Vize enflamasyon ki fè pwomosyon kansè — Èske terapi anti-enflamatwa yo vin granmoun? Pati 1

Résumé

Sistèm iminitè a gen yon wòl enpòtan nan devlopman ak tretman kansè. Lè nou konsidere ke iminite adaptasyon ka anpeche oswa kontrent kansè nan siveyans imuno, iminite natirèl ak enflamasyon souvan ankouraje tumorigenesis ak pwogresyon malfezan nan kansè naissant. Deseni ki sot pase a te temwen tradiksyon konesans ki sòti nan syans preklinik sou iminite antitumoral nan imunoterapi ki efikas klinikman pou kansè.

Kontrèman, aplikasyon an siksè nan tretman ki vize enflamasyon kansè ki asosye toujou ap tann. Ajan anti-enflamatwa yo gen potansyèl pou yo pa sèlman anpeche oswa retade aparisyon kansè, men tou pou amelyore efikasite terapi konvansyonèl ak imunoterapi pwochen jenerasyon. Isit la, nou revize pwogrè klinik aktyèl yo ak rezilta eksperimantal ki sipòte itilite yon apwòch anti-enflamatwa nan tretman malfezan solid. Jwenn yon pi bon konpreyansyon mekanistik nan mòd nan aksyon nan ajan anti-enflamatwa ak konsepsyon konbinezon tretman pi efikas ta avanse aplikasyon nan klinik nan apwòch sa a terapetik.

Gen yon relasyon sere ant anti-enflamasyon ak iminite. Fonksyon prensipal sistèm iminitè a se pwoteje kò a kont patojèn etranje anvayi ak sibstans domaj. Anti-enflamasyon se yon metòd repons nan sistèm iminitè a. Nan evènman an nan yon enfeksyon oswa blesi, sistèm iminitè a degaje yon seri de faktè enflamatwa ki deklanche yon repons enflamatwa fè fas ak patojèn nan oswa sibstans la domaje. Repons enflamatwa sa a touye ajan patojèn epi retire materyèl domaje, men li ka mennen tou nan domaj enflamatwa nan tisi yo.

Nòmalman, sistèm iminitè a ak repons enflamatwa diminye poukont yo apre travay la fini. Sepandan, nan kèk ka, repons enflamatwa a ka hyperactive oswa kwonik, ki mennen nan enflamasyon kwonik ak fonksyon iminitè ki gen pwoblèm. Se poutèt sa, kenbe fonksyon nòmal sistèm iminitè a ak balans repons anti-enflamatwa trè enpòtan pou sante moun. Gen kèk etid ki montre ke lè w kenbe yon vi ki an sante, ki gen ladan rejim alimantè, fè egzèsis ak bon dòmi, ou ka amelyore fonksyon sistèm iminitè a ak kontwole repons enflamatwa a, kidonk amelyore kapasite kò a pou reziste maladi. Se poutèt sa, nou dwe peye atansyon espesyal nan amelyore iminite nou an. Cistanche ka amelyore iminite, ak polisakarid yo nan vyann lan ka kontwole repons iminitè a nan sistèm iminitè imen an, amelyore kapasite nan estrès nan selil iminitè, ak amelyore efè a bakterisid nan selil iminitè yo.

Klike sou benefis cistanche tubulosa

Enflamasyon se yon pati nan repons iminitè natirèl la nan siyal danje, dezòd tisi ak / oswa enfeksyon. Enflamasyon pasajè ak byen sispann se benefisye men enflamasyon kwonik ogmante risk kansè1. Anpil faktè anviwònman, ki gen ladan mikwòb kanserojèn, polyan, radyasyon ki domaje tisi, lafimen tabak, lafimen echapman dyezèl, matyè patikil ak faktè dyetetik, ka evoke enflamasyon kwonik nan plizyè sistèm ògàn, espesyalman sa yo ki ekspoze a anviwònman ekstèn.

Si w pa rezoud, repons enflamatwa kwonik yo ka lakòz pwomosyon timè1. Enflamasyon ki asosye ak timè, ki enplike entèraksyon konplike ant selil epitelyal ak stromal, ka nan kèk ka mennen nan chanjman epigenetik ki kondwi pwogresyon malfezan e menm kòmanse tumorigenesis.

Plis jeneralman, sepandan, enflamasyon kwonik rezilta nan pwodiksyon an nan faktè kwasans ki sipòte devlopman nan timè ki fèk parèt epi ki lakòz yo konpòte yo kòm "blesi ki pa geri"2. Estrateji chemopreventive pou redui enflamasyon ki anpeche swa inisyasyon oswa pwopagasyon enflamasyon ki pèsistan ta ka anpeche oswa retade aparisyon kansè3. Ajan anti-enfeksyon, dwòg anti-enflamatwa ki pa esteroyid (NSAIDs) ak lòt dwòg souvan itilize ki kapab diminye enflamasyon, tankou statin ak metformin, yo te rapòte diminye risk kansè ak ensidans 4-8.

Mekanis selil kansè yo oswa mekanis ki soti nan terapi, ki gen ladan chanjman metabolik, estrès selil ak lanmò selil, tou konstitye sous enpòtan nan enflamasyon timè ki asosye1. Pwodiksyon kontinyèl plizyè cytokin, chemokin ak faktè kwasans nan mikroanvironman timè a (TME) sipòte pwopagasyon selil kansè, evolisyon ak siviv ansanm ak vaskularizasyon timè ak disregulasyon iminitè, yo tout kontribye nan pwogresyon timè, envazyon, metastaz ak rezistans terapi. Kidonk, sèvi ak ajan anti-enflamatwa, swa poukont ou oswa an konbinezon ak ajan sitotoksik ak terapi vize, se yon estrateji atiran pou tretman kansè nan enflamasyon. Apwòch sa a efikas nan divès modèl bèt 9-11, byenke konpleksite ak plastisit kansè imen yo ak ekosistèm yo prezante gwo obstak ki bezwen simonte pou terapi anti-enflamatwa vin vrèman siksè.

Pou egzanp, anpèchman nan enflamasyon sitou ralanti kwasans timè olye ke touye selil kansè yo ak Se poutèt sa bezwen yo dwe konbine avèk kansè-espesifik dwòg cytotoxik pou elimine totalman timè yo. Anplis de sa, akòz rediksyon an nan faktè siviv jeneral, dwòg anti-enflamatwa ka blese efè spectateur sou tisi ki pa kansè, ki ka nan vire rezilta pa sèlman nan TME renovasyon ak rezistans terapi, men tou nan ogmante sansiblite nan selil ki pa malfezan. nan cytotoxicity ki pa espesifik ki ka mennen nan toksisite12,13.

Deseni ki sot pase a te temwen yon devlopman nan tretman efikas ki baze sou aktivasyon an nan repons iminitè anti-timè, pou egzanp, lè l sèvi avèk inibitè iminitè-checkpoint (ICIs) oswa selil T jenetikman enjenieri14. Imunoterapi sa yo pwovoke repons dirab nan yon gwoup pasyan; sepandan, rezistans terapi prensipal oswa akeri rive nan vas majorite pasyan yo.

Nan anpil ka, rezistans iminoterapi se atribiye a prezans nan yon TME15 pro-enflamatwa ak imunosuppressive (BOX 1). Nan kontèks sa a, dwòg anti-enflamatwa ki vize selil imunosuppressive oswa sitokin ta ka rann kansè nan pi fasil pou rejè iminitè-medyatè. Anplis de sa, menm jan ak tretman maladi otoiminitè yo, vize selektif nan chofè kle yo nan enflamasyon imunoterapi pwovoke ta ka ogmante rapò repons-a-toksisite ak kidonk amelyore rezilta terapetik yo. Kontinwe, konbinezon terapi anti-enflamatwa ak imunoterapi ta ka evolye nan yon apwòch siksè pou kontourne obstak ki asosye ak modalités tretman aktyèl yo.

Kòm yon karakteristik kansè kanonik16, enflamasyon enfliyanse tout etap devlopman ak tretman kansè. Medyatè enflamatwa santral ki gouvène modulasyon entraselilè kansè-otonòm ak kominikasyon entèselilè nan TME a te kouvri nan plizyè revizyon1, 17-21. Nan la a, nou tire sou pwogrè ki mete aksan sou itilizasyon ajan anti-enflamatwa pou prevansyon ak/oswa tretman malfezan solid, swa nan izolasyon oswa nan konbinezon ak lòt modalités terapetik.

Olye ke nou sondaj tout karakteristik enflamatwa ki gen rapò ak kansè ak medyatè, nou diskite sou sa nou kwè se opòtinite espesyal ak danje pou apwòch anti-enflamatwa. Ajan antianjyojenik ak inibitè milti-kinaz, kèk nan yo ki fè efè anti-enflamatwa, deja okipe kote ki byen etabli nan zam antikansè a epi yo pa pral enkli nan Revizyon sa a.

Tretman anti-enflamatwa pou kansè

Ajan anti-enfeksyon

Plizyè maladi enfeksyon ki lakòz enflamasyon kwonik yo te lye ak inisyasyon kansè nan yon fason kredib. An konsekans, ajan anti-enfektye yo gen yon wòl enpòtan nan diminye fado kansè ki gen rapò ak enflamasyon (FIG. 1).

Terapi antiviral.

Kounye a, enfeksyon viris epatit B (HBV) oswa viris epatit C (HCV) rete kòz prensipal yo nan epatoselilè karsinom (HCC)5. Anplis de efè onkojenik dirèk22, enfeksyon HBV oswa HCV ka lakòz enflamasyon kansè-pwomosyon. Vaksen kont HBV te redwi anpil fado mondyal HCC epi li kontinye fè sa; done ki soti nan yon etid ki baze sou popilasyon endike ke ensidans nan HCC nan kowòt nesans vaksen an se 75 pousan pi ba pase sa ki nan kowòt ki pa vaksinen23.

Pou moun ki enfekte yo, yo estime terapi ki baze sou entèferon, analogue nukleozid oswa nukleotid, ak ajan antiviral ki aji dirèk, ki anpeche replikasyon HBV oswa HCV epi/oswa ankouraje clearance iminitè yo, diminye risk HCC a 50-80 pousan. 5. Tretman antiviral efikas tou pou diminye repetisyon maladi ak amelyore rezilta siviv apre operasyon nan pasyan ki gen HCC 24-26.

Sepandan, tretman antiviral gerizon pou enfeksyon HBV oswa HCV pou kont li se ensifizan pou anpeche totalman ensidan HCC oswa repetisyon, petèt akòz prezans nan siwoz, dyabèt, twòp konsomasyon alkòl, fonksyon fwa pwoblèm oswa lòt karakteristik pasyan (tankou laj, sèks, fòm. ak lòt moun)27-30.

Similarly, >90 pousan nan kansè nan matris yo ka atribiye a enfeksyon ak papillomavirus imen (HPV) kalite 16, 18, 31, 33, 45, 52 oswa 58 (REF.31). Rezilta esè entènasyonal owaza kontwole (RCTs) te demontre efikasite sibstansyèl vaksen HPV kont blesi prekansè nan matris (neoplazi entraepitelial nan matris klas 2 plis).

Dapre yon gwo-echèl meta-analiz ki te rapòte nan 2019 (REF.32), 5-9 ane nan vaksinasyon ki baze sou popilasyon an non sèlman redwi prévalence de enfeksyon HPV, men tou diminye prévalence de neoplasie intraepitelial nan matris klas 2 plis pa 51 pousan. nan ti fi tès depistaj ki gen laj 15-19 ane ak pa 31 pousan nan fanm ki gen laj 20-24 ane.

Pi resamman, rezilta yo nan yon etid nan tout peyi a nan Sweden te demontre ke ensidans kimilatif kansè nan matris la te redwi soti nan 94 ka pou chak 100,000 nan fanm ki pa te pran vaksen an a 47 ka pou chak 100,000 nan fanm. pran vaksen kont HPV kwadrivalan (ki vize kalite HPV 6, 11, 16 ak 18) nan laj 10-30 an33. Se poutèt sa, vaksen kont HPV yo te aplike pou prevansyon kansè nan matris nan plizyè gwoup laj atravè diferan peyi. Kouvèti vaksinasyon wo nivo nan popilasyon an ta gen anpil chans rezilta nan eliminasyon kansè nan matris6, byenke medikaman antiviral espesifik pou trete enfeksyon HPV etabli yo toujou manke.

Viris Epstein-Barr (EBV), premye viris timè yo idantifye nan imen, asosye ak kansè nan gastric, kansè nan nasopharyngeal ak lenfom34. Kounye a, sepandan, pa gen okenn terapi apwouve ki disponib pou anpeche oswa trete enfeksyon EBV, malgre efò rechèch entans.

Terapi anti-bakteri.

Helicobacter pylori, yon bakteri ke ~ 50 pousan nan popilasyon mondyal la pote, se faktè risk ki pi fò pou kansè nan gastric e se poutèt sa li te deziyen pa OMS la kòm yon klas I kanserojèn35. Done ki soti nan RCT yo endike ke H. pylori eradikasyon ak antibyotik gwo spectre non sèlman anpeche kansè nan gastric nan moun ki gen enfeksyon asymptomatik oswa moun ki pa gen blesi prekansè, men tou diminye pousantaj yo nan devlopman kansè gastric metachrone nan pasyan ki gen kansè nan gastric nan etap bonè oswa segondè-. klas adenom35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 ane38.

Yo jwenn bakteri kòmansal, tankou Fusobacterium nucleatum, ki ogmante risk pou devlopman kansè kolorektal (CRC) epi ankouraje pwogresyon maladi sa a39-42. Anplis, etid bioenfòmatik enfòmatik yo te idantifye siyati jenetik mikwòb nan san oswa tisi timè ki distenge pasyan ki gen diferan kalite kansè ak moun ki pa gen kansè; siyati sa yo bay yon peyizaj wo rezolisyon nan mikwòb ki asosye ak kansè43. Sepandan, plis etid yo oblije detèmine si bakteri sa yo pwovoke enflamasyon kansè.

Efè anti-tumeur nan antibyotik gwo spectre yo te demontre nan modèl bèt, patikilyèman nan modèl kansè gastwoentestinal41,44,45; sepandan, mank aktyèl la nan antibyotik espès espesifik ak konsekans yo delete nan dysbiosis kòmansal te limite potansyèl la terapetik nan modulasyon mikwòb nan pasyan ki gen kansè46. Yon apwòch nan lavni ta ka enplike itilizasyon bakteryofaj espesifik yo pou elimine kanserojèn oswa bakteri ki ankouraje timè47. Vaksen kont mikwòb espesifik ki ankouraje kansè yo ta ka konsidere tou, men vaksen anti-bakteri yo ra epi yo sitou pa efikas.

Tretman anti-chanpiyon.

Enfeksyon chanpiyon yo asosye ak karsinom selil squamous oesophageal (ESCC) tou de nan pasyan ki gen poliendokrinopati otoiminitè-kandidyas-ektodèrm distwofi, ki te ogmante sansiblite nan enfeksyon chanpiyon kwonik ak nan moun ki pa gen maladi otoiminitè48. Konklizyon sa yo sijere ke tretman anti-chanpiyon ta ka itilize diminye ensidans la nan ESCC; vre, terapi sa yo te gen efè antikanse nan yon modèl sourit nan ESCC48 otoiminitè polyendocrinopathy candidiasis-ectodermal distwofi ki gen rapò.

Medikaman anti-enflamatwa ki pa esteroyid

NSAIDs yo lajman itilize kòm antipiretik, analgesic oswa ajan anti-plakèt (inibitè agrégation plakèt) pou prevansyon maladi kadyovaskilè (CVD), opere nan anpèchman aktivite sikloksijenaz (COX). Youn nan NSAID sa yo, aspirin, te idantifye kòm yon ajan prevansyon kansè nan gwo spectre ki baze sou done ki soti nan etid klinik ak epidemyolojik24 (FIG. 1). Depi 2015, US Preventive Services Task Force te rekòmande itilizasyon woutin aspirin pou prevansyon CRC pami moun ki gen laj 50-59 ane ki gen yon gwo risk pou yo CVD ak yon ti risk pou yo senyen49. Yon revizyon sistematik ak meta-analiz etid obsèvasyon sou itilizasyon aspirin ak kansè nan aparèy dijestif ki te pibliye jiska mas 2019 te revele ke itilizatè regilye yo te gen 27 pousan pi ba risk CRC (nan 45 etid), yon 33 pousan pi ba risk ESCC (13 etid) , yon 39 pousan pi ba risk pou adenokarcinom nan èzofaj la ak gastric kardia (10 etid), yon 36 pousan pi ba risk pou kansè nan vant (14 etid), yon 38 pousan pi ba risk pou kansè epatobiliyè (5 etid) ak yon 22 pousan pi ba risk. nan kansè nan pankreyas (15 etid) pase moun ki pa itilizatè7.

Sepandan, nan lòt etid potansyèl gwo kòwòt, itilizasyon regilye aspirin pa te asosye ak yon rediksyon estatistik siyifikatif nan risk kansè nan pankreyas, eksepte nan moun ki gen dyabèt oswa pi wo nivo debaz nan enflamasyon sistemik50. Men, pwopriyete anti-enflamatwa aspirin fè li yon chemopreventive solid pou moun ki gen yon risk ki wo nan kansè ki gen rapò ak enflamasyon. Nan de etid kowòt obsèvasyon nan tout peyi sou pasyan ki gen epatit viral kwonik nan Sweden oswa Taiwan51,52, itilizasyon alontèm nan aspirin ki ba-dòz (mwens pase oswa egal a 160 oswa mwens pase oswa egal a 100 mg chak jou, respektivman, pou pi gwo). pase oswa egal a 90 jou) redwi risk pou HCC pa 31 pousan ak 29 pousan, respektivman, san yo pa ogmante risk pou senyen gastwoentestinal. Aspirin sanble tou benefisye pasyan ki gen yon risk kansè ereditè: nan yon RCT doub avèg, pasyan ki gen sendwòm Lynch ki te asiyen nan tretman aspirin te gen yon 37 pousan pi ba risk pou yo devlope CRC konpare ak moun ki te resevwa yon plasebo53.

Yon analiz de done ki soti nan de etid obsèvasyon potansyèl ki te fèt nan USA a te revele ke itilizasyon regilye aspirin pou omwen 6 ane diminye ensidans jeneral kansè nan aparèy gastwoentestinal pa 15 pousan ak CRC pa 19 pousan men pa te gen okenn efè sou tete. , ensidans kansè nan pwostat oswa nan poumon54. Anplis de sa, rezilta rasanbleman ki soti nan RCT nan anviwònman profilaksi CVD (8 esè elijib ki gen ladan 25,570 pasyan ak 674 lanmò kansè) te demontre ke chak jou itilize aspirin diminye metastaz byen lwen ak lanmò nan sèten kansè, espesyalman adenokarcinom (patikilyèman sa yo ki pa metastatik nan dyagnostik). )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 an) san CVD, demans oswa andikap fizik60-62

Celecoxib ak rofecoxib, de inibitè COX2 selektif, te demontre efikasite nan prevansyon adenom kolorektal (oswa polip adenomatoz), men yo pa rekòmande regilyèman pou endikasyon sa yo paske yo gen gwo risk CVD 63-65. Yon esè faz II owaza te revele ke adisyon celecoxib nan chimyoradyoterapi pa t bay yon benefis siviv jeneral (OS) oswa siviv san pwogresyon (PFS) nan pasyan ki gen kansè nan poumon ki pa ti selil etap III ki pa resekable66. Nan yon esè ki enplike pasyan ki gen CRC, tretman preoperasyon ak celecoxib pa t amelyore repons nan imunoterapi neoadjuvant ak anti-PD-1 plis anti-CTLA4 antikò67, byenke rezilta yon etid preklinik endike ke anpèchman nan prostaglandin E2 (PGE2) sentèz (pa egzanp, atravè ablasyon jenetik ekspresyon COX) ka simonte evazyon iminitè nan kèk modèl sourit kansè68.

Nan siyifikasyon terapetik, administrasyon intraoperative ketorolac, yon inibitè nan tou de COX1 ak COX2, redwi frekans nan repetisyon maladi byen lwen nan pasyan ki gen kansè nan tete, patikilyèman nan moun ki gen yon BMI ki wo (pi gran pase oswa egal a 25 kg / m2) 69. Itilizasyon lòt NSAID ki pa aspirin, tankou ibipwofèn, te asosye tou ak yon risk CRC diminye, men gen plis ankèt sou valè terapetik jeneral yo nan prevansyon ak/oswa tretman kansè nan70.

Dwòg ki bese lipid

Nivo serik segondè nan LDL, yon konplèks pwoteyin ki chaje ak kolestewòl, ka mennen nan enflamasyon danjere. Statin yo se {{0}}idwoksi-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) inhibiteur reduktaz ki bloke byosentèz kolestewòl epi yo itilize pwofilaktik pou trete CVD. Statin yo tou gen mal konprann pwopriyete anti-enflamatwa, ki enpòtan pou aktivite pwoteksyon yo kont CVD epi yo pa te rapòte pou lòt tretman kolestewòl-bese71. Obsèvasyon bonè nan asosyasyon ki genyen ant itilizasyon statin ak risk CRC te soti nan RCT nan anviwònman CVD71. Nan etid la epidemyoloji molekilè kontwòl ka ki baze sou popilasyon an nan etid CRC72, itilizasyon statin yo te rapòte pou omwen 5 ane te asosye anpil ak yon pi ba risk CRC (OSWA 0.5{0, 95 pousan CI. 0.40–0.63), menm apre ajisteman pou prezans oswa absans ipèkolesterolemi ak itilizasyon NSAID, pami lòt faktè (OSWA 0.53,95 pousan CI 0.38–). 0.74). Yon etid kowòt retrospektiv te revele ke itilizasyon statin anvan yo ta ka diminye ensidans CRC apre kolonoskopi 73. Sepandan, rezilta meta-analiz RCT yo ak lòt etid kowòt yo endike sèlman efè pwoteksyon modès nan statin sou CRC74-76.

Nan yon gwoup 7,657 pasyan ki fèk dyagnostike CRC, itilizasyon statin apre dyagnostik yo te asosye ak diminye mòtalite espesifik kansè (konplètman ajiste HR 0.71, 95 pousan CI 0.61–{{9). }}.84)77. Sepandan, lè yo te konsidere lòt varyab konfonn, ni etid kowòt ki baze sou popilasyon yo, ni baz done Siveyans, Epidemyoloji ak Rezilta Fin (SEER) – Medicare pa t bay prèv ki te sipòte siviv espesifik kansè nan pami itilizatè statin78,79.

Menm jan ak lòt apwòch nan chimyoprevansyon HCC, yo te obsève yon gwo efè benefik nan itilize statin nan pasyan ki gen epatit viral, dyabèt oswa siwoz fwa ankò pi ba oswa pa gen okenn efè estatistik enpòtan yo te obsève nan popilasyon jeneral la 80-87. Nan nòt, benefis ki gen rapò ak statin yo te pi gwo nan popilasyon Azyatik pase nan popilasyon oksidantal yo. Etid obsèvasyon ak esè klinik yo te revele tou ke statins ta ka pwoteksyon kont H. pylori ki gen rapò ak kansè nan gastric nan tou de popilasyon Azyatik ak Lwès88. Etid ki byen fèt, potansyèl, miltisantrik yo bezwen pou plis valide aktivite chemopreventive statin yo.

Metformin

Tip 2 dyabèt melitus (T2DM) te lye ak yon ogmantasyon ensidans ak mòtalite nan plizyè kalite kansè, ki gen ladan kansè kolorektal, pankreyas, epatobiliè, tete ak andomèt89. Metformin se yon biguanide oral ki itilize pou tretman premye liy T2DM. Done ki soti nan etid epidemyolojik ak meta-analiz yo te demontre yon asosyasyon ant itilizasyon metformin ak yon ensidans redwi nan pankreyas, epatoselilè, kansè nan poumon, kolorektal ak kansè nan tete nan pasyan ki gen T2DM89. Men, yon revizyon sistematik ki gen ladan 10 etid ki enplike yon total de 334,307 pasyan ki gen T2DM te revele ke itilizasyon metformin te asosye ak yon risk 50 pousan pi ba pou HCC 90-92. Espesyalman, yo te wè asosyasyon sa a nan yon meta-analiz syans obsèvasyon (n=8) apre yo fin ajiste pou potansyèl faktè konfonn, tankou itilizasyon lòt ajan antidyabetik; sepandan, prèv la toujou ensifizan pou rekòmande chimyoprevansyon lè l sèvi avèk metformin nan pasyan ki gen gwo risk pou HCC 90-92. Se poutèt sa, esè potansyèl adisyonèl oswa etid obsèvasyon evalye kapasite nan metformin diminye risk HCC yo bezwen.

Rezilta yon esè faz III miltisantrik, doub avèg, ki te kontwole ak plasebo ki enplike 151 pasyan ki pa gen dyabèt ki te deja gen yon sèl oswa plizyè adenòm kolorektal oswa polip rezeksyon pa andoskopi sipòte yon wòl potansyèl pou metformin nan prevansyon CRC93. Nan gwoup sa a, tretman ak metformin ki ba-dòz (250 mg pa jou) te lakòz yon ensidans siyifikativman pi ba nan polip metakwòn (RR 0.67, 95 pousan CI 0.47). –0.97) oswa adenom (RR 0.6{0, 95 pousan CI 0.40-0.92)93.

Etandone pri ki ba li yo ak bon pwofil sekirite li yo (konplikasyon ki pi grav la se asidoz laktik, ak yon ensidans apeprè 3-10 ka pou chak 100,000 moun-ane)94, metformin yo te envestige anpil kòm yon posib terapetik ak ajan chimyoprevantif nan diferan anviwònman kansè95 (FIG. 1). Yo evalye aktivite antikansè metformin nan plizyè esè faz II ak III k ap kontinye (Tablo siplemantè 1).

Pa egzanp, yo ap envestige itilizasyon konbinezon metformin ak dòz aspirin ki ba pou prevansyon siperyè (pou fè pou evite repetisyon maladi) apre reseksyon etap I-III CRC (NCT03047837) 96. Ankourajan, nan yon etid faz II. ki enplike pasyan ki gen kansè nan poumon ki pa ti selil EGFR-mutant ki pa ti selil97, adisyon metformin nan terapi EGFR tyrosine kinase inhibitor siyifikativman pwolonje PFS (medyàn 13.1 mwa kont 9.9 mwa ak EGFR tyrosine-kinase inhibitors pou kont li; P {{14} }.03) ak OS (medyàn 31.7 mwa kont 17.5 mwa, respektivman; P=0.02).

Vize ajan anti-enflamatwa

antagonis IL-1.

Nan faz III CANTOS an doub avèg, ki te kontwole plasebo a, ki te gen objektif prensipal pou envestige efikasite anti-IL-1 kanakinumab antikò a nan anpeche renouvlab CVD, yo te jwenn terapi anti-enflamatwa sa a ki gen aktivite ki pa t prevwa. nan anpeche kansè nan poumon98. Etid CANTOS la te gen ladan 10,061 pasyan ki te gen ateroskleroz, yon enfaktis myokad anvan yo ak nivo segondè nan serik pwoteyin C-reyaktif (CRP; pi gran pase oswa egal a 2 mg/l) men yo pa t genyen. kansè te deja dyagnostike. Nòt, terapi canakinumab te mennen nan yon rediksyon ki depann de dòz la nan sikilasyon CRP ak IL-6. Nan yon peryòd swivi medyàn nan 3.7 ane, canakinumab (300 mg anba lar chak 3 mwa) te asosye ak yon rediksyon 67 pousan nan ensidans kansè nan poumon (P <0.0001), ak yon rediksyon 39 pousan tou wè ak dòz 150 mg (P). =0.034), osi byen ke ak yon rediksyon 77 pousan nan mòtalite kansè nan poumon (P=0.0002), konpare ak plasebo. Sepandan, enfeksyon fatal oswa sepsis te rive pi souvan ak canakinumab pase ak yon plasebo, sa ki jistifye prekosyon. Plis esè ki fèt espesyalman pou evalye efikasite canakinumab nan prevansyon ak tretman kansè yo ap kontinye (Tablo Siplemantè 1).

Antikò monoklonal anti-IL-1 premye nan klas MABp1 te devlope pou vize enflamasyon sistemik nan kansè. Done ki soti nan faz I-III esè yo demontre ke MABp1 byen tolere, san yo pa obsève toksisite ki limite dòz, epi li ka lakòz estabilizasyon maladi ak sentòm (mas kò ki mèg ak/oswa doulè, fatig oswa anoreksi) nan pasyan ki gen plizyè tretman. -refractory avanse-etap on jan tumeurs99,100. Envestigatè yo nan esè faz III nan ajan sa a99,100, ki espesyalman enplike pasyan ki gen CRC refractory oxaliplatin ak irinotecan, konkli ke MABp1 konstitye yon nouvo estanda nan jesyon CRC nan etap avanse.

Bloke nan chemen TNF la.

Ajan monoklonal ki baze sou antikò ki vize TNF (infliximab) oswa reseptè li yo (etanercept) yo te teste tou pou tolerabilite ak aktivite byolojik nan pasyan ki gen kansè nan etap avanse; efè terapetik yo obsève yo te modès, byenke blokaj la nan siyal TNF ta ka kontribye nan estabilizasyon maladi 101-105. ICI yo souvan asosye ak evènman negatif ki gen rapò ak iminitè (irAEs) tankou kolit modere a grav106. Yo rekòmande infliximab pou jesyon irAE ki refractè ak glikokortikoyid107. Anplis de sa, tretman an nan melanom nan etap avanse ak swa infliximab oswa certolizumab (yon lòt dwòg monoklonal ki baze sou antikò anti-TNF), yo chak administre ansanm ak anti-CTLA4 antikò ipilimumab la ak anti-PD-1 antikò nivolumab la, se. aktyèlman ap evalye nan yon faz Ib jijman (NCT03293784). Miyò, terapi anti-TNF ta ka pa posib nan pasyan ki gen epatit bay wòl endispansab nan siyal TNF-TNFR1 nan rejenerasyon fwa108.

Ajan anti-IL-6.

IL-6 se youn nan cytokin ki pi enpòtan pou fè yon pon nan enflamasyon ak imino-depresyon ki ankouraje kansè109. Medikaman anti-IL-6, ki itilize regilyèman nan tretman kondisyon otoiminitè yo, yo te teste nan aplikasyon antikansè. Nan plizyè faz, esè klinik I-II, sepandan, repons klinik la nan anti-IL-6R antikò tocilizumab la oswa anti-IL-6 antikò yo canakinumab ak siltuximab te pòv nan pasyan ki gen pwostat, kansè nan poumon oswa nan tete, myelom miltip, oswa kachèksi ki gen rapò ak kansè (revize deja109,110). Kidonk, monoterapi ak ajan ki vize IL-6 ka gen aktivite limite kont timè solid nan pasyan ki pa stratifye, byenke terapi anti-IL-6 efikas nan ranvèse irAE ki te koze pa imunoterapi111. An patikilye, tocilizumab te apwouve pou tretman sendwòm cytokine-release (CRS) ki asosye ak terapi selil T chimerik reseptè antijèn (CAR)112.

Anpèchman siyal TGF.

Faktè kwasans transfòmasyon (TGF)-terapi yo te konsidere tou pou jesyon kansè. Galunisertib, yon inibitè ti molekil kinaz TGF R1, te demontre li an sekirite nan pasyan ki gen divès kalite kansè113. Lè yo te administre an konbinezon ak gemcitabine pou pasyan ki gen adenokarcinom ductal pankreyas (PDAC) oswa ak sorafenib pou pasyan ki gen HCC nan etap avanse, alisertib te gen aktivite terapetik modès114,115. Antandan rezilta esè yo itilize alisertib, yo te devlope inibitè ti molekil TGF R1 ki pi pisan ak pi espesifik epi yo teste yo an konbinezon ak chimyoterapi oswa modalités imunoterapi émergentes (Tablo siplemantè 1). Anplis de sa, antikò izoform-espesifik anti-TGF, pan-TGF oswa bi-fonksyonèl anti-PD-L1-TGF R2 yo tout ap teste nan faz I esè nan diferan endikasyon antikansè116.

Vize cytokines medyatè TAMs ak MDSCs.

Antikò oswa lòt antagonis ki vize reseptè faktè 1 koloni-stimulan (CSF1R), CC-chemokine reseptè 2 (CCR2) oswa CCR5, ki ka diminye makrofaj ki asosye ak timè (TAM) oswa otreman anile aktivite enflamatwa imunosuppressive yo, yo san danje epi yo tolere. nan faz I esè117-120. Malgre ke antikò anti-CSF1R pa t 'gen aktivite antikansè solid swa poukont ou oswa nan konbinezon ak chimyoterapi117,118, CCR2 (REF.119) ak CCR5 (REF.120) antagonis te mennen nan repons klinik objektif nan pasyan ki gen PDAC-etap avanse oswa CRC, respektivman. Akòz potansyèl imunomodulateur yo, ajan sa yo ki vize TAM yo ap eksplore tou pou potansyèl sinèrji ak ICIs121.

CXC-chemokine reseptè 1 (CXCR1) ak antagonis CXCR2 SX-682, ki te fèt pou deranje trafik selil myeloid ki sòti nan sipresyon (MDSCs) nan timè, yo teste ansanm ak pembrolizumab (yon anti-PD). -1 antikò) nan esè faz I/II ki enplike pasyan ki gen melanom metastatik (NCT03161431). Anplis de sa, done ki soti nan esè COMBAT la (NCT02826486) endike ke antagonist CXCR4 BL-8040 diminye MDSC yo epi ogmante enfiltrasyon timè nan CD8 plis selil T, ak prèv ki endike tou ke ajan sa a ta ka kolabore ak pembrolizumab pou amelyore repons iminitè anti-tumeur. ak efikasite chimyoterapi nan pasyan ki gen PDAC122.

Sipleman natirèl anti-enflamatwa

Anplis de dwòg yo diskite pi wo a, kèk konpoze natirèl ta ka ede tou kontwole enflamasyon ak kansè. Kòm yon sipleman antioksidan ak anti-enflamatwa, vitamin C yo te eksplore anpil pou efè potansyèl antikansè. Sepandan, done kontanporen endike ke vitamin C famasi ka amelyore cytotoxisite ak sansiblite terapetik selil kansè yo sèlman lè yo administre nan venn nan gwo dòz e ke li egzèse efè antikansè prensipalman atravè aktivite pro-oksidan, olye ke antioksidan,123.

Vitamin D ka kontwole sistèm iminitè lame a pou ranfòse repons iminitè yo epi tou pou diminye reyaksyon enflamatwa danjere124. Rezilta plizyè etid obsèvasyon yo montre nivo plasma pi gwo fòm sikilasyon vitamin D a, 25-idroksivitamin D, asosye envers ak risk CRC ak kansè pwostat125-127. Nivo vitamin D pre-tretman yo te asosye tou ak PFS ak OS nan pasyan ki gen CRC nan etap avanse oswa lenfom Hodgkin ki te resevwa premye chimyoterapi128,129. Sepandan, benefis pwofilaktik sipleman vitamin D rete dout.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >55 ane, respektivman), sipleman vitamin D (2,000 UI pou chak jou) pou yon mwayèn de 5.3 ane pa te asosye ak yon ensidans redwi nan kansè anvayisan konpare ak plasebo131.

Konklizyon yo nan yon meta-analiz de 52 RCT ki enplike 75,454 patisipan yo sijere ke sipleman vitamin D ta ka diminye risk pou lanmò ki gen rapò ak kansè nan 16 pousan 132. Sepandan, nan doub avèg, faz II SUNSHINE esè ki enplike pasyan ki gen etap avanse. CRC, adisyon nan gwo dòz (8,000 UI pou chak jou pandan 14 jou, ki te swiv pa 4,000 UI pou chak jou) kont dòz estanda (400 IU pou chak jou) vitamin D nan estanda. chimyoterapi pa te lakòz okenn diferans estatistik siyifikatif nan PFS (byenke yo te obsève yon diferans estatistik enpòtan nan PFS sou analiz multivarye a)133. Menm jan an tou, nan esè AMATERASU nan yon sèl sant owaza sou pasyan ki gen kansè nan aparèy dijestif la, sipleman vitamin D apre operasyon an pa t gen rezilta nan amelyore siviv san repitasyon ane oswa OS an konparezon ak plasebo134. An akò ak pwopriyete anti-enflamatwa vitamin D, konsomasyon vitamin sa a te gen rapò ak yon risk redwi nan kolit ki gen rapò ak ICI135.

Administrasyon asid gra omega-3 long chèn, yon sipleman nitrisyonèl anti-enflamatwa ki souvan teste an paralèl ak vitamin D, pa efikas nan prevansyon kansè136,137. Sepandan, sipleman omega-3 te asosye ak yon risk redwi pou adenom kolorektal nan mitan moun ki gen nivo plasma ba nan asid gra sa yo nan debaz ak nan popilasyon Afriken-Ameriken an (OSWA 0.59, 95 pousan). CI 0.35– 1.00)137. Menm jan an tou, seAFOod Polyp Prevention esè pa satisfè pwen prensipal li (yon amelyore pousantaj deteksyon adenom) men li sijere ke omega-3 asid gra poliensature asid eicosapentaenoic gen yon efè chimyoprevantif nan diminye miltiplisite adenom frekan138. Men, rezilta kontradiktwa yo te jwenn nan esè ki mennen ankèt sou lòt sipleman dyetetik, tankou -karotèn, -tokoferol (vitamin E), Selenyòm, vitamin B12 ak asid folik, kèk nan yo te menm asosye ak yon risk kansè ogmante oswa diminye repons chimyoterapi38, 137,139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 ane pa t diminye ensidans kansè nan gastric men li te redwi anpil mòtalite akòz maladi sa a (HR 0.66, 95 pousan CI 0.43-1.00)38.

Kòm yon alkaloid natirèl ki sòti nan plant ak pwopriyete antioksidan ak antimikwòb, berberine ta ka gen yon pakèt benefis terapetik pou pasyan ki gen sistèm dijestif oswa maladi metabolik. Nan yon RCT doub avèg, ki te kontwole plasebo, berberin nan 0.3 g de fwa pa jou siyifikativman diminye pousantaj repetisyon adenom kolorektal ak blesi polipoid apre polipèktomi (RR 0.77, 95 pousan CI { {8}}.66–0.91; P{=0.001)144. Etandone dire etid sa a pito kout (2 ane), kapasite Berberine pou anpeche ensidan adenom kolorektal avanse oswa CRC rete yo dwe detèmine.

For more information:1950477648nn@gmail.com