Diferans ki genyen ant COVID-19 blesi nan ren egi (AKl) ak sepsis-AKI (S-AK)

ali.ma@wecistanche.com

PATI Ⅱ: Aksidan ren egi nan COVID grav-19 gen resanblans ak blesi ren ki asosye ak sepsis: yon etid milti-omik

Mariam P. Alexander, MD; Kiran K. Mangalaparthi, PhD & et al.

REZIME

Objektif: Pou konpare maladi coronavirus 2019(COVID-19) blesi nan ren egi (AKl)pousepsis-AKI(S-AKI). Yo te analize mòfoloji ak transcriptomik ak pwoteomik karakteristik ren otopsi yo. Pasyan ak Metòd: Moun ki gen 18 an oswa plis ki te mouri akòz COVID-19 epi ki te fè yon otopsi nan Mayo Clinic ant avril 2020 ak oktòb 2020. Yo te fè evalyasyon mòfolojik nan ren 17 moun ki gen COVID-19. Nan yon gwoup sèt ka COVID-19 ak entèval apre mortèm ki mwens pase oswa egal a 20 èdtan. karakteristik ultrastruktural ak molekilè (transcriptom vize ak analiz pwoteomik nan tubulointerstitium) yo te evalye. Karakteristik molekilè yo te konpare ak ka achiv S-AKI(sepsis-AKI)ak kòz ki pa sepsis nan AKI (blesi egi nan ren). Rezilta: Patoloji ren COVID{0}} te gen ladann makwofaj-dominan enflamasyon mikwovaskilè (glomerulit ak peritubular kapillarit), malfonksyònman vaskilè (konjesyon kapilè peritubular ak blesi andotelyal), ak blesi tubulaire ak prèv ultrastruktural nan domaj mitokondriyo. Envestigasyon nan achitekti espasyal la lè l sèvi avèk yon sitometri mas imaj roman revele anrichisman nan selil T CD3fCD4 nan tou pre selil ki prezante antijèn, ak enfiltre glomerulè ak entèrstisyal ki anrichi macrophage, ki sijere yon repons natirèl ak adaptasyon tisi iminitè. Maladi kowonaviris 2019 AKI(COVID-19 blesi egi nan ren)ak S-AKI(sepsis-AKI), as compared to nonseptic AKI, te gen anrichisman nan transcriptional chemen ki enplike nan enflamasyon (apoptoz, otofaji, gwo istokonpatibilite konplèks klas I ak ll, ak kalite IT asistan diferansyasyon selil). Analiz chemen pwoteomik te montre ke COVID-19 AKI(COVID-19 blesi egi nan ren)ak nan yon pi piti S-AKI(sepsis-AKI)yo te rich nan necroptosis ak sirtuin-siyal chemen, tou de patisipe nan repons regilasyon nan enflamasyon. Regilasyon wout siyal seramid la ak downregulation fosforilasyon oksidatif nan COVID-19 AKI(COVID-19 blesi egi nan ren)yo te note.

Konklizyon: Done sa yo mete aksan sou resanblans ki genyen ant S-AKI(sepsis-AKI) ak COVID-19 AKI(COVID-19 blesi egi nan ren)epi li sijere ke malfonksyònman mitokondriyo ka jwe yon wòl esansyèl nan COVID-19 AKI(COVID-19 blesi egi nan ren), Done sa yo ka pèmèt devlopman nouvo objektif dyagnostik ak terapetik.

Klike sou maladi ren Cistanche UK

KLIKE LA POU PATI Ⅰ

DISKISYON

Etid nou an te egzamine karakteristik mòfolojik ak molekilè ren yo te jwenn pandan otopsi pasyan ki te mouri akòz COVID-19. Pwofil mòfolojik ak molekilè blesi ren grav COVID-19 sanble ak S-AKI(sepsis-AKI). Sa a gen ladan malfonksyònman mikwo-vaskilè ak enflamasyon, se sa ki, yon fenotip selilè macrophage-dominan ak yon repons selil T enpòtan nan tubulointerstitium nan tou pre selil ki prezante antijèn te note sou analiz achitekti espasyal. Diminye fosforilasyon oksidatif la ak ogmantasyon nan chemen seramid-siyal ak prèv ultra-estriktirèl nan blesi mitokondriyo te note nan COVID-19 AKI.(COVID-19 blesi egi nan ren)endike repwogram metabolik nan selil epitelyal tubulaires ki te dekri nan S-AKI(sepsis-AKI).

Figi 3. Hyperion D 'mas Cytometry ki montre similtane imunofenotip nan selil enflamatwa ak eleman estriktirèl ren ak eksplorasyon nan relasyon espasyal yo.(A) Prezans selil T (gòch, anwo) ak makrofaj (adwat) nan lòj tubulointerstitial la ak yon absans evidan nan selil B (gòch, anba). Glomerulitis apresye nan panèl dwat la ak margination de macrophages (flèch). Tout selil ki enterese yo te make wouj. (B) analiz de katye imaj konputasyonèl yo te fèt apre etikèt tubules (Pank ak E-cadherin), stroma entèrtubular (kolagen ak alpha-lis misk actin), ak glomeruli (vimentin) (agòch). Apre yo fin klase selil yo lè l sèvi avèk yon apwòch sipèvize (selil CD4+ T, selil CD4-T, ak selil ki pa T), yo te pwodwi yon kat distans ki mezire distans ki pi pre ant selil HLA-DR+ ak chak lòt selil yo. (Mwayen, HLA-DR an jòn, distans ak HLA-DR montre nan ogmante entansite koulè ble). Pousantaj selil ki nan chak bwat distans defini yo parèt (adwat).

COVID-19-Repons Enflamatwa Asosye

An jeneral, ren COVID-19 yo te gen siyifikativman plis enflamasyon konpare ak NS-AKI.(sepsis-AKI)kontwòl. Siyal molekilè enflamasyon ak deklanchman iminitè yo obsève nan ren COVID{0}} sijere yon repons antiviral mondyal ki karakterize pa yon makwofaj ak enflamasyon ki rich nan selil T, ak pwodiksyon entèferon tip II, jan tès ki baze sou san yo sijere anpil.20.21 Repons CD4 plis-dominan T-selil la, jan nou te obsève nan ren COVID-19, te asosye ak pi mal rezilta klinik yo. glycoprotein sifas yo te detekte nan pasyan ki gen COVID grav -19 epi yo ka konte pou selil CD4 plis T yo te jwenn nan lòj tubulointerstitis nan ren yo. Chemen molekilè yo, ki te envestige nan nivo jenomik ak pwoteomik, te konfime ke enflamasyon se chofè prensipal aksidan ren yo te wè nan COVID-19, menm jan ak S-AKI.(sepsis-AKI).Nan tou de gwoup yo, nou te jwenn ekspresyon ogmante nan seri jèn ki asosye ak mekanis counterregulatory nòmalman wè nan aktivasyon iminitè, ki gen ladan diferansyasyon Treg ak siyal sirtuin. Nan ka grav COVID-19, yon ogmantasyon nan frekans Treg sikile ki asosye ak rezilta pi mal, yo sipoze segondè a siprime repons antiviral T-selil yo.

COVID-19-Chemen siyal ki asosye nan ren COVID-19, osi byen ke nan S-AKI(sepsis-AKI), nou te jwenn prèv ogmante apoptoz. Malgre ke apoptoz se potansyèlman viralman medyatè atravè chemen ekstrinsèk yo, chemen an seramid upregulated te note nan COVID-19 AKI nou an.(COVID-19 blesi egi nan ren)kòwòt makonnen ak siyal fosforilasyon oksidatif redwi sijere ke apoptoz seramid-induit atravè dezòd mitokondriyo ta ka jwe yon wòl nan lanmò selil tubulaires. Mitokondri selil epitelyal proximal tubulaires ren COVID-19 yo te montre yon gwo vakuolizasyon ak deformation nan kristae yo jan yo te dekri deja.2 Chemen seramid ki regilasyon anlè nan COVID-19 AKI souliye wòl lipid dysregulation nan. grav COVID-19 jan lòt moun sijere. Necroptosis, yon chemen lanmò selil imunojèn ki ka elimine selil ki enfekte ak viris epi mobilize repons iminitè natirèl ak adaptasyon pou mete restriksyon sou replikasyon viris la, te pi pwofon tou nan ren COVID-19, konpare ak NS-AKI.(sepsis-AKI). Necroptosis jwe yon gwo wòl nan blesi nan poumon SARS-COV2 apre enfeksyon.26,30,31

Figi 4. Analiz transcriptomic.Bwat yo montre ekspresyon relatif seleksyon an ansanm jèn anons fonksyonèl ant maladi coronavirus 2019 (COVID-19) blesi ren egi (AKI), AKI ki gen rapò ak sepsis (S-AKI) ak AKI ki pa gen rapò ak sepsis (NS-AKI) . ENDAT, transkripsyon ki asosye ak selil andotelyo; MHC, gwo konplèks istokonpatibilite; Th1, tape 1 T asistan selil; Treg, selil T regilasyon.

COVID-19 AKI sanble ak AKI ki asosye ak sepsis

Kellum et al6 ak lòt moun te sijere ke COVID-19 AKI sanble anpil ak S-AKI(sepsis-AKI). Obsèvasyon nou yo sou malfonksyònman mikwovaskilè, enflamasyon, ak repwogram metabolik (diminye fosforilasyon oksidatif ak ogmante siyal seramid) nan COVID-19 AKI.(COVID-19 blesi egi nan ren)yo sanble ak mekanis fizyolojik fondamantal ki dekri nan S-AKI(sepsis-AKI).1933,3 Nou rezime konklizyon kle yo nan etid nou an epi fè konparezon ak literati pibliye nan COVID-AKI.(COVID-19 blesi egi nan ren)ak S-AKI(sepsis-AKI)nan Tablo 4.19,26,29,31,3-38 Patoloji sa yo montre potansyèl sib terapetik pou COVID-19.

Limit etid

Limit prensipal etid aktyèl la se ke byenke nou te gen kapasite pou konpare karakteristik molekilè nan patoloji ki gen rapò COVID{0}} kont S-AKI.(sepsis-AKI)otopsi, nou pa t 'kapab konpare ak otopsi nan pasyan ki te mouri nan lòt AKI viral-medyatè. Sa mande pou planifikasyon ak etid potansyèl pou jwenn pi bon prezèvasyon tisi otopsi pou etid omik. Afè konsèvasyon yo te note nan etid ultrastruktural tisi otopsi ki pa COVID-19 ki te achiv nan fòmalin ki te soti nan pasyan anvan yo pa t pèmèt konparezon. Anplis de sa, analiz estatistik pa t 'ajiste pou tès miltip ak pi gwo gwosè echantiyon te kapab bay yon analiz ekspresyon jèn ki pi solid. Fòs etid nou an se ke nou te kapab fè yon analiz mòfolojik detaye ak yon apwòch platfòm milti-omik pou etidye blesi grav COVID-19 nan ren epi trase paralèl ak blesi ki asosye ak sepsis.

Figi 5. Analiz pwoteomik.(A) Kat jeyografik chalè a bay yon BECA mondyal ekspresyon diferans nivo pwoteyin pou chak jèn endividyèl nan twa kowòt blesi ren egi (AKI). Pwoteyin ki te siyifikativman twòp (wouj) oswa mwens eksprime (ble) nan P<.05 are="" shown.="" (b)="" the="" ingenuity="" pathway="" analysis="" of="" differential="" protein="" expression="" in="" coronavirus="" disease="" 2019="" (covid-19)="" aki,="" sepsis-associated="" aki,="" and="" other="" aki="" controls="" is="" shown.="" eif2,="" eukaryotic="" initiation="" factor="" 2;="" mtor,="" mammalian="" target="" of="" rapamycin;="" nrf2,="" nuclear="" factor="" erythroid="" 2erelated="" factor="">

KONKLIZYON

Seri sa a dedye a rezilta istopatolojik ren yo, ultrastruktural, ak molekilè nan pasyan ki te gen enfeksyon SARS-CoV-2, ki bay prèv pou yon repons iminitè natirèl ak enpòtan selil T. Karakteristik mòfolojik ak molekilè COVID-19 AKI(COVID-19 blesi egi nan ren)sanble ak sa yo nan S-AKI(sepsis-AKI). Disfonksyon mitokondriyo ka jwe yon wòl santral nan COVID-19 AKI(COVID-19 blesi egi nan ren).

TABLE 4. Konparezon mòfolojik ak molekilè COVID-19 AKI ak Sepsis AKI

REFERANS

1. Hirsch JS, Ng JH, Ross DW, et al.Agi blesi nan rennan pasyan ki entène lopital ak COVID-19.Kidney Int 2020;98(I):209-218.

2. Pei G.Zhang Z, Peng et al Patisipasyon ren ak pronostik bonè nan pasyan ki gen nemoni COVID-19.JAm Soc Nephrol. 2020;3I(6):1 I57-1I65.

3. Cheng Y, Luo R, WangK et al. Maladi ren asosye ak lanmò pasyan ki gen COVID-19 nan lopital. Kidney Int 2020;97(5):829-838.

4. Kudos S.Batal lSantoiello D, et al Kidney biopsy finding inpatients with COVD-19.JAm Soc Nephral.202031(9):1959-1968.

5. Su H Yang M, Wan C, et al Renal analiz istopatolojik nan 26 rezilta postmortem nan pasyan ki gen COMD.19 nan Lachin. Kidney Int. 2020;98(I):219-227.

6. Santoriello D, Khairallah P, BombadkAS, et al. Rezilta postmortem patoloji ren nan pasyan ki gen COVID.19.Mwen se Soc Nephrol.20203I9)2158-2167.