Sinaps simetrik ak asimetri ki mennen nan maladi newodejeneratif Pati 2

2.2. Kotranspòtè kation-klori

Siyal GABAèjik ionotwòp prensipalman sipòte pa gradienta ion klori atravè manbràn plasmatik la [57]. Nan newòn ki gen matirite, transmisyon regilye GABAA-medyatè mennen nan ipèpolarizasyon lè yo pèmèt antre nan iyon Cl- ki ogmante konsantrasyon entraselilè nan klori ([Cl-]i) (Figi 2) [26,57].

Dènye etid yo te jwenn ke gen yon relasyon sere ant konsantrasyon klori intraselilè ak memwa. Iyon klori yo se yon kalite iyon ki souvan jwenn nan òganis yo. Nivo konsantrasyon entraselilè li yo ka afekte aktivite newòn ak transmisyon sinaptik. Se poutèt sa, kenbe yon konsantrasyon apwopriye klori intraselilè esansyèl pou fonksyone nòmal newòn yo.

Dekouvèt sa a ka gen gwo siyifikasyon pou konprann fòmasyon ak mekanis depo memwa. Lè aprann ak memorize nouvo bagay, modèl aktivite newòn yo, espesyalman efikasite ak plastisit transmisyon sinaptik, pral chanje anpil. Si konsantrasyon nan klori intraselilè enstab, ensidan an nan chanjman sa yo ka detounen, ki mennen nan pwoblèm tankou pwoblèm memwa.

Se poutèt sa, kenbe yon konsantrasyon klori entraselilè apwopriye ka ankouraje fonksyone nòmal newòn yo ak amelyore nivo memwa. Rezilta etid eksperimantal ki enpòtan yo te montre ke lè yo reglemante iyon klori, fonksyon mantal, ak aprantisaj ak kapasite memwa ka efektivman amelyore.

Nan ti bout tan, gen yon relasyon sere ant konsantrasyon klori intraselilè ak memwa. Kenbe yon nivo konsantrasyon klori apwopriye ka ankouraje fonksyone nòmal newòn yo ak amelyore nivo memwa. Dekouvèt sa a bay nou yon nouvo pèspektiv pou konprann fòmasyon ak mekanis depo memwa epi tou li bay nouvo lide pou tretman nan lavni nan maladi newolojik tankou andikap memwa. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa paske li gen efè antioksidan, anti-enflamatwa, ak anti-aje, ki ka ede diminye oksidasyon ak reyaksyon enflamatwa nan sèvo a, kidonk pwoteje sante a nan. sistèm nève. Anplis de sa, Cistanche kapab tou ankouraje kwasans ak reparasyon nan selil nève, kidonk amelyore koneksyon ak fonksyon rezo neral yo. Efè sa yo ka ede amelyore memwa, kapasite aprantisaj, ak vitès panse, epi yo ka anpeche tou ensidan an nan malfonksyònman mantal ak maladi neurodegenerative.

Klike sou konnen fason pou amelyore fonksyon nan sèvo

Antretyen [Cl−] I sitou depann de kotranspòtè kasyon-klori, kote kotranspòtè Na+-K{+-2Cl− (NKCC) ak kotranspòtè K+-Cl− (KCC) se pi enpòtan nan CNS la [26,58].

Isofòm NKCC1 a se sèlman youn ki eksprime nan CNS la, ak fonksyon li se ogmante [Cl−]i a. Kontrèman, izoform KCC2 a se youn prensipal ki responsab pou diminye [Cl−] I nan newòn ki gen matirite [26,58].

Li te byen dokimante ke anba kèk kondisyon patolojik, Cl; ka dysregulated, ki mennen nan yon efè depolarization medyatè pa reseptè GABAA (Figi 2) [59]Sa a se prensipalman motive pa yon ekspresyon segondè nan NKCCl ak yon ekspresyon ki ba nan KCC2, ki mennen nan yon pi wo [Cl-]; konpare ak konsantrasyon ekstraselilè klori(Clle) [57,58,60.

Pwensipal kaskad selilè ki enplike nan règleman NKCCl ak KCC2 apre estrès osmotik (ba [Cl-];) se chemen san lizin (K) (WNK), ki finalman fosforil tou de NKCC1 ak KCC2 ak rezilta opoze: NKCC1 aktive. tandiske KCC2 inibe (Figi 2) [61,62].

Gen prèv konvenkan ki montre yon ogmantasyon nan ekspresyon NKCC1 newòn imedyatman apre konjesyon serebral ischemik, yon evènman ki kontribye nan hyperexcitability selilè ak lanmò selil [45,60,63-66]. Wang ak kòlèg [60] te montre ke NKCC1 siyifikativman regilasyon nan newòn cortical soti nan 3 èdtan jiska 48 èdtan apre iskemi serebral fokal nan yon ratmodel.

Tretman famasi egi lè l sèvi avèk bumetanide, yon dwòg inibitè NKCC1, te revele yon efè neropwotektif nan ogmante siviv newòn nan yon modèl in vitro nan konjesyon serebral [45]. Sa a se nan konkordans ak rezilta anvan yo nan vivo ki montre yon rediksyon nan volim nan enfaktis osi byen ke nan lanmò selil ischemic nekrotik, espesyalman remakab lè bumetanide te aplike anvan aksidan [60,63,67,68].

Yon etid resan te montre ke anpèchman NKCC1 soti nan jou 7 apre konjesyon serebral amelyore axonal pouse soti nan newòn ki pa blese, sa ki lakòz yon amelyorasyon siyifikatif nan konpòtman [66]. Kòm deja montre, konjesyon serebral deklannche chemen an siyal WNK ki mennen nan tou de aktivasyon nan NKCC1 ak anpèchman an. nan KCC2 atravè fosforilasyon (Figi 2) [62,69].

Vreman vre, aktivasyon an nan chemen an siyal WNK siyifikativman ogmante aktivite a nan NKCC1 nan newòn cortical ak striatal nan 6 ak 24 èdtan apre konjesyon serebral ischemik nan sourit [65]. Konklizyon sa yo sijere ke bloke deklanchman kaskad WNK la ofri yon nouvo objektif terapetik pou amelyore rezilta apre konjesyon serebral la nan vize deklanchman NKCC1 [62,69-72].

Kontrèman ak sa yo te wè pou NKCC1, kantite KCC2 nan tou de mRNA ak nivo pwoteyin yo te downregulated nan tou de rat ak sourit modèl konjesyon serebral ischemic [45,64,66,73,74].Kryozite, tandiske nivo yo KCC2 nan manbràn plasma a. yo miyò redwi 3 hpost-ischemi [74], gen yon diminisyon pwogresif nan nivo yo nan total KCC2 bay ke li enpòtan nan jou 1 ak 7 apre konjesyon serebral, men se pa nan 2 èdtan apre aksidan [64].

Se poutèt sa, yo te pwopoze yon relasyon ant yon ekspresyon kenbe nan KCC2 sou tan ak pousantaj la siviv alontèm nan newòn yo te pwopoze [64], ki te fèk sipòte [26,74].Nan etid sa a, newòn piramidal ipokanp yo te gen nivo regilye nan KCC2 ak pa t montre siyal domaj nan 6 èdtan apre konjesyon serebral, men yo te kòmanse dejenere lè nivo KCC2 diminye nan 48 èdtan apre konjesyon serebral [26].

Menm jan an tou, yon blokaj egi nan chemen amont ki anpeche KCC2 te montre ogmante siviv newòn apre yon iskemisinsidan nan sourit [74]. Se poutèt sa, tout prèv sa yo sanble montre upregulationof KCC2 kòm yon sib terapetik pou pwoteje kont lanmò selil konjesyon serebral-induit.

Sepandan, menm jan ak manipilasyon siyal GABA, li se yon defi pou dechifre distribisyon ant faz egi ak rekiperasyon nan imen, e pakonsekan, pou jwenn pwen ki kòrèk la pou chanje ekspresyon/aktivite KCC2 soti nan ogmante a diminye pou reyalize plis rezilta fonksyonèl apre. konjesyon serebral ischemic [26]. An rezime, bloke NKCC1 pandan premye èdtan apre konjesyon serebral la gen yon efè remakab sou rezilta newòn lè yo diminye lanmò nekrotik.

Menm jan an tou, ogmante nivo KCC2 montre yon wòl benefik omwen pandan faz egi a, ki soulve yon kesyon enteresan sou sa ki ta rive si KCC2 te manipile pandan faz apre egi / kwonik la depi pi wo nivo KCC2 ta pwovoke ipèpolarizasyon GABA-medyatè ki mennen nan yon kouran tonik. tankou efè.

3. Maladi alzayme a

Maladi alzayme a (AD) klinikman karakterize kòm yon andikap pwogresif nan memwa ak andikap mantal epi li se maladi neurodegenerative ki pi komen nan granmoun aje nan peyi devlope yo.

De karakteristik klasik AD yo se plak amiloid (depo ekstraselilè nan amiloid-peptide [A]) ak tangle neurofibrillary (NFTs, total filaman intraselilè nan tau) [75], patoloji tau a te gen plis korelasyon ak neurodegeneration ak defisyans mantal pase patoloji plak la. [76].

Malgre ke tau te konsidere kòm yon pwoteyin axonal ki asosye ak mikrotubule pandan plizyè ane [77], dènye pwogrè yo te demontre ke tau jwe wòl enpòtan kòm yon pwoteyin sinaptik, depi chanjman nan estrikti li oswa ekspresyon li afekte plastisit sinaptik [78-82].

Youn nan sentòm ki pi karakteristik AD se pèt memwa [83]. Ipokanpis la prensipal zòn ki responsab pou depo, antretyen, ak pwosesis memwa, kote plastisit sinaptik, tou de LTP ak LTD, jwe yon wòl esansyèl [84]. Isit la, nou pral revize pwogrè ki pi resan yo nan wòl tau nan sinaps asimetri nan tou de kondisyon sante ak patolojik.

3.1. Tau fizyolojik nan sinaps

Malgre ke prezans tau nan dendrit ak sinaps yo te panse premye rive sèlman pandan devlopman newòn oswa nan kondisyon patolojik [85], akimile prèv yo rapòte tau fizyolojik nan dendrit ak postsynapses [78,79,83,{4}},87], enkli sèvo moun [88].

Kote tau sa a nan domèn somatodendritik ka atribiye a yon tradiksyon lokal [89] oswa difizyon nan domèn axonal [90]. Kiryozite, gen tou yon translokasyon natirèl nan tau soti nan dendrit nan zòn nan post-sinaptik nan asimetri sinaps apre LTP [91]. Tau kapab tou transpòte soti nan tèminal pre-a post-sinaptik pandan aktivite newòn nan tou de kondisyon fizyolojik ak patolojik [92-94].

Kòm mansyone deja, tau sinaptik jwe diferan wòl san konte dinamik mikrotubule ak transpò axonal, epi li enplike nan fòmasyon, antretyen, ak plastisit sinaps yo osi byen ke nan siyal newòn [86,95-97]. Vreman vre, tau se yon medyatè kle nan ogmante dansite kolòn vètebral ki kondwi pa faktè nerotwofik ki sòti nan sèvo (BDNF) [95].

Enpòtans fizyolojik enpòtan se konplèks ke tau fòme ak tou de kinaz Fynand PSD-95, paske li ka kominike avèk reseptè NMDA oswa AMPA, konekte tau ak reseptè glutamatergic [86,87,98-100]. Tau ki pa fosforil kontribye nan endiksyon LTP [79,91,101].Tau sibi diferan modifikasyon apre tradiksyon (egzanp, fosforilasyon oracetylation) nan diferan sit regilasyon ki afekte fonksyon pwoteyin nan [102].

Glycogen synthase kinase-3 beta (GSK3) reprezante youn nan tau kinaz ki pi enpòtan yo, epi fonksyon li yo enfliyanse anpil pa modèl aktivite newòn ki finalman pwovoke plastisit sinaptik.

Gen yon chemen bidireksyonèl kote fosforilasyon tau ki gen GSK3 fizyolojik bezwen pou pwovoke ipokanp LTD [79], men tou, stimuli LTDinducing lakòz GSK 3 -fosforilasyon tau medyatè nan yon fason ki depann de reseptè NMDA [78,79,87. ].

Konkrètman, tau gen yon enfliyans prensipal nan trafik deklanche NMDA nan reseptè AMPA soti nan sinaps pa ankouraje entènalizasyon yo atravè GSK3 / pwoteyin ki kominike avèk chemen C kinaz -1 (PICK1), ki se kle pou LTD endiksyon [79,103-105].

Sa a sijere ke se sèlman endiksyon an nan LTD ki asosye ak fosforilasyon tau kòm yon sib en nan aktivite a GSK3, depi eksperyans nan pèt-offonksyon tau bloke endiksyon an nan LTD, men se pa LTP [78], ak aktivite GSK3 se anpeche pandan endiksyon an nan LTP. [106].

3.2. Patojèn Tau nan sinaps

Malgre ke tau nesesè nan zòn nan postsynaptic, li tou aji kòm yon medyatè nan AD ki gen rapò ak defisi sinaptik [107]. Yon etid proteomik resan fèt nan post-mortemtissue nan pasyan AD te revele ke hyperphosphorylate tau dirèkteman reyaji ak pwoteyin ki kontwole plastisit sinaptik [108]. Sepandan, tau-asosye synapticpathologies sa yo ka wè menm anvan fòmasyon NFTs [109,110], epi yo ka akòz mekanis diferan.

Ipèfosforilasyon tau lakòz pi fò nan karakteristik sinaptik patolojik yo te wè nan AD lè yo ogmante mislocalization nan tau soti nan lòj axonal nan lòj thesomatodendritic, kote li rasanble nan oligomèr [80,111]. Vreman vre, ADbrains montre nivo diminye nan fosfataz pwoteyin 2 (PP2A), yon fosfataz ki enplike nan règleman AMPAR nan manbràn an.

An konsekans, tretman ogmante PP2Alevels amelyore rezilta fonksyonèl nan modèl bèt nan AD [110]. Ogmantasyon nan tau ipèfosforilate nan dendrit deklannche diferan chemen ki kache anba feblès pathologicalsynapse. Pou egzanp, li te rapòte ke gen yon koupe espesifik nan sinaps asimetri ki te pote soti nan microglia ak pwovoke pa hyperphosphorylate tau [80,82].

Anplis de sa, tau aberan enplike kritik nan woulman ak trafik nan NMDA ak AMPARs ki gen rapò ak blokaj la nan LTP asimetri. Tau medyatè mouvman lateral nan NMDARs soti nan sinaps nan rejyon ekstrasynaptic [112], ak hyperphosphorylation nan tau nan serine 396 yo te sijere kòm yon amelyorasyon nan difizyon sa a [79,113].

Menm jan an tou, diferan kalite aberan tau diminye gwoupman sinaptik tou de reseptè NMDA ak AMPA [101,114-117]. Dènyèman, itilizasyon espektrometri mas te pèmèt deteksyon siyifikatif diminisyon nan AMPAR ak NMDAR ki sitiye nan fraksyon PSD nan yon modèl sourit AD [80]. An jeneral, endiksyon LTP nan sinaps asimetrik yo konpwomèt, ki finalman fini nan pèt epin dendritik [118].

Yon etid nouvo soti nan Mijalkov et al. [81] te revele ke pèt la nan kolòn vètebral dendritik nan AD mounsoccurs nan kote gwoupe epi yo pa kòm yon pèt o aza. Reyalite sa a, ki te ajoute nan rediksyon nan kouran miniature eksitasyon postsynaptic (mEPSCs) pa yon diminisyon postsynaptic nan gwoup AMPA [114], rezilta nan yon transmisyon sinaptik asimetri konpwomèt.

Jwè prensipal ki kache LTD hyperactive sa a se ankò GSK3 , ki mennen nan fosforilasyon aberrant nan tau nan lòj la somatodendritik epi yo pa nan axon an, jan yo te panse an premye [87,119,120]. yo te dekri lyen ki genyen ant NMDARs, tau/PSD-95 konplèks, ak neuronalnitrique oksid synthase pa ki hyperphosphorylate tau deranje asosyasyon sa a ak mennen nan malfonksyònman andotelyal.

Etid sa a mete aksan sou konpleksite dèyè tauopathies, ki gen ladan AD, kote anpil pwoteyin ki enplike nan febli sinaps yo kapab tou jwe lòt wòl ki kache malfonksyònman nan sèvo. Kounye a, plizyè etid epigenomik sou tisi humanAD te revele ke diferan rejyon nan sèvo ki afekte pa tau patoloji subgohistone asetil chanjman ki disregulate transcription [108,121,122].

Apre liy sa yo, yon lòt nouvo liy envestigasyon pwomèt montre relasyon ki genyen ant tauaggregates ak diferan molekil RNA, paske yo ka jwenn yo ansanm nan sitosol la ak nwayo a [123]. Gwo konsantrasyon oligomè tau yo gen yon efè dirèk sou tach nikleyè yo lè yo chanje konpozisyon yo, òganizasyon, ak dinamik [123], ki ouvri yon nouvo fenèt pou etidye kijan chanjman sa yo tau-kondwi nan pwosesis RNA ka afekte dinamik reseptè nerotransmetè yo [124].

Yon lòt mekanis ki ka lakòz misfolding nan tau ak fòmasyon an ki vin apre nan vèsyon patojèn li yo se depo ekstraselilè A [125]. Yon etid enpresyonan Fani ak kòlèg [126] te montre ke oligomè ekstraselilè A kapab prensipalman aktive NMDAR ekstrasynaptic men tou AMPAR nan yon limit pi ba.

Sa a se fè pa kominike avèk manbràn lipid la ki perturbe pwopriyete mekanik li yo, ki mennen nan chanjman nan mekanosansiblite reseptè yo (Figi 3) [126]. Depi GSK3 kinaz ka aktive pa NMDARs [87], li pa ta etranj espekile ke aktivasyon mechanosensitivity-medyatè nan NMDARs ka ogmante aktivite GSK3 ak ankouraje tau hyperphosphorylation (Figi 3).

GSK3 kinase se tou faktè prensipal ki konekte yon ekstraselilè A ak tau entraselilè depi anpèchman GSK3 bloke ogmantasyon nan fosforilate tau ak Se poutèt sa anpeche andikap A-pwovoke nan LTP [101,127]. Menm jan ak sa ki dekri pi wo a, tretman ak oligomè A yo elaji kote dendritik / sinaptik tau fosforilate [91], men sèlman lè tau deja fosforilate [128].

Lòt kinaz kapab tou enplike nan fonksyon aberan oftau pwovoke pa A. Pou egzanp, Wu et al. [129] te jwenn done proteomik ki sijere keA aktive kinaz 5 depandan siklin (CDK5) ki evantyèlman fosforil sit atsinaptik tau.

Agrégat Tau ka rekrite ak malpliye tau monomerik nayif, epi konsa yo koripsyon tau ki an sante, gaye domaj newòn yo nan yon pwosesis ki rele simen (Figi 3) [130]. Pwosesis sa a gen yon gwo enpòtans depi li te fèk dekouvri ke simen tau sinaptik la kòmanse anpil anvan yo ka detekte patoloji a nan sèvo moun AD [94,131].

Enteresan, Dujardin et al. [132] te dènyèman te jwenn ke yon aktivite pi wo seeding alarmant korelasyon ak pousantaj la nan klinik AD pwogresyon. Anplis, aktivite simen sa a te siyifikativman lye ak fosforilasyon an nan plizyè sit, jan yo montre pa rezilta espektometri mas [132].

De gwo wout ki enplike nan difizyon tau koripsyon yo: (1) vwayaje ant newòn atravè sinaps, ak (2) translokasyon dirèk nan espas ekstraselilè ki travèse manbràn plasma a [94,125,133].

Menm jan ak oligomè ekstraselilè A, oligomè ekstraselilè tau deklanche simen epi lakòz agregasyon monomerik tau intraselilè ak move lokal li yo nan lòj somatodendritik la [134]. Mekanis sa a gen anpil chans patisipe nan anpèchman segondè nan LTP ipokanp wè pa Ondrejcak et al. [135].

Pwomès, yon nouvo tretman farmakolojik ankouraje mikwoglial-medyatè nan oligomè tau ekstraselilè e se poutèt sa bloke gaye patoloji tau nan newòn [82]. Reyalizasyon sa a ouvè nouvo liy envestigasyon ki adrese bloke difizyon tau aberan yon fwa li lage nan espas ekstraselilè a.

Regilasyon nan asetilasyon tau reprezante yon mekanis roman ki ankouraje n bès mantal nan pasyan AD [136]. Asetilasyon diferan lizin ka enplike mekanis patolojik klè, tankou akimilasyon fòm toksik tau ak amelyorasyon oligomerizasyon tau, ki ka gen yon efè enpòtan sou kodaj memwa ki depann de ipokanp, pami lòt rezilta [119,136].

Pou egzanp, theacetylation nan résidus espesifik, tankou K280 / K281, gen rezilta doub ak negatif, theloss nan mikrotubule-regilasyon fonksyon ak benefis nan aberrant tau agrégation [137]. Gen rapò ak kapasite nan tau pou lage ekstraselilè ak gaye ki vin apre, yon etid enteresan soti nan Caballero ak kòlèg travay [138] te revele ke asetilasyon diminye taudegradasyon ak ogmante kote ekstraselilè li yo nan sèvo AD.

4. Maladi Parkinson la

Maladi Parkinson la (PD) se yon maladi kwonik neurodegenerative ki enplike lanmò newòn dopaminèjik nwal yo pa konbinezon diferan faktè, tankou anbyen, jenetik, estrès oksidatif, ak/oswa aje [139-141].

Disparisyon pwogresif DAmodulation nan ganglio fondamantal (BG) mennen nan sentòm motè karakteristik PD, sa vle di akinesia, bradikinesia, tranbleman repo, ak frigidité [141]. Chanjman adaptasyon nan nivo sinaptik apre rediksyon DA jwe yon wòl prensipal nan devlopman sentòm sa yo.

BG a konpoze de rejyon subcortical ki konekte ansanm k ap patisipe nan yon gwo varyete fonksyon nan sèvo, tankou pwogramasyon motè ak ekzekisyon, ak seleksyon aksyon, pami lòt moun [142].

BG mamifè a gen ladann striatum (STR), segman ekstèn ak entèn globus pallidus (GPe ak GPi, respektivman), subthalamicnucleus (STN), ak substantia nigra pars compacta ak pars reticulate (SNc ak SNr, respektivman) (Figi 4) [142]. Innervations DAèjik yo bay nan newòn SNc yo esansyèl pou kontwole fonksyon BG, pa egzanp, modulasyon pwopriyete sinaptik (Figi 4) [143].

Se poutèt sa, koripsyon nan newòn DA mennen nan chanjman sinaptik ki kache nan aparans nan sentòm motè PD [143,144]. Tou de sinaps simetrik ak asimetri yo prezan sou diferan nwayo BG yo, epi yo module pa tèminal DAergic yo.

Apre denervasyon DA, tou de sinaps soufri gwo chanjman ki kache sentòm motè PD. Isit la, nou pral prezante simetri sinaptik nan diferan nwayo BG yo ak kijan li chanje apre lanmò DAneuron yo.

For more information:1950477648nn@gmail.com