Estati aktyèl la nan neropwoteksyon nan maladi kè konjenital Pati 2
Mar 06, 2024
3. Etid matènèl neropwoteksyon-preklinik pou tradiksyon nan lavni
Tetrahydrobiopterin
Tetrahydrobiopterin (BH4) se yon eleman kle nan fonksyon NO synthase newòn. Pandan ipoksi serebral, nivo BH4 ap vin pi piti, ki mennen nan dekouplage newòn NO synthase ak yon chanjman ki vin apre nan pwodiksyon soti nan NO nan peroksinitrite [59,60].
Tetrahydrobiopterin se yon dwòg anticholinesterase enpòtan ki ka itilize pou trete maladi tankou maladi alzayme a nan granmoun aje yo. Anplis de sa nan trete maladi, tetrahydrobiopterin kapab tou amelyore memwa.
Rechèch montre ke tetrahydrobiopterin ka amelyore memwa lè yo ogmante nivo asetilkolin nan sèvo a. Asetilkolin se yon nerotransmetè ki jwe yon wòl enpòtan nan fonksyon nòmal nan sèvo ak antretyen memwa. Kòm nou laj, nivo asetilkolin nan kò a piti piti diminye, ki mennen nan memwa febli. Tetrahydrobiopterin ka ede ranplir ak kenbe nivo asetilkolin nan sèvo a, kidonk amelyore memwa.
Anplis de sa, tetrahydrobiopterin ka tou soulaje sentòm tankou enkyetid ak depresyon, fè moun santi yo pi estab, epi ede amelyore memwa.
Se poutèt sa, tetrahydrobiopterin se yon chwa ekselan pou moun ki bezwen amelyore memwa yo. Sepandan, nenpòt dwòg yo ta dwe itilize ak prekosyon anba pedagojik yon doktè epi pran jan yo dirije yo. An menm tan an, kenbe yon vi an sante se tou yon fason enpòtan pou amelyore memwa, tankou yon rejim balanse, fè egzèsis modere, ak kenbe bon dòmi. Se sèlman lè w pran mezi konplè ou ka jwi yon lavi ki an sante ak kè kontan. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola gen efè antioksidan, anti-enflamatwa, ak anti-aje, ki ka ede diminye oksidasyon ak reyaksyon enflamatwa nan sèvo a, kidonk pwoteje sante nan sistèm nève a. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou ankouraje kwasans ak reparasyon nan selil nève, kidonk amelyore koneksyon ak fonksyon rezo neral yo. Efè sa yo ka ede amelyore memwa, aprantisaj, ak vitès panse, epi yo ka anpeche tou devlopman nan malfonksyònman mantal ak maladi neurodegenerative.
Klike sou konnen sipleman pou amelyore memwa
Domaj ki vin apre yo te pwodwi pa entèraksyon peroksinitrit ak ADN ak pwodiksyon ogmante nan espès oksijèn reyaktif ogmante lanmò selil apoptotik ak nekrotik, finalman debouche sou blesi newolojik [61].
Kòm sa yo, adrese fatig nan BH4 ta ka avantaje nan pwoteje kont WMI aksidan nan yon kontèks ipoksi. Yon etid resan soti nan Romanowicz et al. teste ipotèz sa a nan yon modèl rat ipoksik ki imite devlopman imen 3rdtrimester [62].
Nan eksperyans yo, yo te revele ke tretman BH4 te anpeche myelination kwonik ki asosye ak ipoksi ak diminye popilasyon oligodendrocyte ki gen matirite pandan y ap diminye apoptoz, byenke pa espesyalman inoligodendrocytes. Fondamantalman, sourit BH4-trete yo te montre kowòdinasyon motè-sansoryèl pwoteje konpare ak sourit kontwòl yo. Done sa yo pwomèt, sijere ke posib itilizasyon oksilyè nan yon ajan FDA apwouve pou terapi neuroprotective prenatal.
4. Peri-Operative Neuroprotection-Etid klinik
4.1. Kortikoterapi
Yo te itilize kortikoterapi nan operasyon kadyak pou plis pase 60 ane. Mekanis aksyon yo enkli modulasyon CPB-asosye repons enflamatwa sistemik [63] ak posib counteraction nan operasyon ki gen rapò ak ensifizans adrenal relatif [64].
Plizyè etid kontwole owaza yo te montre ke estewoyid perioperatif diminye makè post-CPBinflammatory [65-67] Sepandan, itilizasyon entraoperative kortikoterapi nan operasyon korektif kadyak konjenital se yon sijè ki gen anpil deba [68]. Malgre anpil esè ki fèt, efè alontèm newolojik kortikoterapi yo poko etidye [69,70]. Dènyèman, yon analiz segondè nan yon de sant, doub-avèg, owaza, plasebo-kontwole jijman pa Zyblewski et al. finalman te ofri yon aperçu nan efè neuroprotective methylprednisolone [71].
Yo te jwenn pa gen okenn diferans enpòtan nan 12-sò Devlopman Bayley-III mwa ak nivo byomarkè blesi nan sèvo apre operasyon an ant pasyan ki te resevwa methylprednisolone oswa plasebo andedan operasyon an. Kounye a, yon esè faz 3 ki mennen ankèt sou sekirite ak efikasite methylprednisolone nan ti bebe k ap sibi operasyon kè ak CPB ap kontinye.
Lè esè a fini, pral youn nan pi gwo esè ki te janm genyen, epi èspere ke li pral bay kèk repons klè konsènan itilizasyon kortikoterapi pou operasyon kè konjenital. .
4.2. Remote Ischemic Prekondisyone
Iskemi prekondisyone se yon estrateji pwoteksyon kont blesi nan sèvo iskemi-repèfizyon epi li defini kòm entwodiksyon de peryòd pasajè nan iskemi anvan yon peryòd pwolonje nan iskemi tankou arè ipotèmik sikilatwa [72]. Konsèp prekondisyone iskemik aleka (RIPC) sanble, men li distenge pa kapasite li pou pwoteje ògàn yo separe de ògàn yo te ekspoze a iskemi pasajè [72].
Plizyè etid sou bèt yo te demontre efè RIPC nan pwoteksyon blesi serebral kont konjesyon serebral ak arè sikilatwa ipotèmik [72-74]. Kòm yon rezilta, anpil esè klinik yo te lanse pou tradui rezilta sa yo nan anviwònman klinik la. Gaynor et al. dènyèman pibliye esè kontwòl owaza evalye RIPC ak entèvansyon sham nan tibebe ki fenk fèt anvan CPB kòmanse [75].
Yo pa idantifye okenn diferans enpòtan nan ensidans WMI oswa chanjman nan chanjman volim WMI ant gwoup yo. Yon lòt jijman rapòte yon mank menm jan an nan rezilta nerodevlopman yo lè yo mezire enolase (NSE) ak nivo S100B post-operasyon newòn espesifik [76]. Sepandan, yo te obsève efè cardioprotective ak yon diminisyon nan pòs-operasyon Troponin1 ak Creatine Kinase-MB nivo nan pasyan ki te resevwa RIPC.
Malgre ke etid sa yo bay yon pi gwo konpreyansyon sou efè imedyat apre operasyon RIPC, yon esè klinik k ap fèt nan peyi Etazini pral elabore sou RIPC nan yon anviwònman alontèm lè li se premye esè ki rapòte 12-Mwa Bayley Developmental Scores nan pasyan ki gen CHD (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01835392, jwenn aksè nan dat 3 novanm 2021).
4.3. Mesenchymal stromal selil yo
Selil stromal mesenchymal (MSC) se yon potansyèl ajan terapetik pou blesi nan sèvo ipoksik akòz pwopriyete imunomodulateur ak rejeneratif yo [77]. Plizyè etid yo te montre ke MSC yo akselere remyelinasyon matyè blan atravè aktivasyon an nan progenitors oligodendrocyte andojèn, ankouraje neurogenesis soti nan progenitors subventricularzone neral, ak kontwole deklanchman microglia apre ipoksik-ischemic braininsults [78,79].
Yon etid laboratwa ki sot pase te montre ke livrezon MSC atravè CPB gen potansyèl pou bese efè CPB sou selil tij / progenitor neral ak ankouraje migrasyon neuroblasts nan zòn subventricular [79]. Nan etid sa a, MSC yo te delivre nan yon peryòd operasyon olye ke anvan operasyon paske itilizasyon operasyon kadyak CPB bay aksè nan atè ki anpeche pèt MSC nan poumon yo obsève pandan piki veinè yo.
Etid la te jwenn ke livrezon MSC pa entèfere ak fonksyon oksijenatè epi li pa pwovoke yon repons iminojèn nan lame a [80]. Ansanm rezilta sa yo te abouti nan inisyasyon yon faz 1 potansyèl, etid ouvè, yon sèl sant ki pral detèmine sekirite ak posibilite pou bay MSCs nan pasyan ki gen CHD ansanm ak nenpòt diferans neurodevlopman, neroimaj, ak enflamatwa apre operasyon (https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04236479, jwenn aksè nan dat 3 novanm 2021).
4.4. Eritropyetin
Eritropoyetin (EPO) te envestige kòm yon entèvansyon potansyèl neuroprotective famasi nan tibebe ki fenk fèt [81]. Malgre ke yon meta-analiz anvan nan kat esè owaza pa Hendrik et al. te demontre EPO te redwi risk pou enfimite neurodevlopman jan yo mezire nan nòt Endèks Devlopman Mantal la nan yon laj de 18 a 24 mwa [82], yon dènye jijman owaza pa Juul et al. te montre administrasyon EPO gwo dòz nan tibebe ki twò bonè pa t lakòz yon risk ki pi ba pou defisyans neurodevlopman grav oswa lanmò nan 2 zan [83].
Anplis de sa, yon esè klinik ki konsantre espesyalman sou efè entraoperasyon ak peri-operasyon administrasyon EPO te echwe pou pou montre yon amelyorasyon enpòtan nan rezilta neurodevlopman nan 1 ane nan lavi nan tibebe ki te sibi operasyon pou D-transpozisyon gwo veso yo, sendwòm ipoplasik kè gòch, oswa rekonstriksyon vout aortik, kwake ak yon ti gwosè echantiyon [84].
Men, etid sa a te montre ke dòz EPO etidye yo te an sekirite nan tibebe ki fèk fèt la epi yo pral mande pou etid ki mache ak pisans nan lavni pou elicide vre efè EPO yo sou pasyan CHD neurodevelopmentin apre operasyon korektif neonatal.
4.5. Dèksmedetomidin
Itilizasyon anestezi pwolonje ak repete lakòz yon risk enpòtan nan nerotoksisite devlopman nan pasyan ki gen CHD [85,86]. Dexmedetomidine, yon agonis adrenèrgik 2, yo te eksplore nan plizyè etid pou teste pwopriyete neropwotektif li yo nan yon popilasyon CHD [87-89].
Rezilta yo te demontre yon asosyasyon ant administrasyon Dexmedetomidine ak nivo redui nan byomarkè blesi newolojik, NES ak S-100B, epi yo te mennen nan inisyasyon nan esè klinik kontinyèl nan popilasyon pasyan CHD (https://clinicaltrials.gov/ct2). /show/NCT02492269, jwenn aksè nan 3 Novanm 2021).
Anplis de sa, lòt envestigasyon sou itilizasyon Sevoflurane ak estrateji anestezi espesifik yo te rantre nan Dexmedetomidine nan faz esè klinik la epi yo ka bay bonjan konesans sou fason pou pi byen ankouraje prezèvasyon fonksyon newolojik nan pasyan CHD k ap sibi operasyon kadyak (https://clinicaltrials.gov/ct2). /show/NCT03882788, jwenn aksè nan 3 Novanm 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02492269, aksè nan 3 Novanm 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT033665031, aksè nan 2 Novanm, ://clinicaltrials.gov\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em{}/ct2/show/NCT04484922, jwenn aksè nan dat 3 novanm 2021).
Malgre sekirite ak efikasite dexmedetomidine, yo konnen li gen toksisite kadyak ki gen ladan bradikardya ak ipotansyon. Ajisteman dòz yo ta dwe konsidere espesyalman ak tibebe ki fèk fèt ki gen rediksyon clearance [90]
4.6. Kontwòl glisemi sere
Nouvodevlopman yo te evalye nan yon kontèks kontwòl glisemi perioperativ. Etid ki lye ipoglisemi neonatal ak rezilta negatif nerodevlopman ak ipèglisemi ak aktivasyon microglial ak domaj newòn nan ipokanpa ak cortical devan an te etabli enpòtans ki genyen nan kenbe yon eta euglycemic nan tibebe [91,92].
Sa a te mennen nan lide ke ka gen yon wòl pou kontwòl glisemik sere nan swen nan tibebe ki gen CHD. Nan 2016, Sadhwani et al. te rapòte rezilta yo nan de sant, potentiels, owaza jijman evalye neurodevelopment tibebe nan CHD pasyan owaza nan kontwòl glisemi sere oswa swen estanda apre operasyon an, finalman pa jwenn okenn diferans nan nòt neurodevelopmental nan 1 ane ki gen laj ant gwoup [93].
Anplis de sa, yon etid ak analiz post hoc li yo pa Agus et al. te revele ke pandan ke enfeksyon yo te redwi nan tibebe ki gen plis pase 60 jou nan gwoup kontwòl glisemi sere, kontwòl glisemi sere pa t mennen nan yon diferans nan mòtalite, longè rete, oswa to enfeksyon an jeneral [94].
4.7. Allopurinol
Xanthine oksidaz se yon sous ki pisan nan radikal oksijèn gratis, espesyalman superoksid. Allopurinol se yon inibitè xanthine oksidaz, ki diminye pwodiksyon an nan radikal oksijèn [95]. Nan yon modèl wonjè nan blesi nan sèvo egi ipoksi-ischemik, allopurinol te montre diminye blesi nan sèvo atravè pwopriyete antioksidan li yo ki baze sou kapasite li nan chelate fè ki pa konekte ak elimine radikal idwoksil gratis [96].
Plizyè etid klinik demontre yon posib efè neuroprotective nan tibebe ki gen HIE. Gunes et al. pita te jwenn nan yon ti esè klinik owaza nan tibebe ki gen HIE ke tretman alopurinol te asosye ak pi bon rezilta devlopman konpare ak plaseboat yon ane ki gen laj [97]. Kat a senk ane swivi nan yon jijman separe nan pasyan asfiksi lajman te montre pa gen okenn diferans nan mòtalite oswa rezilta devlopman negatif [98].
Sepandan, analiz sou-gwoup la revele yon diminisyon nan rezilta negatif grav yo defini kòm mòtalite oswa andikap grav nan tibebe ki gen HIE modere ki te resevwa allopurinol. Pandan ke efè allopurinol nan kontèks CHD yo enkoni, etid sa yo te demontre benefis potansyèl nan modèl bèt ak tibebe ki gen ansefalopati.
Yon esè potansyèl randomized faz 3 k ap fèt kounye a nan Netherlands ap etidye administrasyon perioperativ ak apre akouchman allopurinol nan pasyan CHD (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04217421, jwenn aksè nan 3 Novanm 2021).
5. Etid peri-operatif neropwoteksyon-preklinik pou tradiksyon nan lavni
5.1. Rale H2
Gaz H2 se yon ajan potansyèl ki kapab adrese blesi newolojik ki asosye ak CPB.Li konnen jenerasyon anion superoksid ak pwodiksyon ki vin apre nan radikal toksikhydroxyl rive nan maladi neurodegenerative ak neroenflamatwa [99].San yo pa yon mekanis dezentoksikasyon andojèn pou netralize radikal idroksil sa yo. , imen yo sansib a blesi selilè ak ogmante apoptoz ki pran plas lè espès oksijèn reyaktif (ROS) kominike avèk eleman selilè [100]. H2 gaz kapab ranpli defisi sa a atravè wòl li kòm yon ajan rediksyon [101].
Vreman vre, amelyore nòt newolojik, fonksyon myokad, ak siviv yo te asosye ak tretman gaz H2 nan yon etid konpare wonjè H2-trete ak wonjè yo trete ak sèlman ipotèmi ki ka geri apre 5 min nan arestasyon kadyak asfiksi [102]. Rezilta sa yo asosye ak asosyasyon CPB ak ipoksi serebral te mennen nan plis etid nan modèl CPB. DènyèmanCole et al. etidye kontinyèl pre- ak apre-operasyon administrasyon nan 2.4% H2 gaz nan modèl kochon aneonatal nan CPB-induit serebral ipoksik-ischemik aksidan [103].
Yo te jwenn ke administrasyon gaz H2 te mennen nan pi gwo pousantaj nan siviv entak newolojik, amelyore nòt defisi newolojik, ak pi ba volim WMI tou de pa MRI ak analiz istolojik. Rezilta pozitif etid sa a te mennen otè yo sijere aplikasyon posib nan operasyon kè H2in CHD kòm byen ke nan anviwònman yo nan oksijenasyon manbràn ekstrakòporèl, enfaktis myokad, ak konjesyon serebral.
5.2. Rale oksid nitrique
Anplis de CPB, gwo twou san fon ipotèmik sikilatwa arè (DHCA) potensiye devlopman nan blesi newolojik nan pasyan CHD. Youn nan kòz yo se dezòd pwosesis oksid nitrique (NO) ki gen ladan ischemi/repèfizyon, otorregulasyon sikilasyon san serebral, ak aktivasyon microglial [104]. Itilizasyon rale NO (iNO) pandan CPB pedyatrik te vin popilè ak plizyè esè yo te rapòte [105,106].
Etid sa yo demontre amelyorasyon nan rezilta apre operasyon yo detèmine pa efè anti-enflamatwa NO men yo pa espesifik nan pwoteksyon newòn. Itilizasyon iNO mande pou plis etid.iNO egzèse efè neuroprotective li yo lè li prezève autoregilasyon serebral, yon faktè enpòtan nan prezève livrezon oksijèn nan sèvo a. Mekanis sa a te pi byen defini nan yon modèl kochon nan TBI ki te montre ke pwoteksyon nan otorregulasyon serebral ak diminisyon ki vin apre nan aksidan ipokanp yo ka atribiye a anpèchman nan Endothelin1 (ET-1) ak ekstraselilè siyal kinaz reglemante (ERK) / Mitogen- Aktive Pwoteyin Kinaz (MAPK) ak similtane IL-6 upregulation [107].
Tradiksyon konklizyon sa yo nan modèl operasyon kadyak rezonab paske TBI ak operasyon kadyak pataje sequel de otoregilasyon serebral andikape ak domaj newòn. Kajimoto et al. dènyèman te envestige efè anti-enflamatwa nan oksid nitrique respire nan modèl porsin espesyalman nan operasyon kè ak DHCA [104]. Etid la te montre ke iNO-trete kochon te gen dejenerasyon nerono, pi piti volim kò selil microglial, longè pwosesis dendrite ki pi long, ak yon pi gwo kantite segman branch ak pwen branch tèminal.
Konklizyon sa yo se sigjere nan diminye deklanchman microglial epi kenbe konsistans ak etid anvan yo nan mekanis neuroprotective iNO yo. Rezilta sa yo ki soti nan rechèch debaz pral gen anpil chans mennen nan etid klinik nan lavni pou detèmine efikasite nan iNO atténue efè danjere nan CPB ak operasyon kadyak sou devlopman newòn.
5.3. Tout kò akselerasyon peryodik
Sigjere efè neuroprotective akselerasyon peryodik tout kò (pGz) yo tou baze sou potansyèl li pou modile chemen NO-reglemante yo. Defini kòm yon modèl ritm akselerasyon ak ralantisman sou aks tèt-a-pye ki sanble ak mouvman ki pwodui lè w ap pouse yon pousèt retounen ak lide, pGz te ipotèz aktive endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS) chemen atravè jenerasyon estrès taye pulsatile [108].
Regilasyon nan chemen sa yo, nan vire, ankouraje efè kadyak ak neropwotektif atravè pwopriyete anti-enflamatwa ak anti-apoptotik yo [109]. Yo te itilize yon porcinemodel pou mennen ankèt sou prekondisyone pGz kòm yon estrateji pou neuroprotection nan operasyon kadyak epi li te jwenn deklanchman espere nan eNOS ak ogmante aktivasyon anti-apoptotik p-Akt/Akt ak Bcl/Bax siyal [110].
For more information:1950477648nn@gmail.com
