Potansyèl dyagnostik Pwoteyin Amyloidogenic Pati 3
Jun 07, 2024
4.5. Deteksyon konbine
Maladi newodejeneratif pataje anpil sentòm ak mekanis patolojik.An patikilye, total nan menm pwoteyin amyloidogenic ka egziste nan moun ki afekte pa diferan fòm neurodegeneration [151].
Kòm moun yo laj, sante fizik yo piti piti montre siy n bès ak aje. Pami yo, maladi neurodegenerative se yon maladi grav ki afekte fonksyon fizik moun, nivo entèlijans, ak kapasite memwa. Sepandan, nou pa bezwen fristre ak pè paske gen plizyè fason pou retade ensidan an nan maladi neurodegenerative. An menm tan, li enpòtan tou pou ajiste mantalite nou epi kenbe yon atitid pozitif nan lavi. Atik sa a pral eksplore relasyon ki genyen ant maladi neurodegenerative ak memwa, epi li pral bay kèk fason efikas pou amelyore memwa pou nou ka gen yon lavi ki an sante, kè kontan ak satisfè.
Maladi neurodegenerative se maladi ki enplike sistèm nève a, tankou maladi alzayme a, maladi Parkinson ak maladi Huntington. Maladi sa yo anjeneral afekte memwa moun yo, manifeste kòm bliye bagay ki sot pase yo, repete menm travay yo ak piti piti pèdi kontwòl nan zafè chak jou. Pou evite sentòm sa yo, nou bezwen pran kèk mezi aktif, tankou:
1. Kenbe bon sante. Bon kondisyon fizik se youn nan pi bon fason pou anpeche maladi neurodegenerative. Fè egzèsis modere ka amelyore fonksyon fizik epi kenbe rezèv san ak oksijèn nan sèvo a. Anplis de sa, abitid manje an sante yo trè enpòtan tou, sa ki ka bay ase nitrisyon ak enèji pou kenbe kò a an sante.
2. Aktivman fè egzèsis sèvo a. Si nou vle kenbe memwa nou, nou bezwen egzèse sèvo nou regilyèman. Sa a ka gen ladan aprann nouvo bagay, jwèt, ak aktivite ki defi kapasite mantal sèvo a, oswa menm ankouraje sèvo a lè yo patisipe nan aktivite sosyal. Aktivite sa yo ka ankouraje fòmasyon nan nouvo koneksyon neral epi kenbe sèvo a fleksib ak fleksib.
3. kenbe yon atitid pozitif nan lavi. Faktè sikolojik tou jwe yon wòl kle nan prevansyon alontèm nan maladi neurodegenerative. Yon moun ki lajwa, pozitif, ak optimis souvan mwens afekte pa faktè negatif epi li gen plis chans pou yo kenbe bon sante fizik ak mantal. Yon atitid pozitif anvè lavi ka ankouraje nouvo fason pou peye atansyon ak panse, epi ede amelyore memwa.
Nan ti bout tan, anpeche maladi neurodegenerative se yon travay alontèm ki mande atansyon regilye sou sante fizik ak sèvo yon moun. Lè nou kenbe yon rejim alimantè ki an sante, fè egzèsis modere, ak yon fason pozitif nan panse, nou ka amelyore fòs enteryè nou yo ak rezistans ak efektivman anpeche ensidan an nan maladi neurodegenerative. An menm tan, nou ta dwe tou kenbe yon atitid optimis, pozitif, ak kè kontan epi jwi yon lavi ki an sante, kè kontan, ak satisfè. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa nou an, ak Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa paske Cistanche kapab tou kontwole balans nan nerotransmeteur, tankou ogmante nivo yo nan asetilkolin ak faktè kwasans, ki trè enpòtan pou memwa ak aprantisaj. Anplis de sa, Cistanche deserticola ka amelyore sikilasyon san ak ankouraje livrezon oksijèn, sa ki ka asire ke sèvo a jwenn bon jan nitrisyon ak enèji, kidonk amelyore vitalite nan sèvo ak andirans.
Klike sou konnen sipleman pou amelyore memwa
Pou egzanp, A ak p-tau aggregates yo ka jwenn tou nan pasyan ki gen DLB, ak -syn total nan pasyan ki gen AD. Ko-ensidan A, -syn, ak tau sijere yon sipèpoze ant AD, tauopathies, andsynucleinopathies [152].
Gwoup amiloyid yo ka prezan tou nan moun ki pa montre okenn sentòm maladi [151]. Obsèvasyon sa yo mennen nan konklizyon ke, nan kèk ka, kontwole yon sèl pwoteyin amyloidogenic pou kont li ka pa ase pou bay yon dyagnostik egzat.
Plizyè etid te evalye pèfòmans dyagnostik pou kontwole nivo diferan pwoteyin amilojenik ansanm (Tablo 2). Pou egzanp, quantification nan konsantrasyon CSF nan tou de p-tau181, pote Thr181 a fosforil, ak rapò a 42 / A 38 te kapab diferansye AD ak lòt maladi neurodegenerative [66,104].
Yon etid resan ki te fèt sou yon kowòt 4444 patisipan sou 14 ane te kapab asosye nivo plasma NFT ak A 42 ak risk pou yo devlope AD ak tout kòz demans [153]. Anplis de sa, analiz nivo CSF nan tou de total -syn ak total tau ta ka ede idantifikasyon sinukleinopati sou lòt maladi neurodegenerative [68].
Travay resan yo te montre ke detèminasyon rapò oligomerik -syn/total -syn, p- -syn129, ak p-tau181 nan CSF la te kapab idantifye pasyan PD nan kontwòl [154].
Yo te montre tou ke yon ogmantasyon nan glikasyon, -syn Tyr 39nitration, ak pTyr125, ak yon diminisyon nan nivo SUMO-1 nan echantiyon san yo te asosye ak PD [117].
Finalman, yo te jwenn ke konsantrasyon nan CSF nan total TDP-43 ak rapò total tau/pThr181-tau fè diskriminasyon pasyan ALS/FTD soti nan kontwòl ki an sante [155].Nan tablo 2, nou rezime pwoteyin prensipal yo ki ka kontwole nan konbinezon pou rezon dyagnostik.
5. Dènye Avans nan Teknoloji Deteksyon
Etandone pri abòdab yo ak posiblite pou yo fasilman fè yo wo-debi, imunoessais, tankou ELISA ak imunoblot, yo te teknik ki pi souvan itilize pou quantifier konsantrasyon pwoteyin amiloidogenic yo nan likid kò ak tisi yo.
Gen lòt apwòch ki itilize tou, tankou PET, MS, ak mikwoskospi, ak nouvo teknoloji deteksyon ak ultra-sansiblite ap parèt. Yon egzanp enpòtan se MS bay.
Yon MS ki fèk etabli kapilè izotachoforèz --elektwospray ionizasyon te kapab detekte konsantrasyon pikomòlè nan A [157]. Nan yon lòt etid, yon espektromèt mas klinik otomatik te kapab detekte diferan A variants nan CSF nan yon fason multiplex [158]. Enpòtan pou remake, tou de apwòch yo te san antikò epi yo pa t mande pou yon etap imino-anrichisman.
Yon 42/A 40 rapò inCSF ta ka detèmine tou pa LC-MS/MS esè ak yon sansiblite klinik segondè [159]. Benefis MS yo gen ladan yon ti gwosè echantiyon, tan rapid rapid, aplikab laj, ak sansiblite.
Analiz yon sèl patikil nan amiloid yo ka fèt pa metòd mikwoskopik ki gen ladan fluoresans, fòs atomik, ak mikwoskòp elèktron. Miyò, metòd ki baze sou fliyoresan yo bay deteksyon ultrasansib nan fibril amiloid endividyèl ak oligomèr nan maladi neurodegenerative. Anplis de sa, metòd super-rezolisyon ofri insight nan pwopriyete estriktirèl ak idrofobisite sifas [17].
Nanopore deteksyon se yon teknik ki pa optik ki dènyèman te demontre pou pèmèt analiz yon sèl molekil nan pwoteyin polymère epi yo ta ka pwolonje nan amyloidsand oligomèr [160,161].
Nan deteksyon nanopore, yon biomolekil transloke nan ananopore ki entegre nan yon manbràn dyelèktrik mens ki separe de chanm ak elektwolit. Konfòmasyon diferan nan byomolekil la ka karakterize lè li translocation nan nanopore a pa analiz la nan chanjman nan konduktivite iyonik nan pò a [162,163].
Lòt metòd resan yo enkli tès amiloid simen, tankou anplifikasyon misfoldingcyclic pwoteyin [164], ak konvèsyon an tan reyèl tranblemanntè-induced (RT-QuIC) [165]. Nan tès sa yo, konpozisyon ak kantite amiloid nan echantiyon byolojik yo detèmine pa kapasite echantiyon sa yo pou pwovoke aggregasyon yon pwoteyin recombinant monomerikamyloidogenic lè l sèvi avèk mezi agrégasyon ki baze sou ThT.
Esay sa yo te etabli pou plizyè pwoteyin amyloidogenic. Espesyalman, tès RT-QuIC pou -syn te montre gwo sansiblite dyagnostik pou PD ak DLB [165]. Tou de MS ak teknik mikwoskopik mande pou enstriman sofistike.
ELISAkits pou plizyè biomaketè ki gen ladan A 42, p-tau, total-tau, ak -syn yo disponib nan komès. Sepandan, ELISA ka travay-entansif yo mete kanpe epi ak sansiblite fèmen. Yo te devlope divès kalite teknik ELISA ki gen anpil sansiblite. Pou egzanp, chèchè yo te mezire konsantrasyon total -syn nan likid kò lè l sèvi avèk lipid immobilize [166].
Epitou, ELISA te makonnen ak lòt teknoloji deteksyon, tankou nouvo plak ki baze sou elektwochemiluminesans [167]. Apwòch sa a te reyalize tan pwosesis siyifikativman pi kout, ak pi piti kondisyon volim echantiyon ak pwosesis similtane nan miltip biomarkers [167]. Anplis electrochemiluminescence, ELISA dijital tou te devlope ak yon sèl molekil etalaj (Simoa).
Metòd sa a rapòte ke yo te ogmante sansiblite pou deteksyon A 42 nan plasma imen an (nan seri pM) [168]. Anplis, yon analiz distribisyon entansite fluoresans ki baze sou sifas (sFIDA) te etabli ki sanble ak yon ELISA sandwich kote A oligomè yo te imobilize sou la. Fonksyonalize sifas vè atravè antikò, imaj pa segondè-rezolisyon fluorescencemicroscopy [169].
Platfòm Multi-Analyte Profiling (xMAP) la soti nan yon pakèt apwòch ki baze sou kapasite multiplexing li yo.
Ka similtane quantification de jiska 100 echantiyon yo genyen nan yon sèl essai ka reyalize sou yon essai semi-otomatik. Etid yo bay done xMAP pou total tau, p-tau, A 40, ak A 42 byen korelasyon ak valè ELISA ki baze sou rechèch ak pi gwo sansiblite ak espesifik [170].
Reyaksyon chèn imuno-polymerase (I-PCR) itilize PCR an tan reyèl (ke yo rele tou PCR quantitative) pou konbine anplifikasyon asid nikleyik ak tès ki baze sou antikò pou ogmante sansiblite 10 a 109-pliye tès iminitè konvansyonèl yo.
Chèchè yo te mezire plizyè epitop fosforilasyon tau lè l sèvi avèk I-PCR nan CSF [171] epi yo devlope apwòch anano-I-PCR ki itilize nanopartikul lò fonksyonalize ak yon antikò monoklonal tau-espesifik pou quantification total tau nan echantiyon CSF [172]. Nivo totalA 40 prezan nan newòn microdissected ta ka tou quantitated lè l sèvi avèk I-PCR ak gwo sansiblite ak ranje deteksyon [173].
Teknik sa a se apwopriye pou ti volim echantiyon, bay tan rapid nan rezilta yo, epi li ka fasil pou multiplexing. Dyagnostik Point-of-care (POC) se, san dout, yon tandans émergentes.
Apwòch sa a pèmèt ELISA konvansyonèl, Luminex xMAP, ak qPCR yo dwe devlope nan aparèy POC ki pa chè, pòtab ak fasil pou itilize [174]. ELISA ki baze sou papye se opsyon ki pi senp pou dyagnostik POC.
6. Konklizyon ak direksyon potansyèl pou lavni
Biomarkers maladi reprezante yon kondisyon esansyèl pou devlopman apwòch dyagnostik egzat. Nan revizyon sa a, nou te diskite sou fason amiloidogenic pwoteyin kenbe potansyèl kòm byomarkè pou maladi neurodegenerative ak dekri teknoloji deteksyon yo evalye konsantrasyon yo nan kò a (Figi 3).
Anplis mitasyon jenetik, anpil PTM ak konfòmasyon espesifik nan pwoteyin amyloidogenic yo asosye ak maladi epi yo ap parèt kòm biomake potansyèl (Tablo 1 ak 2). Nan kontèks sa a, enpòtan pou remake nan mitan tout konformasyon total yo se oligomè yo, ki trè toksik ak konsidere kòm gwo jwè nan aparisyon ak pwogresyon maladi a.
Itilizasyon pwoteyin amyloidogenic kòm biomarkers vini ak defi. Premyèman, maladi neurodegenerative pataje kèk mekanis patolojik kle, ki gen ladan fòmasyon nan total pa menm pwoteyin amyloidogenic (egzanp, depo A ak p-tau ka jwenn nan pasyan ki gen DLB) [152].
Sa fè li difisil pou fè distenksyon ant yon fòm neurodegeneration ak yon lòt ki baze sou deteksyon yon sèl pwoteyin amiloidogenic espesifik pou kont li. Anplis de sa, pwoteyin amyloidogenic yo difisil pou jwenn aksè nan CNS la epi konsantrasyon yo nan likid kò ki pa aksesib gen fluctuations aparan, patikilyèman nan premye etap yo nan maladi a.
Dapre nou, estrateji dyagnostik pwomèt ki ka simonte pwoblèm sa yo se sa ki baze sou deteksyon plizyè pwoteyin amiloidogenik oswa karakteristik pwoteyin (Seksyon 4.5).
Anplis de sa, pwoteyin amyloidogenic yo ta ka kontwole ansanm ak lòt kalite byomarkè, tankou metabolit. Dènye envestigasyon yo te montre ke wout metabolik yo afekte pa neurodegeneration, ak platfòm deteksyon yo te devlope pou pwofil metabolik [175].
Pou egzanp, rezonans mayetik nikleyè ak MShave te travay avèk siksè pou detèmine chanjman metabolik nan sistèm selilè [176], echantiyon sèvo apre mortem [177], ak CSF nan pasyan [178].
Apwòch konbine yo ta ka enplike tou evalyasyon nerosikolojik ak neuroimaging. Anplis de sa, pwoteyin amyloidogenic yo ka detekte tou nan rejyon nan kò a san konte CNS ak likid kò.
Pou egzanp, yo te jwenn fòm total -syn nan sistèm dijestif pasyan PD [179]. Enpòtans dyagnostik rezilta sa a se de fwa: li montre ke lòt pati nan kò a ka egzamine pou potansyèl biomarqueurs ofneurodegeneration [180]; li vle di tou ke pasyan yo ka montre sentòm/maladi ki pa gen rapò ak kondisyon neurodegenerative men olye de sa yo ka itilize pou dyagnostik bonè.
Sansiblite ak espesifik se atribi enpòtan nan teknoloji deteksyon pou pwoteyin amyloidogenic. Nan Seksyon 4.3 ak 5, nou dekri plizyè apwòch pwomèt ki aktyèlman ap devlope.
Sa yo baze sou biodetèktè, deteksyon molekil sèl, ak sond molekilè (egzanp, antikò). Dapre nou, apwòch ki baze sou antikò an patikilye kenbe gwo potansyèl paske yo pèmèt deteksyon nan melanj konplèks. Anplis, antikò yo ka devlope pou vize diferan karakteristik pwoteyin, ki gen ladan PTM ak konfòmasyon (egzanp, oligomè yo).
An konklizyon, pwoteyin amyloidogenic yo fè apèl kont potansyèl biomarkers nan neurodegeneration. Siksè dyagnostik yo mare ak devlopman estrateji deteksyon konbine, ki enplike lòt kalite byomarkè, sistèm ògàn, ak teknoloji ultra-sansib.
Kontribisyon otè: Preparasyon pou ekriti orijinal, YJ, DMV, DG, YG, RT, JTW,FAA; ekri-revizyon ak koreksyon, YJ, DMV, DG, YG, RT, JTW, FAA Tout otè te li epi dakò ak vèsyon ki te pibliye maniskri a.
Finansman: Nou remèsye UK Research and Innovation (Future Leaders Fellowship MR/S033947/1), Alzheimer's Society, UK (Grant 511), ak Alzheimer's Research UK (ARUK-PG2019B-020) pou sipò.
Deklarasyon Komisyon Konsèy Revizyon Enstitisyonèl: Pa aplikab.
Deklarasyon Konsantman Enfòme: Pa aplikab.
Rekonesans: Figi yo te kreye ak ChemDraw v19.1 ak Biorender.com (aksè sou 5 avril 2021).
Konfli enterè: FAA se yon envanteur patant PCT/GB2020/051965.
Referans
1. Graham, ME Titrizasyon demans: Sosyalite titrizasyon sou inite swen sekirite demans. Aging Soc. 2021, 41,439–455. [CrossRef]
2. Agrawal, M.; Biswas, A. Molekilè dyagnostik maladi neurodegenerative. Devan. Mol. Biosci. 2015, 2, 54. [CrossRef][PubMed]
3. Hussain, R.; Zubair, H.; Pursell, S.; Shahab, M. Maladi neurodegenerative: mekanis rejeneratif ak nouvo apwòch terapetik. Sèvo Sci. 2018, 8, 177. [CrossRef] [PubMed]
4. Reul, S.; Lohmann, H.; Wiendl, H.; Duning, T.; Johnen, A. Èske evalyasyon kognitif fè diskriminasyon nan premye etap alzayme a ak demans frontotemporal varyant konpòtman nan premye prezantasyon klinik? alzayme a Res. La. 2017, 9, 61. [CrossRef][PubMed]
5. Van Steenoven, I.; Koel-Simmelink, MJ; Vergouw, LJ; Tijms, BM; Piersma, SR; Pham, televizyon; Bridel, C.; Ferri, G.-L.; Cocco, C.;Noli, B.; et al. Idantifikasyon nouvo kandida biomarker likid serebrospinal pou demans ak kò Lewy: yon apwòch proteomik. Mol. Neurodegener. 2020, 15, 36. [CrossRef] [PubMed]
6. Li, B.; Ge, P.; Murray, KA; Sheth, P.; Zhang, M.; Nair, G.; Sawaya, MR; Shin, WS; Boyer, DR; Wi, S.; et al. Cryo-EM offull-length -synuclein revele polymorphs fibril ak yon nwayo estriktirèl komen. Nat. Komin. 2018, 9, 3609. [CrossRef]
7. Dobson, CM Pwoteyin plisman ak misfolding. Nature 2003, 426, 884–890. [CrossRef]
8. Knowles, TP; Vendruscolo, M.; Dobson, CM Eta amiloyid la ak asosyasyon li ak maladi pwoteyin misfolding. Nat. Rev.Mol. Selil Biol. 2014, 15, 384–396. [CrossRef] [PubMed]
9. Astoricchio, E.; Alfano, C.; Rajendran, L.; Temussi, PA; Pastore, A. Wide World of Coacervats: Soti nan lanmè a nan neurodegeneration. Tandans Biochem. Sci. 2020, 45, 706–717. [CrossRef]
10. Buratti, E.; Baralle, FE TDP-43: Gomming up newòn atravè pwoteyin-pwoteyin, ak pwoteyin-ARN entèraksyon. Tandans Biochem.Sci. 2012, 37, 237–247. [CrossRef] [PubMed]
11. Vogler, TO; Wheeler, JR; Nguyen, ED; Hughes, Deputy; Britson, KA; Lestè, E.; Rao, B.; Dalla Betta, N.; Whitney, ON; Ewachiw,TE; et al. TDP-43 ak RNA fòme myo-granul ki sanble ak amiloid nan misk rejenerasyon. Nature 2018, 563, 508–513. [CrossRef]
12. Bhardwaj, A.; Myers, Deputy; Buratti, E.; Baralle, FE Karakterize entèraksyon TDP-43 ak objektif RNA li yo. Asid Nukleik Res.2013, 41, 5062-5074. [CrossRef]
13. Bucciantini, M.; Rigacci, S.; Stefani, M. Agregasyon amiloid: Wòl manbràn byolojik ak sistèm total-manbràn.J. Phys. Chem. Lett. 2014, 5, 517–527. [CrossRef] [PubMed]
14. Chen, SW; Drakulic, S.; Deas, E.; Ouberai, M.; Aprile, FA; Arranz, R.; Ness, S.; Roodveldt, C.; Guilliams, T.; De-Genst, EJ; et al. Karakterizasyon estriktirèl nan oligomè toksik ki kinetically bloke pandan fòmasyon fibril -synuclein. Pwosedi. Natl. Acad.Sci. USA 2015, 112, E1994–E2003. [CrossRef] [PubMed]
15. Ghosh, D.; Mehra, S.; Sahay, S.; Singh, PK; Maji, SK -synuclein agrégation ak modulation li yo. Ent. J. Biol. Macromol. 2017,100, 37–54. [CrossRef] [PubMed]
For more information:1950477648nn@gmail.com
