Insights estriktirèl ak fonksyonèl nan pati 2 polimòfis fibril sinuklein

-Synuclein (-syn) ak -synuclein (-Syn) pwoteyin tou fè pati fanmi synuklein [165] (Figi 1C). -Syn se yon pwoteyin 134 asid amine, byen bonè idantifye kòm humanhomolog nan phosphoneuroprotein bovine 14 (PNP14).

Kòm nou laj, memwa piti piti diminye. Sepandan, nou ka amelyore memwa atravè bon nitrisyon. Pwoteyin asid amine se youn nan eleman nitritif ki pi enpòtan yo.

Pwoteyin asid amine ka ogmante kantite ak koneksyon newòn nan sèvo a, jwe yon wòl enpòtan anpil nan aprantisaj ak memwa. Anplis de sa, pwoteyin asid amine ka ankouraje kwasans ak reparasyon veso sangen nan sèvo a epi ogmante rezèv oksijèn nan sèvo a, kidonk ede amelyore kapasite mantal ak memwa nan sèvo a.

Gen kèk manje ki rich nan pwoteyin asid amine yo enkli poul, vyann bèf, pwason, ak ze. An menm tan an, kèk manje ki sòti nan plant tankou pwa, grenn tounsòl, elatriye tou bay pwoteyin rich asid amine. Nou ka amelyore memwa lè nou manje yon rejim balanse ak konsome asid amine ki apwopriye ak pwoteyin.

Anplis de sa, nou ta dwe peye atansyon sou konsomasyon nan kantite ki apwopriye nan pwoteyin asid amine epi kenbe abitid manje ki an sante ak fòm. Fè egzèsis regilye, dòmi ase, ak diminye estrès ka ede amelyore devlopman ak fonksyon nan sèvo.

An tou, asid amine ak pwoteyin yo se eleman nitritif enpòtan pou amelyore memwa. Atravè rejim rezonab ak ajisteman fòm, nou ka ede sèvo nou fonksyone pi byen, amelyore kapasite nou pou aprann epi sonje, epi gen yon lavi ki pi an sante ak pi kontan. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola gen efè antioksidan, anti-enflamatwa, ak anti-aje, ki ka ede diminye oksidasyon ak reyaksyon enflamatwa nan sèvo a, kidonk pwoteje sante nan sistèm nève a. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou ankouraje kwasans ak reparasyon nan selil nève, kidonk amelyore koneksyon ak fonksyon rezo neral yo. Efè sa yo ka ede amelyore memwa, aprantisaj, ak vitès panse, epi yo ka anpeche tou devlopman nan malfonksyònman mantal ak maladi neurodegenerative.

Klike sou konnen fason pou amelyore fonksyon nan sèvo

Detire 11-amino-asid (résid 73-83) manke nan domèn NAC li (Figi 1C), akòz sa li pa kapab fibrile [11,176,177]. Byen bonè, yo te kwè ke -Syn se yon inibitè nan -Syn aggregation ak anpeche nerotoksisite li yo [11,176]. Sepandan, nosyon sa a chanje apre yo fin dekouvri mitasyon missense nan jèn -Syn, P123H (familial), ak V70M (sporadik), li te ye pou lakòz DLB [178].

Etid ki baze sou selil ak bèt yo montre efè mitasyon sa yo [179,180]. Gwoup nou an dènyèman te montre ke nan kondisyon fizyolojik nòmal, fibrilizasyon ak agrégation nan -Syn ak mitasyon ki asosye ak maladi li yo pa t 'rive, men yon mikro-anviwònman chanje, tankou yon diminisyon nan pH ak / oswa prezans nan heparin, te lakòz yo polymerize [181].

-Syn, ki pataje ~ 55% sekans homologywith -Syn, te okòmansman idantifye nan maladi kansè nan tete kode pa yon jèn kansè nan tete espesifik, BCSG1 [182]. Li te rapòte nan sistèm nève santral periferik la ak tisi kansè nan tete [182,183]. Li rasanble ak fòme fibrils nan vitro [177] ak incells [184], men li konparativman pi dousman pase -Syn [91].

Misfolding ak fibrilasyon -Syn se yon gwo evènman nan plizyè maladi neurodegenerative [185]. Misfolded -Syn total yo se amyloidogenic, ki aberrant akimile nan sèvo a, epi, kòm yon rezilta, pasyan an soufri anomali mouvman ki vin pi mal sou tan.

Agregasyon -Syn se yon fenomèn konplèks epi li enplike konvèsyon monomè yo nan estrikti ki gen anpil òdone kwa - -fèy atravè fòmasyon plizyè espès oligomerik ki ka fonn sou wout ak andeyò [185,186]. Fòmasyon amiloid -Syn jeneralman kontwole pa lank fluoresans thioflavin T [187].

Li swiv sinetik kwasans sigmoidal, ki gen ladann (i) faz lag, ki enplike fòmasyon nan nwayo, ki evantyèlman grandi nan estrikti total detekte nan solisyon an; (ii) faz elongasyon, konvèsyon an ak kwasans ki vin apre nan espès oligomerik nan estrikti thefibrillar; ak (iii) faz estasyonè a, ki reprezante eta estab kote konsantrasyon monomè ak fibril rive nan ekilib la.

Nan fen aggregasyon an, -Syn rasanble nan fibrils amiloid long atipik, nòmalman karakterize pa elèktronmikwoskopi ak fòs atomik teknik D 'mikwoskopik [9]. Faz sa yo nan agrégation pa ka atribiye a yon sèl evènman oswa pwosesis mikwoskopik. Olye de sa, tout pwosesis yo, sètadi, nikleyasyon prensipal, elongasyon, nikleyasyon segondè, ak fwagmantasyon, yo aktif nan tout faz koub kwasans lan men nan diferan pousantaj [188,189] (Figi 2).

Pousantaj reyaksyon sa yo gouvène pa konstan pousantaj agrégasyon yo ak konsantrasyon espès ki reyaji yo nan yon moman yo bay [190]. Fòmasyon amiloid la kòmanse ak nukleasyon prensipal espès monomerik yo nan solisyon an ak elongasyon pa adisyon monomè nan pwent k ap grandi nan total yo [189]. Sepandan, pwosesis nikleyasyon prensipal yo se yon lavi kout epi rapidman depase pa pwosesis nikleyasyon segondè [191].

Fragmantasyon fibril yo nan kondisyon ajitasyon yo (oswa menm nan kondisyon kiesan depann sou estabilite fibril amiloyid yo) modifye kantite pwent k ap grandi yo ak siyifikativman afekte sinetik kwasans jeneral [188,189].

Anplis, nukleasyon segondè pa kataliz sifas tou youn nan pi gwo kontribitè nan kwasans amiloid nan plizyè sistèm, espesyalman kondisyon underquiescent [189,190].Oto-asanble ak agrégation nan -Syn se yon fenomèn konplèks ak enplike plizyè pwosesis paralèl. Se poutèt sa, li enpòtan pou konprann evènman molekilè ki kache yo pou delimiter koneksyon fondamantal yo ak maladi imen.

4. Fenomèn souch ki tankou priyon nan -Syn

Depi dekouvèt -Syn kòm eleman prensipal nan patoloji kò Lewy an 1997, konsantre prensipal la te deplase pou delimiter mekanis patojèn ki kache nan PD.

Heiko Braak [192] te prezante yon sistèm staging nan patoloji Lewy an 2003 ki baze sou modèl espesifik -Syn gaye. Dapre ipotèz Braak, Lewypathology kòmanse soti nan anpoul olfactif ak DMV epi pwogresivman pwopaje nan lòt rejyon sèvo yo.

Malgre ke gen prèv eksperimantal ak klinik ki sipòte ipotèz Braak a, li pa sèten si li aplikab ak/oswa dekri avèk presizyon pwogresyon PD nan tout pasyan yo. Pou egzanp, gen ka kote pasyan yo pa montre patoloji Lewy nan DMV oswa ENS, pandan ke lòt rejyon nan sèvo yo afekte grav [193-198].

Menm nan kèk ka, pa gen okenn lyen ki te obsève ant gravite patoloji Lewy ak sentòm klinik nan PD [195]. Se poutèt sa, li sigjere pou aplike ipotèz Braak a sèlman nan yon ti gwoup nan popilasyon an [198] paske se pa tout pasyan PD respekte sistèm staging Braak te pwopoze a [199]. Entrigan, rapò yo nan patoloji Lewy nan grèf fetis newòn apre katòz ane nan transplantasyon nan striatum pasyan an PD bay prèv dirèk nan transmisyon selil-a-selil ak gaye nan -Synpathology pwopoze pa Braak [200,201].

Etid ki sèvi ak sistèm in vitro ak modèl selil yo te sigjere ke -Syn total yo enfektye, yo ka deplase soti nan yon selil nan yon lòt, epi yo simen agrégation nan kontrepati endojèn idrosolubl yo nan selil benefisyè yo, eksplike fenomèn yo obsève nan newòn grefon [18,21,23] . Transmisyon sa a ki sanble ak priyon nan total -Syn soti nan yon rejyon nan yon lòt enplike tou nan pasyan DLB ak PDD, ki sijere ke pwopagasyon nan patoloji Lewy se pwopriyete a pataje nan -Syn aggregatesin sinukleinopati [202-205].

Sepandan, karakteristik klinik ak patolojik nan sinukleinopati sa yo trè varyab ak etewojèn [206,207], [146,208]. Youn ta ka mande, poukisa, malgre yo te lye nan agrégation nan pwoteyin nan menm, distribisyon an nan -Syn patoloji ak manifestasyon an nan sentòm maladi yo diferan nan mitan sinukleinopati.

Sa a ta ka eksplike pa fenomèn souch priyon-tankou nan -Syn, nan ki menm pwoteyin précurseur la fòme fibril diferan ki lakòz patoloji diferan.

4.1. Konsèp souch priyon

Dènye deseni rechèch yo te sigjere ke pwoteyin/peptides ki gen plizyè estrikti ak sekans ka fòme yon pli komen nan estrikti amiloid [209–213] ki rich ak fèy kwa - -. Pwoteyin / peptides sa yo fòme amiloid ak yon fondasyon agrégasyon komen, sa vle di, atravè yon mekanis polimerizasyon ki depann de nukleasyon [214,215].

Sepandan, chak pwoteyin / peptide ka sibi tou yon chemen agregasyon diferan pou fòme yon estrikti amiloid inik. Dènye etid estriktirèl wo rezolisyon ak ssNMR ak cryo-EM te tout bon sijere ke chak pwoteyin pake inikman epi fòme estrikti diferan pou pliye fèy kwa - - [56-58,61,216]. Se pa sèlman sa, men, etonan, yon sèl pwoteyin ka fòme plizyè pli diferan estriktirèl [40,59].

Kidonk, pwoteyin sa yo ka adopte divès kalite konfòmasyon ki soti nan menm sekans asid amine, sa ki lakòz plizyè proteinopati epi, kidonk, yo pa konfime yon sèl ipotèz estrikti pwoteyin-yon sèl [217]. . DifferentTAR DNA-binding protein (TDP-43) agrégat egziste nan sèvo yo nan subtip Frontotemporal lobardegeneration (FTLD-TDP), ki montre diferans mòfolojik atravè subtip yo [220].

Kapasite pwoteyin sa a pou malpliye ak montre divèsite konformasyon ka mennen nan konsekans grav, tankou neurodegeneration [221]. Fenomèn sa a nan yon pwoteyin ki fòme diferan amiloid ki asosye ak divès kalite pwopriyete fenotipik se byen li te ye pou priyon [46,222]. Priyon yo se patikil pwoteyin enfektye ki montre eterojenite konformasyon epi yo ka transmèt soti nan yon moun nan yon lòt [223].

Plizyè prèv ki montre divèsite epidemyolojik ak klinikopatolojik nan maladi priyon imen, tankou maladi Kuru, sendwòm Gerstmann-Straussler-Scheinker, ak maladi Creutzfeldt-Jakob [224], osi byen ke maladi priyon ki pa imen, tankou ansefalopati bovin sponjifòm (BSE). nan bèf, scrapie nan mouton ak kabrit, elatriye [225].

Pwoteyin priyon selilè nòmal (PrPC) sibi konvèsyon soti nan -helical nan konformasyon ki rich nan fèy (PrPSc), ki se yon fòm ki pa ka fonn, ki reziste PK ak ki bay enfeksyon. PrPSc pwopaje ak regroupe swivan de mekanis/modèl lajman aksepte, sa vle di, modèl la ak asistans modèl ak nucleationpolymerization.

Yon priyon patojèn aji kòm yon modèl nan modèl la ak asistans modèl epi li bay yon sifas pou konvèti yon pwoteyin priyon nòmal andojèn nan fòm patojèn li misfolded [226]. Nan modèl nikleyasyon-polimerizasyon, monomericPrPSc konbine epi fòme yon nwayo ki estab, ki rele tou yon grenn. Grenn sa yo kontinye rekrite PrPC epi konvèti yo nan tokay patojèn yo [226].

Youn nan pwopriyete remakab priyon yo se ke yo ka malpliye nan divès konfòmasyon, chak bay pwofil diferan klinik, histolojik ak patolojik. Agregate sa yo ki gen diferan konformasyon ak konpòtman patolojik yo refere yo kòm 'tansyon' [45,227]. Obsèvasyon pyonye yo sou prezans tansyon priyon yo te soti nan etid Pattison and Milson, 1961 [228], kote yo te fè eksperimantal scrapie nan kabrit epi yo te obsève manifestasyon klinik diferan nan maladi a akòz diferan tansyon.

Nan yon lòt etid, Fraserand Dickinson te kapab distenge diferan tansyon nan scrapie nan modèl sourit ki enfekte depann sou limit domaj nan diferan rejyon nan sèvo a [229]. Apre sa, anpil rapò te montre egzistans tansyon PrPSc [227,230-233] ak metòd pou distenge yo, tankou dijesyon Proteinase K (PK) [234,235], elèktron paramagneticresonance (EPR), ak spèktroskopi NMR [43].

Konfòmasyon sa yo nan PrPSc varye an tèm de diferan kalite eleman estrikti segondè, tankou -helix, -strand, -turn, pliye estriktirèl diferan oswa anbalaj diferan [227,230,232,235,236]. Pou egzanp, prionprotein ki soti nan amstè peyi Siri a repliye nan tou de estrikti elik ak fèy, ansanm ak divès kalite entèmedyè nan solisyon akeuz [236].

Sa yo se pa sèlman estriktirèl men tou fonksyonèl diferan youn ak lòt [43] epi yo te idantifye nan diferan maladi priyon imen ak bèt [233,237]. peryòd enkubasyon, pwogresyon, ak blesi istopatolojik nan sèvo ki enfekte a [224,225]. Sa a te kolektivman rele kòm 'fenomèn souch priyon' [45,46,238].

Youn nan pi gwo kontribitè nan divèsite/varyasyon souch sa a se kapasite ajan/priyon enfektye yo pou enfekte sèten espès [44,239,240] epi travèse 'espès baryè', kidonk jenere yon varyete de tansyon ak karakteristik byochimik ak patolojik distenge. Youn nan ka sa yo se vCJD (variante maladi Creutzfeldt-Jakob), ki soti nan transmisyon entè-espès BSEprion soti nan bèt bay moun [44,240], ki se sèl ka li te ye nan prions ki pa imen transmèt bay moun.

Epitou, diferan souch priyon yo te konnen yo coexistwith youn ak lòt, jan yo wè nan ka a nan sCJD (sporadik Creutzfeldt-Jakob maladi) [241,242], ki montre pwopriyete byochimik diferan nan diferan rejyon nan sèvo a. Souch priyon yo konnen tou pwolonje peryòd enkubasyon yo lè yo ko-enfeksyon ak lòt tansyon, kidonk montre yon fenomèn 'konpetisyon', jan yo obsève nan divès etid [243-245].

Tout karakteristik fenomèn souch priyon yo mansyone pi wo a ak potansyèl pou jenerasyon nouvo souch priyon parèt non sèlman kòm yon defi syantifik grav, men tou kòm yon menas pou sante piblik jeneral.

Dènye etid yo, sepandan, te sijere ke pwopriyete souch sa a nan amyloids se pa sèlman limite a priyon, men tou lòt amiloid ki asosye ak divès maladi neurodegenerative tankou alzayme a ak Parkinson la [19,246,247], [18,248].Divès prèv yo te bay nan vitro ak in vivo. etid yo demontre konpòtman souch ki sanble ak priyon nan -Syn, jan yo diskite anba a.

4.2. -Syn tansyon ki te pwodwi nan vitro

Prèv k ap grandi nan tansyon priyon ki sanble ak -Syn ki asosye ak varyasyon klinik ak patolojik yo obsève nan sinukleinopati yo te rapòte nan kèk ane ki sot pase yo [29-35,249].

Tansyon sa yo te defini kòm asanble konformasyon diferan ak ki estab nan yon sèl pwoteyin ki ka pwòp tèt ou-repwodui ak difize nan vivo ak rezilta nan fenotip maladi diferan. Guo et al. dekouvri de 'tansyon' nan -Syn pre-fòme fibril (soufle), atravè fibrilizasyon denovo, ki rele 'souch A', ak fibrilizasyon simen repetitif an vitro, ki rele 'souch B'.

De tansyon sa yo te montre konfòmasyon diferan ak diferans ki genyen ant pwoteyin tau nan simen an kwa nan kilti prensipal newòn ak nan vivo [30]. Anplis dokimante prèv souch fibril -Syn la pou premye fwa, rezilta sa yo te idantifye tou konpòtman -Syn nan kwaze. Apre sa, plizyè gwoup te pwofite pwopriyete aganman -Syn [9] epi teste anpil kondisyon kwasans pou jenere souch -Syn nan vitro. Anba kondisyon kwasans diferan, yo te obsève plizyè konformasyon ki estab ak enstab nan pwoteyin [250].

Konfòmasyon yo, ki pa tèrmodinamikman ki estab oswa ki pa ka etabli entèraksyon entèmolekilè ki estab, pa ka grandi nan amyloidfibrils. Yo refere yo kòm eta kwasans-enkonpetan (Figi 3). Nan lòt men an, eta ki gen konpetans pou kwasans nan -Syn ka grandi epi fòme fibril diferan depann sou kondisyon kwasans lan (Figi 3).

Fibril yo ki kapab lakòz anba diferan kondisyon asanble pa sèlman posede diferan pwopriyete byochimik ak byofizik, tankou rezistans nan proteaz, sitotoksisite, kapasite simen, elatriye [29-32,34-36,51,53] men tou anprint achitekti yo sou fibrèl pitit fi yo depann sou kondisyon kwasans lan ak nati grenn yo (Figi 3).

Bousset et al. tout bon te pwodwi de estriktirèl ak fonksyonèl diferan -Syn tansyon, yo te rele 'fibrils' ak 'riban', lè l sèvi avèk diferan konsantrasyon sèl fizyolojik [29]. Fibril te lakòz plis sitotoksisite, tandiske riban yo te jwenn pi efikas nan pwovoke enklizyon -Syn nan vivo [33]. Diferans ki sanble yo te jwenn ak tansyon ki te pwodwi pa Suzuki et al. [51], kote yon sèl souch te lakòz akimilasyon nan abondan fosforilate ak ubiquitinated -Syn total nan newòn kiltive ak sourit akòz kapasite li yo tointeract ak konplèks proteasome, tandiske souch nan lòt echwe pou fè sa [51].

Sèjousi, divès kondisyon eksperimantal yo pito vin tounen yon estrateji komen pou jenerestrains nan vitro. Nan ka kote kritè yo dwe rele yon 'souch', sa vle di, yo ta dwe yon varyant estriktirèl nan total pwoteyin yo, montre kapasite nan pwopagasyon pwòp tèt ou ak serilytransmit maladi a sou jenerasyon kap vini yo ak lakòz varyasyon maladi klinik ak fenotipik, yo pa konplètman. rive vre, li ta pi apwopriye pou rele fibrilsas yo 'polimorf.'

Polymorphs sa yo ka montre diferans frapan nan mòfoloji yo ak estrikti [28,56,251], pousantaj nikleyasyon [252], simen ak manbràn obligatwa abilite nan selil [36], elatriye Sepandan, kòm yon konsekans fonksyonèl nan varyasyon estriktirèl sa yo nan polimorf yo, yo ka oswa yo ka. pa lakòz diferan subtip klinik nan maladi. Genyen tou ka polimòfis intrasample, ki ka leve kèlkeswa si fibril yo pwodui nan vitro [39,57,253-256] oswa ki sòti nan ekstrè nan sèvo [40,257,258].

Pandan ke sa yo ka genyen sèten bagay komen, tankou yon pliye monomerik ki sanble oswa yon estrikti komen, yo montre tou diferans ki make nan mòfoloji, aranjman -strand, oswa pwopriyete byochimik [57,256]. Kidonk, kondisyon asanble diferan ka jenere asanble fibrilè estriktirèl ak fonksyonèl diferan, ki ka swa pwopaje kòm yon souch inik -Syn oswa ka tou senpleman fòme polimorf.

Plizyè rapò te reklame prezans nan -Syn total nan aparèy la gastwoentestinal [259-263] ak yon wòl kle nan nè vagal la nan gaye total sa yo soti nan gut la nan sèvo a [74,76,192,264,265]. Dènyèman, curli-eksprime E. coli yo te montre ankouraje -Syn patoloji nan zantray la ak nan sèvo a nan sourit overexpressing imen -Syn [78]. Ekspozisyon nan amiloid mikwòb yo ka pwovoke polimòfis.

Olye de sa, li ta enteresan pou mande si diferan fòm -Syn (polimorf) soti nan zantray la, gaye nan rejyon yo nan sèvo atravè transpò vagal retrograde, epi lakòz patoloji nan yon fason espesifik souch. Nan kontèks sa a, yo te obsève diferans estriktirèl ak fonksyonèl ant -Syn fibrils ki te fòme nan prezans ak absans bakteri endotoxin lipopolysaccharide (LPS) [31].

LPS se li te ye pou modile -Syn agrégation pa estabilize -helicalintermediates ki te fòme pandan chemen agrégation li yo, sa ki lakòz fibrils ak varyabsitotoksisite ak konpòtman entènasyonal chanje [266].Anplis de sa, -Syn yo te montre sibi anpil PTM, tankou fosforilasyon, oksidasyon methionine, asetilasyon, nitrasyon, elatriye, ki asosye dirèkteman ak agrégation li yo ak sitotoksisite [94,115,267,268].

Kòm pS129 se PTM ki pi komen ak fòm prensipal -Syn nan kò enklizyon yo, li ka lakòz fòmasyon souch nan -Synin vivo. Ma et al. te montre ke fosforilasyon nan Ser129 pèmèt pwoteyin nan fòme yon souch diferan ki diferan estriktirèl ak pi wo sitotoksisite ak diferan pwopagasyon pwopriyete nan vitro ak nan selil konpare ak kontrepati nan kalite sovaj (san fosforilasyon) [269].

Non sèlman fosforilasyon, men tou N-tèminal asetilasyon ka bay polimòfis fibril [267], ki sijere ke menm yon ti modifikasyon nan sekans asid amine -Syn ka gen yon enpak siyifikativ sou estrikti fibril li yo. Chanjman nan estrikti fibril la ka plis enfliyanse pwopagasyon fibrils nan vivo lè yo vize oaza kalite selil diferan ak popilasyon selilè nan sèvo a [32].

Diferans espesifik souch sa yo kenbe fidèlman sou jenerasyon yo [28,29,52] epi mennen nan diferans klinik nan aparisyon maladi, maladi newolojik, pwofil blesi, elatriye [32]

An jeneral, etid sa yo sijere ke nan yon milye konplèks ak ki gen anpil moun tankou acell, sibtil chanjman nan anviwònman an ak selilè, prezans nan ko-faktè oswa lòt pwoteyin, ak chanjman nan sekans prensipal pwoteyin nan ka mennen nan fòmasyon nan diferan polimorf oswa tansyon. , sa ki lakòz diferan rezilta maladi.

For more information:1950477648nn@gmail.com