikul endoplasmik (ER) ak lòj entèmedyè pre-Golgi (IC), medyatè trafik ER-Golgi. Rab2, ki chita nan IC a, ta ka tou kontwole trafik Golgi-ER. Rab6 se sitou li te ye pou trafik intra-Golgi nan vesik. Rab8 medyatè trafik konstititif soti nan TGN a manbràn plasma a, pandan y ap Rab3 ak Rab27 medyatè divès kalite evènman ekzozitik reglemante. Rab22 medyatè trafik ant TGN ak endosomes bonè ak vis vèrsa. Finalman, pou sekresyon ki depann de kò multivesicular (MVB), Rab11, Rab35, ak Rab27, yo te montre ankouraje sekresyon exosome epi yo ka aji sou diferan MVB sou wout endocytic la. MVB: kò multivesicular; TGN: rezo trans-Golgi.
An relasyon ak andositoz ak resiklaj chemen endosome, Rab5 se yon rezidan nan endosome bonè, phagosomes, manbràn plasma, ak medyatè endositoz ki enplike vesik clathrin-kouvwi. Rab11 ak Rab25 patisipe nan resiklaj endosome dousman ak Rab4 fasilite resiklaj rapid nan endosome nan popilasyon endosome bonè. Lè sa a, Rab7 medyatè spirasyon nan endosome an reta (LE) ak Lè sa a, ushers LE nan lizozom la pou degradasyon. Finalman, Rab9 lyen LE ak rezo trans-Golgi. Konsantre sou sekresyon exosome, gen nouvo jwè molekilè nan patojèn nan anpil maladi, Rab11 se premye a rapòte [15]. Apre sa, yo te mete aksan sou de nouvo Rabs nan sekresyon exosome, Rab27 ak Rab35, tou de pèmèt debakadè kò multivesicular (MVBs) nan manbràn plasma a. Eksperyans silans Rab2B, Rab5A, Rab9A, Rab11, ak pi efikas Rab27A ak Rab27B diminye sekresyon exosomes [16-18]. Sepandan, obsèvasyon endividyèl sa yo te diferan selon kalite selil yo analize ak enfliyanse pa divèsite exosome anrichi ak kago diferan. Rab11 ak Rab35 yo asosye sitou ak resiklaj ak byen bonè klasman endosomes, respektivman, ak Rab27A / B nan fen endosomal ak konpatiman sekretè, souvan yo rele lizozom ki gen rapò ak òganèl [9]. Kidonk, diferan subtip endosomes an reta ka jenere diferan exosomes [19]. Petèt divèsite exosome nan kago pwoteyin ta ka akòz diferan wout trafik sekresyon reglemante pa pwoteyin Rab espesifik selon estimilis selilè.
Anplis, entèraksyon Rab ak efèktè kontwole vize vesik ak fizyon manbràn nan twa fason [20]. Premyèman, Rabs ede nan transpò a nan vesik soti nan sit orijin yo nan konpatiman yo akseptè atravè eleman sitoskelèt ak pwoteyin motè. Dezyèmman, efektè Rab kontwole trafik manbràn nan etap debakadè vesik la. Twazyèmman, nan fizyon an manbràn nan vesik se SNAREs-kondwi debakadè sou manbràn [20]. An rezime, lokalizasyon espesifik diferan GTPases Rab nan konpatiman manbràn defini ak kapasite yo nan kontwole chemen trafik espesifik yo te fè yo atire kòm nouvo objektif molekilè. Sepandan, gen yon konesans pasyèl sou fonksyon egzak la ak enpak sou-oswa anba-espresyon nan Rab GTPases sou trafik vesikul ki sòti nan eterojenite nan fonksyon nan diferan kalite selil ki gen difikilte pou idantifye sinetik yo. Devlopman nouvo teknoloji, tankou mikwoskospi konfokal wo rezolisyon [21] ak teknoloji CRISPR/Cas, kontribye nan jwenn enfòmasyon solid ak yon pi gwo konpreyansyon sou wòl Rab GTPases nan byogenesis ak sekresyon vesikil, revele wòl fizyolojik deja enkoni ak Se poutèt sa li. enpak sou sante ak maladi.
cistanche pou vann
Rab-medyatè Trafik Vesicular ak MaladiRègleman egzak nan pwosesis trafik manbràn pa Rab GTPases depann sou entèraksyon ak efèktè, kenbe polarite nan selil yo pou reyalize efikasite maksimòm nan fonksyon ak estrikti, ak reglemante siyal selil, divizyon, siviv, ak migrasyon [22,23]. Kidonk, enpòtans yo nan reglemante trafik vesik te mennen nan mennen ankèt sou relasyon li ak devlopman plizyè maladi (Tablo 1).
Ki jan pwoteyin Rab travay ak wòl yo nan maladi yo te etidye anpil nan selil nan sistèm nève a, evalye wòl nan sik lavi newòn, aktivite, ak akimilasyon depo intraneuronal [24-27]. Nan diferan maladi neurodegenerative, chanjman ak wòl regilasyon nan pwoteyin Rab nan mekanis patolojik nan newòn, nan nivo mitokondriyo, ak disfonksyon selil glial yo te envestige. Nan maladi alzayme, Parkinson, Huntington Corea, esklewoz lateral amyotwofik, ak maladi Charcot-Marie-Tooth [25], yo te idantifye chanjman nan pwoteyin Rab. Malgre ke chanjman nan pwoteyin Rab se pa kòz prensipal maladi a nan tout nan yo, menm yo te yon konsekans. Rab7, Rab28, ak Rab11 mitasyon se kòz prensipal maladi Charcot-Marie-Tooth ak Rab39B nan maladi Parkinson la [28-31]. Efè segondè RabGTPases sou trafik manbràn nan tèt li yo te obsève nan anpil lòt maladi (Gade yon revizyon lajè nan 16). Yon egzanp konpleksite mekanis ki enplike nan chanjman potansyèl pwoteyin Rab yo se etid yo fèt sou maladi Parkinson la [32]. Liye ak Rab39b mitasyon, Rab29, Rab5a, ak Rab7 yo te idantifye nan eritye maladi Parkinson la byen bonè ak kò Lewy a [31]. Kontrèman, Rab11 sove plizyè fenotip, tankou akimilasyon pwoteyin Lewy [33]. Rechèch nan analize Rab ak mekanis trafik vesikulèr ka ede konprann sa ki kenbe newòn vivan ak wòl li nan maladi neurodegenerative.
Nan maladi kadyovaskilè, enfòmasyon enpòtan yo te jwenn tou. Ogmantasyon ekspresyon Rab1 nan myokad defòme lokalizasyon subselilè nan pwoteyin epi li ase pou lakòz ipètrofi kadyak ak echèk [34]. Nan myosit yo, otofagosòm Rab9-depandan yo rekonèt ak vale mitokondri ki domaje, sa ki lakòz chanjman ischemi-reperfusion (IR) nan fosforilasyon oksidatif, evantyèlman diminye viabilite kardyomiosit [35-37]. Nan pasyan dyabetik ki gen albuminuria, yon etid asosyasyon genomik te idantifye yon kote jenetik Rab38 ki asosye ak albuminuria, ki mete aksan sou nouvo chemen ki enfliyanse albuminuria [38].
Nan plakèt, enpak yo sou emostaz ak tronboz osi byen ke sou rejenerasyon tisi, enflamasyon, ak metastaz atravè absorption, anbalaj, ak lage exosomes nan vesik depo yo etidye anpil akòz potansyèl enplikasyon terapetik yo [39]. Wòl nan fagositoz pou vale, touye, ak trete kò etranje ak selil apoptotik ak prezante antijèn nan selil iminitè yo te idantifye kòm jwe yon wòl enpòtan nan pwosesis iminitè [40]. Nan aksidan IR, yon mekanis polarizasyon fosforilasyon-reglemante atravè Rab21 atravè Rph3A enpòtan pou adezyon netrofil nan selil endothelial pandan repons enflamatwa [41]. Nanfwa, entèferon faktè regilasyon 1 kontwole transkripsyon Rab27a ak sekresyon vesikil ekstraselilè, ki mennen nan aktivasyon fosfolipid oksidize nan netrofil ak blesi IR epatik ki vin apre [42].
Etandone enpòtans Rab GTPases nan trafik manbràn, ak enpòtans pwosesis sa a pou sante moun [22], li se petèt etone ke sèlman yon kantite limite nan maladi jenetik ki asosye ak malfonksyònman Rab. Egzistans plizyè izofòm Rab ak wout trafik yo prezimableman fè moun yo mwens vilnerab a mitasyon nan jèn kodaj Rab endividyèl yo.
3.1. Aksyon Rab-Medyate nan Sante ak Maladi nan ren an
Larense yon ògàn enpòtan pou kenbe omeyostazi volim likid ak elektwolit atravè aktivite selil espesyalize nan diferan nivo estrikti a. Dys-fonksyon nan youn nan sa yo pwodui yon enpak negatif sou lòt yo, ki mennen nan yon rediksyon pwogresif nanren fonksyondeplase nan direksyon yon KwonikMaladi ren(CKD), ki trè répandus nan popilasyon jeneral la, anviwon 10 pousan. Pifò selil nan tisi yo ak espesyalman nan larenyo polarize epi anjeneral gen de domèn manbràn plasma distenk—yon manbràn apical ak yon manbràn basolateral—ki se rezilta trafik polarize pwoteyin ak lipid. Nanrenglomerulus, Podocytes se selil ramifye trè différenciés ki gen yon gwo wòl nan antretyen baryè filtraj la [53], an tèt ansanm ak endothelial vaskilè ak selil mesangial yo. Nan tubul yo, selil yo gen plizyè mekanis espesyalize pou fonksyon diferan ak sa yo ki nan tradiksyon andothelial-mesenchymal jwe yon wòl enpòtan nan mekanis enflamatwa. Konesans sou Rab GTPase nan diferan eleman selilè nanrente etabli, byenke enpòtans nan sante ak maladi jodi a limite. Avans nan konprann wòl Rab GTPase nan larenyo te jwenn nan evalye ekspresyon an ak aktivite nan konplèks la exocyst nan devlopman ak reparasyon nan domaj tubulaires, idantifye chanjman nan pwoteyin Rab pwovoke pa ba-frekans nefropati jenetik oswa tansyon wo, oswa evalye ekspresyon patolojik nan modèl nan proteinuria, tou de glomerulè ak tubulaires. . Menm jan an tou, yo te egzamine wòl nan sekresyon exosome. Kiltiren selil yoak modèl in vivo yo te itilize pou fè rechèch pou mekanis yo nan ki pwoteyin Rab yo te enplike. Pou egzanp, nefrosit nan Drosophila, analòg nan podosit, ak selil tubulaires an menm tan bay yon zouti pou teste fonksyon Rab lè l sèvi avèk manipilasyon jenetik. Nan tablo 2, yon rezime konesans sou patisipasyon Rab nanrenfizyoloji ak eta patolojik yo prezante. Exocyst la se yon konplèks pwoteyin uit-sous-inite ki trè konsève ki enplike nan vize ak debakadè vesik exocytic translocation soti nan rezo trans-Golgi a nan divès sit nanrenselil [54]. Anpil fonksyon exocyst nan larense rezilta divès ti GTPases regilasyon, yo te patisipe nan silyonèz prensipal, sistojenèz, ak tubulogenesis. Wòl nan reparerenselil epitelyal tubul apre anegiblesi nan rente rekonèt tou [55].
3.1.1. Podosit
Fu et al., idantifye 27 Rabs diferan nan nefrosit, onz te fonksyonèl ak nan mitan yo, senk yo te enpòtan kenbe fonksyonalite, ak twa yo te esansyèl. Silans Rab5 idantifye wòl yo nan reglemante andositoz. Pandan y ap fè menm bagay la nan Rab7 ak Rab 11, yo te obsève chanjman nan degradasyon pwoteyin ak resiklaj manbràn. Kòm yon konsekans silans jèn sa yo, yo te obsève dezòd nan òganizasyon an vesik, entegrite nan baryè filtraj la, ak estrikti subselilè ki an chaj nan reabsòpsyon pwoteyin [56]. Sendwòm nefrotik ki reziste estewoyid (SRNS) se yon maladi frekans ki ba kote 30 pousan nan ka timoun yo se akòz yon mitasyon jèn, ak blesi istolojik glomerulosclerosis fokal (FSGS), yon sendwòm mwens souvan nan granmoun. Nan mitasyon missense nan jèn TBC1D8B (fanmi TBC1domain), yo obsève nan de fanmi ki gen X-lye SRNS bonè aparisyon, diminisyon nan Rab11b GTPase-aktive pwoteyin, obsève yon podocyte nan chanjman yo achitekti ak defo migrasyon kòm rezilta nan mank de entèrnalizasyon ak pwosesis resiklaj [46]. Kamp et al. dekri senk plis fanmi ak mitasyon sa a ak nan modèl Drosophila, konfime enplikasyon Rab11 nan pwosesis la [57]. Lòt mitasyon yo idantifye kòm koz SRNS, yo te nan jèn GAPVD1, (regilatè endozomal), e pwobableman nan jèn ANKFY1 (Ankyrin Repeat ak FYVE Domain Containing 1). Tou de jèn kominike avèk Rab5 ak mitasyon yo kontrèman ogmante obligatwa nan GTP-bound RAB5. Entèraksyon GAPVD1 ak nephrin, yon kle pwoteyin estriktirèl nan dyafram fant la, sijere ke trafik endocytic nan nephrin ka jwe yon wòl nan yon patojèn RAB 5- medyatè nan SRNS la [45].
3.1.2. Tubul ren
Fonksyon Echafodaj, sitou sa ki enplike nan reabsorpsyon pwoteyin, yo lajman enfliyanse pa chanjman nan trafik vesikulèr. Nan fawn-kapuchon ipèrtansif rat la, yon modèl tansyon wo ki asosyemaladi ren, Rab38 afekte eskresyon pwoteyin urin nan tubul proximal la. Sèvi ak kiltive selil proximal tubul LLC-PK1, Rab38 mRNA knockdown redwi andositoz albumin koloidal lò-makonnen [49]. Anplis wòl Rab38 nan selil epitelyal tubulaires yo, yo te idantifye yon wòl enpòtan Rab7 tou nan pwoteje devlopman tranzisyon mesenchymal andothelial (EMT) ak apoptoz lè surcharge albumin pwovoke. Surcharge albumin nan activation selil tubulaires MMP-2, metaloproteinase matris-2, degrade tip IV kolagen an epi redwi epesman manbràn fondamantal tubulaires la. Rab7 twòp ekspresyon diminye aktivite MMP-2 la prezève estrikti manbràn fondamantal tubulaires la. Rezilta etid sa a ouvè posiblite pou deklanchman Rab7 pral itil pou pwoteje enpak surcharge nan pwoteyin nan fliyid intratubular ki diminye EMT a, tankou sa rive nan nefropati dyabetik [50]. Anplis de sa, Slp2-a, yon efèktè nan Rab27A, kontwole vize apik nan podocalyxin ak patnè obligatwa li yo, ezrin, an konsè ak Rab27A. Otè yo te etabli yon modèl ekspresyon claudin-2 atravè transpò podokaliksin nan sifas apik la pa fonksyon konplèks Slp2-a–Rab27A [51], ki kontribye nan kantite pwoteyin junction sere. .
Anfen, yo te etidye wòl pwoteyin Rab nan tubul kolekte a. Aquaporin se yon pwoteyin kanal dlo vazopresin-reglemante ki responsab pou reabsorpsyon dlo osmotik pa kolekte kanal. Nan prezans vasopressin, Rab7 ak klasman pwoteyin vacuolar 35 (Vps35) patisipe nan klasman AQP2 nan endosome bonè nan kondisyon machin ak trafik manbràn apical [58].
ki kote pou achte cistanche
3.1.3. Lage Exosome
Enpak pwoteyin Rab nan lage exosome yo te evalye tou ak Rab27 jwe yon wòl enpòtan. De etid resan idantifye ke anpeche oswa aktive ekspresyon Rab27 rezilta nan yon rediksyon oswa enkreman nan lage exosome soti nan podosit yo. Nan premye etid sa yo, ekspresyon KIBRA te estabilize Rab27, evite degradasyon li atravè chemen ubiquitin-proteasome [59]. Nan dezyèm lan, nan yon modèl repons enflamatwa nan selil epitelyal proximal tubulaires, frape Rab27a anpeche twòp repons enflamatwa nan chemen CHAC1/NF-κB. Sa a te akòz akimilasyon entraselilè nan miR-26a, ki kidonk retade devlopman nan dyabetik.maladi ren [52].
3.2. Rab-3A/Rabphilin-3A Complex nanMaladi ren
Nan etid asosyasyon jenetik, gwoup nou an te idantifye SNP ki gen rapò ak risk pou yo devlope mikroalbuminuria lè l sèvi avèk done konbine jenetik ak metabolomik ki soti nan yon popilasyon jeneral, jwenn yon asosyasyon ant yon polimorfism nan jèn RPH3A ak UAE [60]. Dènyèman, nan done ki soti nan etid la Strong Heart, yon total de 277 varyant yo te anote nan jèn RPH3A, RPH3AL (Rabphilin 3A tankou), RAB3IL1 (RAB3A kominike pwoteyin ki tankou 1), ak RAB27A te disponib pou analiz asosyasyon ak pwogresyon UAE ak GFR. sou tan. Sèvi ak modèl efè melanje pou rann kont fanmi an relasyon ak ajisteman pou konfonn potansyèl yo, polimorfism nan RAB3IL1 ak RPH3A te montre sijesyon siyifikatif asosyasyon ak pwogresyon nan nivo UAE ak GFR (done ki pa pibliye). Anplis de sa, yon etid anvan nan kòwòt Framingham te montre tou yon asosyasyon ant UAE ak RPH3A [61].
An 2003, Rastaldi et al. envestige Rph3A ak Rab3A kòm jwè posib nan byoloji podocyte. Ki baze sou sa ki Rph3A mare ak Rab3A, li se yon konplèks ki nesesè pou debakadè nan vesikil sinaptik nan manbràn sib yo epi ki mare ak pwoteyin sitoskeletal nan newòn, vesical ak cytoskeletal yo enpòtan tou pou omeyostazi podocyte [47]. Konplèks Rab3A-Rph3A a te demontre nan newòn ak estrikti neroendokrin kòm byen ke nan nòmal.rensoti nan sourit, rat, ak moun nan podosit alantou vesik ki genyen nan pwosesis pye yo [62,63]. Anplis de sa, nan byopsi imen nan pasyan proteinuric ak glomerulosclerosis fokal ak segmantè, yon ogmantasyon nan ekspresyon Rab3A-Rph3A te idantifye tou [47]. Wòl potansyèl molekil sa yo nanrendomaj te plis etidye pa menm gwoup la nan yon modèl sourit Rab3A knockout ak rejim alimantè ki wo glikoz. Sourit knockout yo te devlope plastisite aktin podocyte ak domaj podocyte ak proteinuria. Anplis de sa, nan modèl la ak yon rejim alimantè ki gen anpil glikoz,renblesi ki sanble ak sa ki nan nefropati dyabetik imen yo te devlope [64].
Gwoup nou an nan travay resan yo te idantifye ke Rph3A eksprime ak colocalized ak makè molekilè nan chemen endocytic ak ekzocytic nan nefrosit pericardial nan Drosophila melanogaster. Nephrocyte se yon selil ki konbine podocyte akrenfonksyon tubul proximal epi li enplike nan retire pwodwi dechè ki soti nan emolinf ak tubul Malpighian, yon estrikti konsidere kòm analogue akrensistèm tubulaires [48]. Gen de popilasyon nefrosit distenk: nefrosit selil garland alantou èzofaj yo (binucleate) ak nefrosit perikard yo (mononucleate) ki sitiye ansanm ak kè a, tou de fonksyonèl, estriktirèl, ak molekilè ki sanble ak podosit imen [65].
Plizyè etid montre ke chemen endocytic la jwe yon wòl enpòtan nan devlopman, antretyen, ak domaj nan podosit la epi li ka mennen nan chanjman nan mòfoloji selilè [66-68]. Entèferans Rph3A diminye ekspresyon Rab3a ak ortholog Drosophila nan faktè transkripsyon Krüppel-like factor 15 (KLF15) se faktè transkripsyon zenk-finger trè eksprime nan glomeruli yo ak selil entèstisyèl yo. Li gen yon wòl pwoteksyon nan modèl proteinuric, pa diminye blesi tubulaires ak podocyte,renfifibroz, ak blesi mezanjyal. Nivo blesi redwi sa yo ankouraje chanjman nan chemen andozitik ki finalman pèdi sò selil [69]. Yon enpak mòfolojik sou nefrosit yo te obsève nan plizyè nivo: (a) dezòd manbràn sousòl, ak (b) modifikasyon cytoskeletal ki mennen nan absans chanèl labirent ak pèt nefrosit (Figi 2).
Entèferans Rph3A tou afekte ekspresyon jèn ki enplike dirèkteman nan estrikti ak fonksyon nefrosit la. Pwoteyin Sns ak Kirra, nephrin imen, ak orthologues neph1, respektivman, ki kominike atravè domèn ekstraselilè yo pou fòme dyafram nephrocyte [70], yo redwi (silans). Absans ekspresyon Sns mennen nan yon rediksyon dramatik nan nimewo nefrosit la, ann akò ak etid resan yo ki te dokimante siyifikatif Sns sitoplasmik nan reglemante òganizasyon aktin intra-nephrocyte [71]. Anplis de sa, sistèm Cubilin-Amnionless, ki responsab andositoz pwoteyin ti gwosè atravè chanèl labirent yo [72], tou afekte pa entèferans Rph3A. Rediksyon nan konsomasyon pwoteyin pa nefrosit la rezilta nan yon diminisyon nan ekspresyon Cubilin ak trafik vesikulè ki afekte nan nivo ki ba nan KLF15 [48] (Figi 2). Tou de sistèm, pwoteyin Sns, ak pwoteyin Cubillin, ka chanje pa yon rediksyon nan ekspresyon jèn oswa mislocalization nan nenpòt nan eleman yo. Etid nou an mete aksan sou wòl règleman resipwòk ant konpozan cytoskeletal ak pwoteyin dyafram nefrosit kòm esansyèl pou filtraj gwosè ak chaj-depandan epi li bay done pou sipòte rezilta anvan yo nan modèl sourit Rab3A knockout, ki pwovoke proteinuria akrenensifizans [64].
Ansanm, gwoup nou an te analize enpak segondè glikoz ak anjyotansin II sou sistèm Rab3A-Rph3A nan podosit imen imòtalize ak nan granules selil pipi nan pasyan ki gen tansyon wo ak dyabèt [73]. Rezilta nou yo sigjere ke sistèm Rab3A Rph3A a ta ka patisipe nan chanjman yo obsève nan podosit blese yo epi yo ka aktive yon mekanis pou diminye domaj atravè amelyorasyon transpò vesikilè ki dirije pa sistèm sa a. Finalman, done preliminè ki soti nan gwoup nou an te jwenn ke Rph3A eksprime tou nan myocardiosit Drosophila yo, ak silans Rph3A te gen yon gwo enpak sou òganizasyon fib ak fonksyonèl paramèt kadyak [74]. An rezime, sistèm Rab3A-Rph3A jwe yon wòl nanrenmekanis domaj. Kit oswa ou pa li ta ka jwe yon wòl nan malfonksyònman ògàn koncomitan, vin tounen yon fifield atire nan rechèch ki mande atansyon nan tan kap vini an.
4. Konklizyon
Rab-GTPases yo se pwoteyin ki medyatè transpò entè-konpatimantal nan vesik ki pote kago antre ak soti nan selil ak òganèl. Rabs gen yon wòl prédominante nan règleman trafik vesik nan selil yo, ki se entegral nan anpil pwosesis selilè, tankou pwopagasyon selil, nitrisyon selil, repons iminitè natirèl, mitoz, ak apoptoz. Kidonk, Rabs yo se potansyèl molekilè sib nan plizyè maladi tankou kansè, maladi kadyovaskilè, maladi iminolojik, ak maladi neurodegenerative. Sepandan, enpak la nan ekspresyon Rabs chanje mwens konprann nan ògàn espesifik kote trafik vesikulèr gen yon gwo enpòtans sou estrikti yo ak fonksyon, tankou nan la.ren.Etid resan yo te revele enpòtans ki genyen nan konplèks Rab3A-Rph3A nan mòfoloji, pèt selil, ak fonksyon fifiltrasyon nanren. Epitou, dènyèman nan kè a Drosophila, fè li yon nouvo jwè molekilè nan patojèn nanrenak malfonksyònman kadyak epi yo te yon aktyèl fifield nan enterè ak aplikasyon potansyèl terapetik. Nan moman sa a, plizyè kesyon sou mekanis egzak aksyon an rete san repons epi yo pral mande pou rechèch nan lavni.
cistanche pou vann
