htLang
Kay / Konesans / Sanisfè

Konesans

Lyen dinamik ant sit entegrasyon Provirus yo ak pwopriyete jenomik fonksyonèl lame a ansanm ak enfeksyon VIH-1 ki asosye ak terapi antiretwoviral

Dec 19, 2023

Résumé: 

(1) Background:Rezèv inaktif VIH-1 ki gen pwoviris ki gen kapasite pou replikasyon an se gwo baryè nan rechèch pou yon gerizon enfeksyon VIH-1. Enfeksyon VIH-1 nan tout etap nan pwogresyon maladi a asosye ak deklanchman iminitè ak pwodiksyon disfonksyonèl nan faktè pro-enflamatwa idrosolubl (sitokin ak chemokin), epi li espere ke pandan enfeksyon VIH-1, diferan eleman iminitè ak iminitè. selil yo, nan vire, patisipe nan repons iminitè yo, apre sa aktive wout byolojik en. Sepandan, entèraksyon fonksyonèl ant entegrasyon VIH-1 ak deklanchman chemen byolojik lame yo pa fin konprann kounye a.

(2) Metòd: Nan travay sa a, mwen te itilize jèn proviris ki te vize nan seri done pibliye pou m chèche siyati iminolojik ki anrichi epi òganize chemen byolojik ansanm ak enfeksyon VIH-1 ki baze sou analiz MSigDb ak KEGG sou-reprezantasyon.

(3) Rezilta: Mwen te obsève ke diferan konbinezon de siyati iminitè kalite selil iminitè ak faktè pro-enflamatwa idrosolubl parèt ansanm ak enfeksyon VIH-1 ki asosye ak terapi antiretwoviral. Anplis, chemen KEGG rich yo te souvan ki gen rapò ak "kalite kansè espesifik", "sistèm iminitè", "maladi enfektye viral", ak "transduction siyal".

(4) Konklizyon: Obsèvasyon yo nan travay sa a sijere ke seri jèn yo abrite sit entegrasyon provirus yo ka defini selil iminitè espesifik ak faktè pro-enflamatwa idrosolubl pandan enfeksyon VIH-1 ki asosye ak terapi antiretwoviral.

Desert ginseng-Improve immunity (9)

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Mo kle: viris iminodefisyans imen tip 1 (VIH-1); Sit entegrasyon VIH-1; Baz done siyati molekilè (MSigBb); entèraksyon viris-lame; enfeksyon ak iminite

1. Entwodiksyon

Enfeksyon VIH-1 gen yon pwogresyon maladi dinamik ki asosye ak yon konbinezon selil iminitè, eleman iminitè, ak divès faktè restriksyon selilè ki vize pou konbat enfeksyon. Yo konnen ke enfeksyon VIH-1 pwovoke yon kantite faktè pro-enflamatwa idrosolubl ki rekrite ak aktive selil natirèl ki gen rapò ak iminitè nan sit enfeksyon VIH-1 pou mete restriksyon sou replikasyon ak gaye viris yo. Menmsi mekanis defans sa yo kòmanse nan premye etap enfeksyon VIH-1, VIH-1 toujou rive konplete sik lavi li epi etabli rezèvwa inaktif.

Plizyè jèn lame, sa yo rele jèn entegrasyon renouvlab [1–3], yo te demontre yo souvan vize pa VIH-1 nan moun ki enfekte. Sepandan, mekanis ki mennen sit entegrasyon VIH-1 nan jèn entegrasyon renouvlab sa yo ak siyifikasyon byolojik fenomèn sa a pa klè. Men, yon etid remakab te eseye reponn kesyon sa a lè li montre entèraksyon ki genyen ant seleksyon sit entegrasyon VIH-1 ak chemen fonksyonèl diferan pwosesis byolojik nan selil lame yo [4]. Konklizyon yo te enplike ke mekanis posib ki mennen nan entegrasyon VIH-1 nan jèn kote cho ka rive nan nivo pwopriyete genòm fonksyonèl ki fòme pa yon gwoup jèn olye ke yon jèn pèse.

cistanche benefits for men-strengthen immune system

benefis cistanche pou gason-ranfòse sistèm iminitè

Klike la a pou w wè pwodwi Cistanche Enhance Immunity

【Mande plis】 Imèl:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Nan kontinyasyon konsèp sa a, nan travay sa a, mwen te chèche nenpòt lyen fonksyonèl ant jèn proviris sible ak iminite lame ansanm ak enfeksyon VIH-1. Mwen te itilize jèn lame yo vize pa provirus [5,6] kòm yon lis jèn antre. Lis jèn sa yo enkli sit entegrasyon yo te jwenn nan men kontwolè elit [6] ak moun ki enfekte VIH-1-ki sibi terapi antiretwoviral (ART) [5]. Nòt, sit entegrasyon yo pibliye pa Einkauf et al. (2022) [5] yo te kolekte lonjitidinal nan men moun ki enfekte VIH-1-, sa ki pèmèt nou swiv kijan rezèvwa VIH-1 evolye pandan peryòd ART la. Dapre analiz sou-reprezantasyon an, mwen te obsève ke diferan siyati iminolojik yo te anrichi ansanm ak enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART. Kontrèman, kèk siyati iminolojik yo te rich nan kontwolè elit. Anplis de sa, ansanm jèn anrichi yo te sitou patisipe nan chemen byolojik ki gen rapò ak "kalite kansè espesifik", "sistèm iminitè", "maladi enfektye viral", ak "transduction siyal". Finalman, mwen te jwenn siyati iminolojik anrichi yo te kontribye pa jèn proviris ki vize ki asosye ak pwodwi jèn VIH-1 oswa ki afekte replikasyon ak enfeksyon VIH-1. Ansanm, rezilta sa yo te sanble ak konsèp teyori rezo [7-9] ke jèn ki vize provirus ki angaje nan fonksyon byolojik ki sanble ka fòme yon kominote (al gade nan yon "siyati" nan etid sa a) pou satisfè bezwen pou iminite lame pandan diferan peryòd enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART. Dapre lojik sa a, mwen te pwopoze yon ipotèz ke ta ka gen yon entèraksyon dinamik ant sit entegrasyon VIH-1 ak pwopriyete genòm fonksyonèl lame a: yo ka itilize frekans entegrasyon VIH-1 kòm yon ranplasan pou seri jèn yo, ki ka defini kalite selil iminitè espesifik ak faktè pro-enflamatwa soluble pandan enfeksyon VIH-1.

2. Materyèl ak Metòd

2.1. Akizisyon ak pwosesyon ansanm done piblik yo

Sit entegrasyon VIH-1 yo te kolekte nan men Jiang et al. (2020) [6] pou kontwolè elit ak Einkauf et al. (2022) [5] pou pretretman VIH-1-endividi ki enfekte (viremik) ak pasyan ki sibi yon peryòd kout (1 ane) ak yon peryòd long (7.5-12 ane) nan ART. Yon total de 232 sit entegrasyon ki soti nan 64 kontwolè elit aplike pa Jiang et al. (2020) [6] yo te analize nan etid sa a. Pami yo, 103 sit yo te mete pa provirus entak. Sit entegrasyon yo te jwenn nan kontwolè elit yo te kouvri sou moun_genom_GENCODE_v32.bed pwojè GENCODE [10] pibliye pou detèmine si ensèsyon chak VIH{{20} } entegrasyon se jeni oswa ki pa jeni lè yo egzekite kòmandman an kwaze ak opsyon default yo bay nan bedtools [11]. Depi plizyè provirus yo te obsève entegre nan menm pozisyon jenomik la, nan fen a, 104 jèn provirus yo te lage; pami yo, 22 jèn yo te vize pa provirus entak. Yon total de 1270 jèn provirus vize ki soti nan 6 pasyan (P1: 468 sit entegrasyon; P2: 149 sit entegrasyon; P3: 128 sit entegrasyon; P4: 94 sit entegrasyon; P5: 305 sit entegrasyon; P6: 125 sit entegrasyon) yo itilize nan Einkauf et al. (2022) [5] yo te chwazi pou etid sa a. An total, 317 sit entegrasyon ki tonbe nan kategori moun ki enfekte pretretman VIH-1-(viremik) bay 121 jèn ki vize provirus, 396 sit entegrasyon ki tonbe nan kategori pasyan ki sibi yon peryòd kout (1 ane) nan ART te bay 149 jèn provirus-sible, ak sit entegrasyon 557 ki tonbe nan kategori a nan pasyan ki sibi yon peryòd tan (7.5-12 ane) nan ART bay 176 jèn provirus-sible. Pami yo, yo te jwenn 26 jèn entak ki vize proviris nan moun ki enfekte pretretman VIH-1-, yo te jwenn 6 jèn entak ki vize pou proviris nan pasyan ki te sibi yon kout peryòd de ART, epi yo te jwenn 14 jèn entak ki vize pou viris nan pasyan yo. sibi yon peryòd tan nan ART. Yo montre lis jèn antre yo itilize pou analiz la nan Tablo 1; jèn yo vize pa provirus entak yo rezime nan Tablo S26.

Tablo 1. Antre lis jèn.

Table 1. Input gene list.

Tablo 1. Kont

Table 1. Cont.

Tablo 1. Kont.

Table 1. Cont.

Tablo 1. Kont.

Table 1. Cont.

Tablo 1. Kont.

Table 1. Cont.


2.2. Done ak analiz byoenfòmatik

2.2.1. MsigDb Sur-reprezantasyon analiz

Siyati iminolojik anrichi yo te kalkile lè l sèvi avèk clusterProfiler pake R (Vèsyon 4.4.1) [12,13] ak opsyon anrichisman fonksyon ak default. Yo te fè analiz sou-reprezantasyon [14] lè l sèvi avèk seri jèn siyati iminolojik C7 ki te òganize nan baz done siyati molekilè (MsigDb) [15-17] kòm referans. Se sèlman siyati iminolojik ki anrichi ak valè p (ajiste avèk metòd Benjamini-Hochberg) ki mwens pase 0.05 yo te chwazi. Lekti analiz sou-reprezantasyon ki te pwodwi nan etid sa a tout te òganize nan Materyèl Siplemantè. Faktè rich [13] yo te kalkile plis pou reprezante nòt anrichisman pou chak siyati iminolojik anrichi (Figi 1c) lè yo divize GeneRatio pa BgRatio ak liy kòmand ki dekri anba a.

>MsigDb_sòti_fichye$GeneRatio<-as. numeric(gsub("(\\d+)/(\\d+)", "\\1", MsigDb_output_file$GeneRatio, perl = T))/as.numeric(gsub("(\\d+)/(\\d+)", "\\2", MsigDb_output_file$GeneRatio, perl = T)) # Convert GeneRatio to numerical variables. >MsigDb_sòti_fichye$BgRatio<-as.numeric(gsub("(\\d+)/(\\d+)", "\\1", MsigDb_output_file$BgRatio, perl = T))/as. numeric(gsub("(\\d+)/(\\d+)", "\\2", MsigDb_output_file$BgRatio, perl = T)) # Convert BgRatio to numerical variables. >msigDb_sòti_fichye<-MsigDb_output_file %>% dplyr::mutate(rich_faktè=GeneRatio/BgRatio) # Kalkile faktè ki rich.

Figure 1. Distinct immunologic signatures were enriched in HIV-1-infected individuals and elite controllers. (a) Venn diagram representing the overlap of input genes in HIV-1-infected individuals and elite controllers. Genes shared among different groups of input genes are listed in Table S27. (b) Cluster heatmap representing immunologic signatures enriched in HIV-1-infected individuals and elite controllers. Parentheses placed under the column indicate the status of ART (


Figi 1. Siyati iminolojik diferan yo te anrichi nan moun ki enfekte VIH-1-yo ak kontwolè elit yo. (a) Dyagram Venn ki reprezante sipèpoze jèn antre nan moun ki enfekte VIH-1-yo ak kontwolè elit yo. Jèn yo pataje pami diferan gwoup jèn antre yo ki nan lis nan Tablo S27. (b) Kat chalè gwoup ki reprezante siyati iminolojik ki anrichi nan moun ki enfekte VIH-1-yo ak kontwolè elit yo. Parantèz ki mete anba kolòn nan endike estati ART ("lt" refere a moun ki enfekte VIH-1-ki sibi yon peryòd tan long nan ART; "st" refere a moun ki enfekte VIH-1-ki sibi yon peryòd kout. nan ART; "ut" refere a moun ki gen pretretman VIH-1-enfekte) ki te swiv pa kantite siyati iminolojik anrichi yo. Echèl koulè a ​​reprezante grandè anrichisman faktè rich yo reprezante. (c) Bwat trase ki reprezante anrichisman siyati iminolojik yo reprezante pa faktè rich yo. Kòmandman egzekite pou kalkile faktè rich yo dekri nan Materyèl ak Metòd yo. Siyifikasyon estatistik yo te kalkile lè l sèvi avèk tès Wilcoxon nan R ak opsyon default. (d) Dyagram Venn ki reprezante sipèpoze siyati iminolojik anrichi nan moun ki enfekte VIH-1-yo ak kontwolè elit yo. Nimewo wouj yo endike kantite siyati iminolojik inik ki rich yo. (e) Cluster heatmap ki reprezante frekans kalite selil iminitè ki prezan nan siyati iminolojik inik ki anrichi nan moun ki enfekte VIH-1-yo ak kontwolè elit yo. Parantèz yo mete anba kolòn nan endike kantite kalite selil iminitè yo konte nan siyati iminolojik ki anrichi yo. (f) Tablo ki pile ki reprezante pwopòsyon diferan konpozisyon kalite selil iminitè yo nan moun ki enfekte ak pasyan ki pran ART anvan tretman VIH{{10}}. Parantèz yo mete anba kolòn nan endike kantite kalite selil iminitè yo konte nan siyati iminolojik ki anrichi yo. Siyifikasyon estatistik yo te kalkile lè l sèvi avèk tès chi-kare Pearson a nan R ak opsyon default, * p Mwens pase oswa egal a 0.05, ** p Mwens pase oswa egal a 0. 01, *** p Mwens pase oswa egal a 0.001, **** p Mwens pase oswa egal a 0.0001. ART; terapi antiretwoviral. EC; kontwolè elit. HSCs; selil souch ematopoyetik. selil NK; se selil asasen natirèl. PBMC yo; selil mononukleè nan san periferik.

Miyò, apre yo fin fè analiz MsigDB sou-reprezantasyon an, yo te kolekte tèm kalite selil iminitè yo ak faktè pro-enflamatwa idrosolubl yo montre nan non estanda siyati imunolojik rich yo pou plis kalkil estatistik. Dapre tablo Blood Cell Lineage ki te pibliye nan SEER Training Modules sitwèb NIH a (https://training.seer.cancer.gov/leukemia/anatomy/lineage.html (ki te jwenn aksè nan dat 10 septanm 2022)), yo te klase kalite selil iminitè yo an 16 gwoup, sètadi, (1) selil B, ki gen ladan selil plasma, (2) basofil, (3) selil T CD4, (4) selil T CD8, (5) eozinofil, (6) selil epitelyal ak endothelial, (7) eritroblast, (8) selil souch ematopoyetik (HSCs) ak progenitors, (9) selil mèt, (10) megakaryosit, (11) selil myeloid, (12) selil newòn, ki gen ladan mikroglia, (13) netrofil, (14) Asasen natirèl. (NK) selil, (15) selil mononikleyè san periferik (PBMCs), ak (16) splenosit. Gwoup (8) selil souch ematopoyetik (HSCs) ak progenitors enkli selil souch ak timosit; gwoup (11) selil myeloid yo enkli selil dendritik ki sòti nan mwèl zo yo, makrofaj ki sòti nan mwèl zo yo, selil dendritik yo, makrofaj ki sòti nan monosit yo, ak makrofaj yo. Pousantaj oswa abondans siyati kalite selil iminitè yo ak faktè pro-enflamatwa idrosolubl ki soti nan kantite total siyati imunolojik rich yo te reprezante kòm kat chalè gwoup ki te pwodwi lè l sèvi avèk pake R ComplexHeatmap [18] ak opsyon default. Tout trase yo prezante nan maniskri sa a te pwodwi nan R ak opsyon default.

Pou jwenn siyati iminolojik ki anrichi pa jèn yo chwazi owaza ak tout genòm nan, yo te jwenn jèn ki kode pwoteyin nan imen nan _genom imen_GENCODE _v32. kabann lan te pibliye pa pwojè GENCODE [10], epi echantiyon kòmand R _n() (ak ranplasman) te egzekite pou chwazi owaza 150, 250, 350, 450, 550, 650, ak 1000 jèn imen, oswa tout jèn kodaj pwoteyin yo te itilize pou fè analiz MSigDb sou-reprezantasyon ki dekri pi wo a.

Cistanche deserticola-improve immunity (6)

cistanche plant-ogmante sistèm iminitè

2.2.2. KEGG Pathway sou-reprezantasyon analiz

Chemen KEGG anrichi yo te kalkile lè yo te fè chemen KEGG sou analiz reprezantasyon lè l sèvi avèk R package clusterProfiler [12] ak koupe valè p egal a 0.5. Ki baze sou yerachi KEGG BRITE ki dokimante nan https://www.genome. jp/kegg/brite.html, jwenn aksè nan dat 2 oktòb 2022, chak chemen anrichi yo te asiyen nan klasifikasyon KEGG BRITE korespondan li yo pou jenere trase yo nan Figi 2b–d. Nan nòt, yo kreye figi 2c, chemen KEGG rich ki te jwenn nan tout gwoup III faktè (sa yo rele "Shared te di" nan panèl la figi) yo te premye separe de sa yo ki te sèlman prezan nan gwoup endividyèl III faktè, ak Lè sa a te kreye kat chalè gwoup.

Figure 2. Different compositions of proinflammatory soluble factor signatures were present alongside HIV-1 infections associated with ART. (a) Cluster heatmap representing the abundance of proinflammatory soluble factors present in unique immunologic signatures enriched in HIV-1-infected individuals and elite controllers. Parentheses placed under the column indicate the number of proinflammatory soluble factors from the total signatures. (b) Cluster heatmap representing the abundance of each KEGG BRITE classification harboring enriched pathways related to group II factors in HIV-1-infected individuals after a short (st) and a long (lt) period of ART. (c) Cluster heatmap representing the abundance of each KEGG BRITE classification harboring enriched pathways related to group III factors in HIV-1-infected individuals after a long period of ART. Enriched pathways that were found in all group III factors (so-called


Figi 2. Diferan konpozisyon siyati faktè soluble proenflamatwa yo te prezan ansanm ak enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART. (a) Cluster heatmap ki reprezante abondans faktè pro-enflamatwa idrosolubl prezan nan siyati iminolojik inik ki anrichi nan moun ki enfekte VIH-1-yo ak kontwolè elit yo. Parantèz yo mete anba kolòn nan endike kantite faktè pro-enflamatwa idrosolubl ki soti nan siyati total yo. (b) Cluster heatmap ki reprezante abondans chak klasifikasyon KEGG BRITE ki genyen chemen anrichi ki gen rapò ak faktè gwoup II nan moun ki enfekte VIH-1-apre yon peryòd kout (st) ak yon long (lt) peryòd ART. (c) Cluster heatmap ki reprezante abondans chak klasifikasyon KEGG BRITE ki genyen chemen anrichi ki gen rapò ak faktè gwoup III nan moun ki enfekte VIH-1-apre yon peryòd tan ART. Chemen anrichi yo te jwenn nan tout faktè gwoup III yo (sa yo rele "Shared hsaID") yo te separe ak lòt chemen anrichi ki inik nan faktè endividyèl gwoup III yo pou kreye kat chalè gwoup la. (d) Dyagram Venn ki montre sipèpoze chemen KEGG anrichi yo reprezante pa hsaID ant gwoup II ak gwoup III faktè. (e) Cluster heatmap ki reprezante frekans klasifikasyon KEGG BRITE ki genyen chemen anrichi ant gwoup II ak gwoup III faktè. ART; terapi antiretwoviral. EC; kontwolè elit. "hsaID"; Homo sapiens (moun) ID.

2.2.3. Detèminasyon jèn ki vize pou Provirus k ap kominike avèk VIH-1

Yo te itilize baz done entèraksyon moun VIH-1 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/viruses/retroviruses/HIV-1/interactions/, jwenn aksè nan dat 30 oktòb 2022) pou verifye si jèn ki vize pou proviris kominike avèk VIH-1 oswa ou pa. Baz done sa a dokimante tout entèraksyon li te ye nan VIH-1 ak jèn imen yo te rapòte ki afekte replikasyon VIH-1 ak enfeksyon ak entèraksyon ant pwodwi jèn VIH-1 ak pwoteyin selil hôte yo, oswa pwoteyin ki soti nan òganis maladi ki asosye ak VIH-1/SIDA [19–21].

2.2.4. Estatistik

Tout tès estatistik yo te fèt nan R ak opsyon default. Detay yo bay kote sa apwopriye nan tèks prensipal la.

3. Rezilta yo

3.1. Diferan siyati iminolojik yo te anrichi ansanm ak enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART

An total, 121, 149, ak 176 jèn ki soti nan pretretman moun ki enfekte VIH-1-(ut), moun ki gen VIH-1-enfekte sibi yon peryòd kout nan ART (st), ak moun ki sibi yon peryòd tan. nan ART (lt) [5], respektivman, ak 104 jèn ki soti nan kontwolè elit [6] (Tablo 1) yo te anplwaye fè analiz sou-reprezantasyon. Kèk nan jèn antre yo te pataje pami ut, st, lt, ak kontwolè elit (Figi 1a ak Tablo S27). An total, 8 (Tablo S1), 65 (Tablo S2), 152 (Tablo S3), ak 22 (Tablo S4) siyati iminolojik yo te anrichi nan pretretman moun ki enfekte VIH-1-, moun ki enfekte VIH-1- sibi yon peryòd kout nan ART, moun ki sibi yon peryòd tan nan ART, ak kontwolè elit, respektivman (Figi 1b). Li esansyèl pou estrès ke akòz yon mank de done ekspresyon ki koresponn ak sit entegrasyon yo itilize nan travay sa a, Se poutèt sa mwen kalkile faktè rich [13] (gade Materyèl ak Metòd), olye ke nòt anrichisman nèt, yo reprezante entansite anrichisman an. Mwen te itilize 150, 250, 350, 450, 550, 650, ak 1000 jèn chwazi owaza (done yo pa montre) ak tout genòm nan kòm kontwòl nan analiz la sou-reprezantasyon valide siyifikasyon nan nòt nan faktè a rich (Figi 1c). ). Okenn nan siyati iminolojik yo pa te anrichi lè l sèvi avèk 150, 250, 350, 450, 650, ak 1000 jèn (done yo pa montre), epi yon sèl siyati iminolojik te anrichi lè l sèvi avèk 550 jèn chwazi owaza (faktè rich: 3.681). Malgre ke 4872 siyati iminolojik yo te anrichi lè l sèvi avèk genomic antye (faktè rich: medyàn, 1.162; vle di, 1.154), faktè rich yo mezire nan moun ki enfekte VIH-1-(tou de pretretman ak k ap resevwa ART) ak nan kontwolè elit te montre siyifikasyon konpare ak kontwòl (Figi 1c, kontwòl: 550 jèn ak hg38 ki make nan panèl figi a), ki endike ke siyati iminolojik yo detekte nan etid sa a te siyifikativman anrichi.

3.2. Yo te obsève diferan konbinezon de siyati selil iminitè ansanm ak enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART

Dapre konklizyon ke jèn ki vize provirus yo te anrichi siyati iminolojik espesifik ansanm ak enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART, mwen kontinyèlman te envestige si siyati anrichi sa yo ta ka bay kalite selil iminitè espesifik ak faktè soluble proinflamatwa ki endike nan ipotèz travay sa a. Mwen te rekipere siyati iminolojik ki inikman anrichi nan pretretman moun ki enfekte VIH-1-(ut, 6 siyati, 75%), moun ki enfekte VIH-1-enfekte ak yon peryòd tan kout nan ART (st, 39 siyati, 60%) , moun ki enfekte -1-VIH yo sibi yon peryòd tan ART (lt, 128 siyati, 84%), ak kontwolè elit (15 siyati, 68%) (Figi 1d). Soti nan yo, mwen konte aparans nan non kalite selil iminitè yo nan non estanda nan siyati iminolojik anrichi yo youn pa youn (Figi 1e, f). Mwen plis klase kalite selil iminitè yo nan 16 gwoup ki baze sou tablo Blood Cell Lineage ki te pibliye nan Modil Fòmasyon SEER sitwèb NIH a (soustip selil nan chak kategori selil yo dekri nan Materyèl ak Metòd yo). Li enpòtan pou sonje ke ART entèwonp pwogresyon VIH-1/SIDA; konpozisyon kalite selil iminitè yo obsève isit la te nan kondisyon fizyolojik enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART. Premyèman, yo te jwenn yon varyete diferan kalite selil iminitè nan moun ki enfekte VIH- 1-ki sibi yon peryòd tan long ART (lt, 132 tèm selil iminitè) (Figi 1e,f); pami yo, selil CD4 T (yo te jwenn 40 fwa, 30.3%) te montre frekans ki pi wo a, ki te swiv pa selil myeloid (yo te jwenn 35 fwa, 26.5%) (Figi 1e, f). Konpozisyon sa a nan siyati selil iminitè yo te montre yon diferans ant pretretman VIH-1-endividi ki enfekte (ut, yo te jwenn 7 fwa) ak pasyan ki sibi yon peryòd kout nan ART (st, yo te jwenn 42 fwa) (Figi 1e,f, chi Pearson a. -tès kare). Konpozisyon siyati selil iminitè yo nan kontwolè elit yo (yo te jwenn 14 fwa) te inik nan moun ki enfekte VIH-1-pretretman ak pasyan ki te trete ART (Figi 1e). Nan nòt, pwopòsyon nan gwoup "selil B yo" te trè rich nan kontwolè elit konpare ak ART-trete pasyan (yo te jwenn 3 fwa, 21.4%) (Figi 1e); tandiske, nan pasyan ki te trete ART, li te montre yon diminisyon nan VIH-1-endividi ki te sibi yon kout (yo te jwenn 7 fwa, 16.7%) ak yon peryòd tan nan ART (yo te jwenn 9 fwa, 6.8%) (Figi 1e). ,f). Gwoup "selil B" yo pa te jwenn nan inik siyati iminolojik rich nan pretreatman VIH-1-endividi ki enfekte (Figi 1e, f). Selil T CD4, prensipal kalite selil rezèvwa VIH-1, te montre yon ogmantasyon nan pwopòsyon yo ansanm ak enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART (ut, yo te jwenn 1 fwa, 14,3%; st, yo te jwenn 9 fwa, 21,4). %; lt, jwenn 40 fwa, 30.3%). Yon regresion nan prezans nan selil T CD8 (ut, yo te jwenn 1 fwa, 14.3%; st, yo te jwenn 6 fwa, 14.3%; lt, yo te jwenn 11 fwa, 8.3%) te, sepandan, obsève apre yon peryòd tan nan ART (Figi 1e,f). Yo te jwenn pi gwo pwopòsyon siyati selil myeloid la nan moun ki enfekte VIH-1-ki sibi yon peryòd kout ART (yo jwenn 15 fwa, 35.7%). Anplis de sa, pwopòsyon selil myeloid ant pretretman VIH-1-endividi ki enfekte (yo jwenn 2 fwa, 28.6%) ak pasyan ki sibi yon peryòd tan nan ART (yo jwenn 35 fwa, 26.5%) te konparab (Figi 1f). Entrigan, yo te obsève prezans nan siyati selil NK nan pretretman moun ki enfekte VIH-1-(yo jwenn 1 tèm, 14.3%) ak VIH-1-endividi ki enfekte sibi yon peryòd tan nan ART (yo jwenn 4 fwa, 3%) (Figi 1f). Ansanm, rezilta sa yo sijere ke diferan konbinezon selil iminitè ak yon varyete ogmante te prezan ansanm ak enfeksyon VIH-1 ak ART.

3.3. Yo te obsève diferan konbinezon de siyati faktè soluble proenflamatwa ansanm ak enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART.

Nan kontinyasyon lojik anvan an, mwen konte tou aparisyon non faktè pro-enflamatwa idrosolubl, ki gen ladan sitokin ak chemokin, nan chak siyati imunolojik inik ki rich (Figi 2a), epi mwen jwenn ke 1, 8, 33, ak 6 inik imunolojik. siyati yo te genyen non faktè pro-enflamatwa idrosolubl nan pretretman moun ki enfekte VIH-1-, moun ki enfekte VIH-1-enfekte yon peryòd kout nan ART, moun ki sibi yon peryòd tan nan ART, ak kontwolè elit, respektivman ( Figi 2a). Mwen te gwoupe plis faktè pro-enflamatwa idrosolubl sa yo ki baze sou aparans yo nan moun ki enfekte VIH-1-: faktè gwoup I, ki gen ladan IL4 ak IL12, te prezan nan moun ki enfekte VIH-1-pretretman ak nan tout pwosesis enfeksyon an (Figi 2a); gwoup II faktè, ki gen ladan CXCR5, IFNG, IFNB, IL10, ak TGFB, te prezan nan VIH-1-endividi ki te sibi ART kèlkeswa peryòd la (Figi 2a); ak gwoup III faktè, ki gen ladan CXCL4, IFNA, IL1, IL2, IL6, IL7, IL15, IL18, ak TNF, parèt sèlman apre yon peryòd tan nan ART (Figi 2a). Pou plis envestige chak gwoup faktè proinflammatory idrosolubl, mwen t'ap chache chemen KEGG anrichi pa jèn yo rekipere nan inik siyati imunolojik rich ak korespondan faktè proinflammatory idrosolubl (Figi 2b, c). Pa gen okenn separasyon klè nan chemen KEGG anrichi ki gen rapò ak faktè gwoup II ant moun ki enfekte VIH-1-ki sibi yon peryòd kout ak long nan ART yo te obsève (Figi 2b), ki vle di ke anrichisman nan chemen sa yo pa te enpòtan nan peryòd la nan. terapi. Men, chemen anrichi nan "kalite espesifik kansè" yo te souvan asosye ak IFNB (lt), CXCR5 (st), ak IFNG (lt); chemen anrichi nan "transduction siyal" ak "sistèm iminitè" yo te plis ki gen rapò ak IL10 (st) ak IFNB (st); chemen anrichi nan "maladi enfektye viral" yo te plis ki gen rapò ak CXCR5 (st) (Figi 2b). Kòm pou gwoup III faktè, chemen nan "transduction siyal", "sistèm iminitè", ak "maladi enfektye viral" te répandus pou chak faktè proinflammatory idrosolubl nan gwoup sa a (Figi 2c, premye kolòn ki soti bò gòch la). Chemen nan "transpò manbràn" (hsaID uniq. IL12), "byosentèz glikan ak metabolis" (hsaID uniq. IL17), "siyal molekil ak entèraksyon" (hsaID uniq. IL1), "metabol idrat kabòn" (hsaID uniq. CXCL4), "replikasyon ak reparasyon" (hsaID uniq. CXCL4), ak "endokrin ak metabolik maladi" (hsaID uniq. CXCL4) te vin espesifik nan faktè sa yo endike proinflammatory idrosolubl (Figi 2c). Kòm mwen te konpare chemen KEGG anrichi ant gwoup II ak gwoup III faktè, plis pase mwatye (61 chemen) nan chemen yo te komen (Figi 2d). Pami yo, "maladi enfektye viral", "sistèm iminitè", ak "transduction siyal" se te twa premye klasifikasyon KEGG BRITE yo te pataje nan tou de gwoup faktè (Figi 2e). Chemen anrichi nan klasifikasyon "kalite kansè espesifik" yo te jwenn sèlman nan gwoup II faktè (Figi 2e). Ansanm, rezilta sa yo sijere ke diferan konbinezon de faktè pro-enflamatwa idrosolubl te patisipe nan iminite ansanm ak enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART.

Desert ginseng-Improve immunity (10)

cistanche benefis-ranfòse sistèm iminitè

Pou verifye si chemen anrichi ki enplike nan "tip kansè espesifik", "sistèm iminitè", "transdiksyon siyal", ak "maladi enfektye viral" yo te vrèman nesesè pandan enfeksyon VIH-1, mwen retire tout jèn ki prezan nan kat sa yo. Klasifikasyon KEGG BRITE soti nan lis jèn antre (Tablo 1) ak repete analiz sou-reprezantasyon ki fèt nan Figi 1b. Premyèman, mwen te obsève ke majorite jèn ki prezan nan "tip kansè espesifik", "sistèm iminitè", ak "maladi enfektye viral" yo komen, tandiske jèn yo prezan nan "transduction siyal" te parèt diferan de lòt twa klasifikasyon yo. (Figi 3a). Entrigan, jèn ki te prezan nan kat klasifikasyon KEGG BRITE sa yo te limite pou moun ki enfekte VIH-1-ki te resevwa ART ak espesifik pou diferan peryòd tretman (Figi 3 be), eksepte jèn rapgfe2 ak ppp3cc. Jèn rapgfe2 te obsève pandan tout peryòd enfeksyon VIH -1 (Figi 3e), ak ppp3cc parèt apre pasyan yo te resevwa ART (Figi 3c-e). Jèn cyth1 te jwenn nan pretretman VIH-1-endividi ki enfekte ak pasyan ki sibi yon peryòd tan nan ART; si absans cyth1 nan moun ki enfekte VIH-1-ki sibi yon kout peryòd ART (Figi 3e) se akòz rezon teknik oswa si li enpòtan biyolojikman, sa pral mande plis envestigasyon. Anplis de sa, yo te jwenn yon kantite siyati iminolojik rich ki gen enpòtans minè kòm jèn nan kat klasifikasyon KEGG BRITE sa yo epi yo te retire (Figi 3f-g) (Tablo S5-S12). Anplis de sa, nan moun ki enfekte VIH-1-ki sibi yon peryòd tan ART, plizyè siyati faktè soluble pro-enflamatwa (IL4, IL6, IL7, IL15, IFNG) te prezan souvan (Figi 3h), espesyalman lè jèn ki enplike nan " transdiksyon siyal" yo te retire (Figi 3h, kolòn 5). Toujou, menm modèl la te prezan nan konplo korelasyon an tou (Figi 3j). Sepandan, siyati ki gen rapò ak IL3, IL12, ak IL18 pa te afekte (Figi 3h). Lòt siyati yo te parèt swa o aza (IFNA) oswa yon ti kras afekte (CXCL4, CXCR5, IFNB, IL1, IL2, IL10, IL35, TGFB) lè yo te retire jèn nan diferan klasifikasyon KEGG BRITE (Figi 3h, kolòn 1-5). Enpak jèn yo te rekipere nan moun ki enfekte VIH-1-ki sibi yon peryòd kout ART te minè (Figi 3h), kidonk sa ki lakòz yon separasyon klè nan de gwoup prensipal ant peryòd kout ak long nan ART (Figi 3h). Men, yo te toujou obsève yon korelasyon diminye nan moun ki enfekte VIH-1-ki sibi yon peryòd kout ART lè yo te retire jèn nan "sistèm iminitè a" (Figi 3i).

="" 0.05,="" **="" p="" ≤="" 0.01,="" ****="" p="" ≤="" 0.0001.="" art;="" antiretroviral="" therapy.="" ec;="" elite="" controllers.="" hiv="" is;="" hiv="" integration="" sites.="" alt="Figure 3. Impact of enriched KEGG pathways involved in " cancer-specific="" types",="" "immune="" system",="" "signal="" transduction",="" and="" "infectious="" disease="" viral"="" in="" hiv-1-infected="" individuals="" subjected="" to="" art.="" (a)="" venn="" diagram="" representing="" the="" overlap="" of="" the="" genes="" present="" in="" enriched="" kegg="" pathways="" involved="" in="" the="" four="" kegg="" brite="" classifications.="" (b–e)="" cluster="" heatmap="" representing="" the="" presence="" of="" the="" genes="" in="" enriched="" kegg="" pathways="" related="" to="" "cancer-specific="" types"="" (b),="" "immune="" system"="" (c),="" "infectious="" disease="" viral"="" (d),="" and="" "signal="" transduction"="" (e)="" in="" hiv-1-infected="" individuals="" before="" art="" (ut)="" and="" after="" a="" short="" (st)="" or="" a="" long="" period="" (lt)="" of="" art,="" and="" in="" elite="" controllers.="" (f)="" numbers="" of="" immunologic="" signatures="" enriched="" by="" either="" a="" complete="" list="" of="" input="" genes="" (all="" genes)="" or="" a="" gene="" list="" with="" the="" removal="" of="" the="" genes="" in="" the="" four="" kegg="" brite="" classifications="" in="" hiv-1-infected="" individuals="" after="" a="" short="" (st)="" or="" a="" long="" period="" (lt)="" of="" art.="" (g)="" violin="" plots="" representing="" the="" distribution="" of="" adjusted="" p-values="" corresponding="" to="" immunologic="" signatures="" enriched="" by="" either="" a="" complete="" list="" of="" the="" genes="" (all="" genes)="" or="" a="" gene="" list="" with="" the="" removal="" of="" the="" genes="" in="" the="" four="" kegg="" brite="" classifications.="" statistical="" significance="" was="" calculated="" using="" the="" wilcoxon="" test="" in="" r="" with="" default="" options.="" (h)="" cluster="" heatmap="" representing="" the="" abundance="" of="" proinflammatory="" soluble="" factor="" signatures="" enriched="" by="" either="" a="" complete="" list="" of="" the="" genes="" (all="" genes,="" column="" 1="" and="" column="" 6)="" or="" a="" gene="" list="" with="" the="" removal="" of="" the="" genes="" in="" the="" four="" kegg="" brite="" classifications="" in="" hiv-1-infected="" individuals="" after="" a="" short="" (st,="" columns="" 7–10)="" or="" a="" long="" period="" (lt,="" columns="" 2–5)="" of="" art.="" (i,j)="" correlation="" plots="" representing="" the="" pearson="" correlation="" calculated="" based="" on="" the="" abundance="" of="" proinflammatory="" soluble="" factors="" in="" hiv-1-infected="" individuals="" after="" a="" short="" (i)="" or="" a="" long="" period="" (j)="" of="" art.="" ns="" >="" 0.05,="" **="" p="" ≤="" 0.01,="" ****="" p="" ≤="" 0.0001.="" art;="" antiretroviral="" therapy.="" ec;="" elite="" controllers.="" hiv="" is;="" hiv="" integration="" sites.="" width="495" height="656" border="0" vspace="0" style="width: 495px; height: 656px;">


Figi 3. Konsekans chemen KEGG anrichi ki enplike nan "tip kansè espesifik", "sistèm iminitè", "transduction siyal", ak "maladi enfektye viral" nan moun ki enfekte VIH-1-ki sibi ART. (a) Dyagram Venn ki reprezante sipèpoze jèn yo prezan nan chemen KEGG anrichi ki enplike nan kat klasifikasyon KEGG BRITE yo. (b–e) Cluster heatmap ki reprezante prezans jèn yo nan chemen KEGG anrichi ki gen rapò ak "kalite espesifik kansè" (b), "sistèm iminitè" (c), "maladi enfektye viral" (d), ak "transduction siyal". " (e) nan moun ki enfekte VIH-1- anvan ART (ut) ak apre yon kout (st) oswa yon peryòd tan (lt) nan ART, ak nan kontwolè elit. (f) Kantite siyati iminolojik ki anrichi pa swa yon lis konplè jèn antre (tout jèn) oswa yon lis jèn ak retire jèn yo nan kat klasifikasyon KEGG BRITE nan moun ki enfekte VIH-1-apre yon kout (st) ) oswa yon peryòd long (lt) nan ART. (g) Trase violon ki reprezante distribisyon p-valè ajiste ki koresponn ak siyati iminolojik ki anrichi pa swa yon lis konplè jèn yo (tout jèn) oswa yon lis jèn ak retire jèn yo nan kat klasifikasyon KEGG BRITE yo. Siyifikasyon estatistik yo te kalkile lè l sèvi avèk tès Wilcoxon nan R ak opsyon default. (h) Cluster heatmap ki reprezante abondans siyati faktè soluble pro-enflamatwa ki anrichi pa swa yon lis konplè jèn yo (tout jèn yo, kolòn 1 ak kolòn 6) oswa yon lis jèn ak retire jèn yo nan kat klasifikasyon KEGG BRITE nan VIH. -1-endividi ki enfekte apre yon kout (st, kolòn 7–10) oswa yon peryòd long (lt, kolòn 2–5) ART. (i,j) Korelasyon korelasyon ki reprezante korelasyon Pearson ki kalkile dapre abondans faktè soluble pro-enflamatwa nan moun ki enfekte VIH-1-apre yon kout (i) oswa yon peryòd long (j) ART. NS > 0.05, ** p Mwens pase oswa egal a 0.01, **** p Mwens pase oswa egal a 0.0001. ART; terapi antiretwoviral. EC; kontwolè elit. VIH SE; Sit entegrasyon VIH.

3.4. Majorite siyati imunolojik ki anrichi yo te soti nan seri jèn ki kominike avèk VIH-1

Kòm mwen te sipoze ke frekans entegrasyon VIH-1 ta ka itilize kòm yon ranplasan pou seri jèn yo defini kalite selil iminitè espesifik ak faktè pro-enflamatwa idrosolubl ki nesesè pandan enfeksyon VIH-1, Se poutèt sa, mwen te teste si gen nenpòt koneksyon. prezan ant entegrasyon VIH-1 ak jèn yo vize. Si sa a se ka a, mwen espere ke siyati iminolojik obligatwa yo anrichi pa seri jèn yo ki swa montre entèraksyon pwoteyin ak pwodwi jèn nan VIH-1 oswa afekte replikasyon VIH-1 ak enfeksyon; tandiske, lòt seri jèn ki pa kominike avèk VIH-1 yo pa responsab pou anrichi nenpòt siyati iminolojik pandan enfeksyon VIH-1. Pou verifye ipotèz sa a, mwen separe jèn antre ki rapòte yo kominike avèk VIH-1 ak lòt moun ki pa kominike avèk VIH-1 (gade Materyèl ak Metòd) epi mwen obsève ke 38.8% (47 jèn sou 121 jèn). ), yo rapòte 40.5% (60 jèn sou 148 jèn), 37.5% (66 jèn sou 176 jèn), ak 29.8% (31 jèn sou 104 jèn) jèn yo kominike avèk VIH-1 nan pretretman moun ki enfekte VIH-1-, moun ki enfekte VIH-1-ki sibi yon peryòd kout nan ART, moun ki sibi yon peryòd tan nan ART, ak kontwolè elit, respektivman. Majorite jèn yo te montre entèraksyon ak jèn VIH-1 gag-pol, ki te swiv pa jèn tat, jèn env, ak jèn nef; gen kèk jèn ki vize VIH-1-ki kominike avèk jèn VIH-1 vpr, vif, rev, ak vpu (Figi 4a).

Anplis de sa, mwen te fè yon analiz sou-reprezantasyon sou tou de sou-ansanm jèn antre (kominike avèk VIH-1 oswa ou pa) epi mwen te jwenn ke anrichisman siyati iminolojik yo te sitou kontribye pa jèn yo kominike avèk VIH-1 ( Figi 4b) (Tablo S14 ak S16). Se sèlman yon ti pwopòsyon nan siyati iminolojik yo te anrichi pa jèn yo ki pa kominike avèk VIH -1 (Tablo S15 ak S17) (Figi 4b). Miyò, jèn ki kominike avèk VIH-1 nan moun ki enfekte VIH-1-pretretman yo te responsab sèlman yon ti pwopòsyon nan siyati iminolojik ki anrichi yo (Figi 4b) (Tablo S13). Okenn nan siyati iminolojik yo pa ka anrichi lè l sèvi avèk jèn ki pa kominike avèk VIH-1 nan moun ki enfekte VIH-1-pretretman (Figi 4b). Entrigan, faktè rich yo te montre yon ogmantasyon nan moun ki enfekte VIH-1-ki sibi ART, kèlkeswa si yo te rapòte jèn ki vize proviris yo kominike avèk VIH-1 oswa ou pa (Figi 4c). Anplis de sa, yo te sèlman obsève yon varyete siyati selil iminitè lè l sèvi avèk jèn ki kominike avèk VIH-1 nan pasyan ki te resevwa yon peryòd kout (145 tèm) ak yon peryòd long (59 tèm) ART (Figi 4d), ki sanble ak sikonstans ki sanble lè l sèvi avèk yon lis konplè jèn antre yo. Kontrèman, yo te jwenn yon konbinezon pòv nan kalite selil iminitè nan siyati imunolojik ki anrichi lè l sèvi avèk jèn ki pa kominike avèk VIH -1 (Figi 4d). Toujou, majorite siyati faktè soluble pro-enflamatwa yo te prezan nan siyati iminolojik anrichi lè l sèvi avèk yon lis konplè jèn antre ak jèn yo kominike avèk VIH -1 nan moun ki enfekte ki sibi ART (Figi 4e). Swa yon ti pwopòsyon siyati faktè soluble proenflamatwa oswa pa gen okenn siyati faktè soluble proenflamatwa yo te obsève lè l sèvi avèk jèn yo ki pa kominike avèk VIH-1 ak lè l sèvi avèk jèn yo rekipere nan pretretman moun ki enfekte VIH-1-(Figi 4e) . Ansanm, rezilta sa yo endike ke siyati iminolojik anrichi nan moun ki enfekte VIH-1-ki sibi ART se sitou rezilta nan seri jèn ki kominike avèk VIH-1.

Figure 4. HIV-1-targeted gene sets that interact with HIV-1 contributed to enriching immunologic signatures alongside HIV-1 infections associated with ART. (a) Cluster heatmap representing the frequency of provirus-targeted genes interacting with HIV-1. Parentheses placed under the column indicate the total number of provirus-targeted genes reported to interact with HIV-1. (b) Cluster heatmap representing enriched immunologic signatures in HIV-1-infected individuals and elite controllers. Inside the parentheses, +HIV and −HIV indicate provirus-targeted genes reported to interact with HIV-1 or not, respectively. The number indicates the number of enriched immunologic signatures. The color scale represents the intensity of the enrichment represented by rich factors. (c) Box plots representing the enrichment of immunologic signatures represented by rich factors. Commands executed to calculate rich factors are described in the Materials and Methods. Statistical significance was calculated using the Wilcoxon test in R with default options. (d) Stacked bar chart representing the proportion of immune cell types present in enriched immunologic signatures in HIV- HIV-1-infected individuals. Statistical significance was calculated using Pearson's chi-square test in R with default options. Inside the parentheses, +HIV and −HIV indicate provirus-targeted genes reported to interact with HIV-1 or not, respectively. The number indicates the number of counted immune cell types in enriched immunologic signatures. (e) Cluster heatmap representing the abundance of proinflammatory soluble factors present in enriched immunologic signatures in HIV-1-infected individuals. Inside the parentheses, +HIV and −HIV indicate provirus-targeted genes reported to interact with HIV-1 or not, respectively. The number indicates the number of proinflammatory soluble factors from the total number of enriched immunologic signatures. NS > 0.05, * p ≤ 0.05, ** p ≤ 0.01, *** p ≤ 0.001, **** p ≤ 0.0001.


Figi 4. Ansanm jèn ki vize VIH-1-ki kominike avèk VIH-1 te kontribye nan anrichi siyati iminolojik ansanm ak enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART. (a) Cluster heatmap ki reprezante frekans jèn pwoviris ki vize kominike avèk VIH-1. Parantèz yo mete anba kolòn nan endike kantite total jèn ki vize proviris yo rapòte yo kominike avèk VIH-1. (b) Kat chalè gwoup ki reprezante siyati iminolojik ki anrichi nan moun ki enfekte VIH-1-yo ak kontwolè elit yo. Anndan parantèz yo, +VIH ak -VIH endike jèn ki vize proviris yo rapòte yo kominike avèk VIH-1 oswa ou pa, respektivman. Nimewo a endike kantite siyati imunolojik ki anrichi. Echèl koulè a ​​reprezante entansite anrichisman ki reprezante pa faktè rich yo. (c) Bwat trase ki reprezante anrichisman siyati iminolojik yo reprezante pa faktè rich yo. Kòmandman egzekite pou kalkile faktè rich yo dekri nan Materyèl ak Metòd yo. Siyifikasyon estatistik yo te kalkile lè l sèvi avèk tès Wilcoxon nan R ak opsyon default. (d) Tablo ki anpile ki reprezante pwopòsyon kalite selil iminitè ki prezan nan siyati iminolojik ki anrichi nan moun ki enfekte VIH--1-. Siyifikasyon estatistik yo te kalkile lè l sèvi avèk tès chi-kare Pearson a nan R ak opsyon default. Anndan parantèz yo, +VIH ak -VIH endike jèn ki vize proviris yo rapòte yo kominike avèk VIH-1 oswa ou pa, respektivman. Nimewo a endike kantite kalite selil iminitè ki konte nan siyati imunolojik ki anrichi yo. (e) Cluster heatmap ki reprezante abondans faktè pro-enflamatwa idrosolubl ki prezan nan siyati iminolojik anrichi nan moun ki enfekte VIH-1-. Anndan parantèz yo, +VIH ak -VIH endike jèn ki vize proviris yo rapòte yo kominike avèk VIH-1 oswa ou pa, respektivman. Nimewo a endike kantite faktè pro-enflamatwa idrosolubl ki soti nan kantite total siyati imunolojik ki anrichi. NS > 0.05, * p mwens pase oswa egal a 0.05, ** p mwens pase oswa egal a 0.01 , *** p Mwens pase oswa egal a 0.001, **** p Mwens pase oswa egal a 0.0001. "ut"; pretretman. "ST"; kout peryòd de ART. "lt"; peryòd tan nan ART. ART; terapi antiretwoviral. EC; kontwolè elit. HSCs; selil souch ematopoyetik. selil NK; se selil asasen natirèl. PBMC yo; selil mononukleè nan san periferik.

4. Diskisyon

Nan travay sa a, mwen konsantre sou entèraksyon posib ant jèn lame ki vize pa provirus ak pwopriyete genomic fonksyonèl lame a. Dapre analiz sou-reprezantasyon jèn proviris yo vize yo, mwen te premye obsève ke diferan siyati iminolojik inik yo te anrichi ansanm ak enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART (Figi 1b). Anplis de sa, yon ogmantasyon nan varyasyon nan kalite selil iminitè a te prezan nan moun ki enfekte VIH-1-ki sibi yon peryòd tan nan ART (Figi 1e, f), ki reflete yon anviwònman ak repons iminitè konplike. Etandone ke diferan kalite selil ki gen rapò ak iminitè natirèl yo rekrite sou sit enfeksyon VIH-1 la sou tan, revele chanjman selil iminitè yo ansanm ak enfeksyon VIH-1 ka esansyèl pou konprann evolisyon VIH la. -1 rezèvwa. Jan yo montre nan travay sa a, diferan konpozisyon kalite selil iminitè yo te prezan nan siyati iminolojik inik ki anrichi nan moun ki enfekte VIH-1-pretretman, pasyan ki enfekte VIH-1-trete ak ART, ak kontwolè elit (Figi 1e,f). ). Obsèvasyon sa a kapab lye tou ak diferan konpozisyon faktè pro-enflamatwa idrosolubl ansanm ak enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART, jan yo obsève nan travay sa a (Figi 2a).

Etid sa a te demontre ke diferan konbinezon de siyati faktè soluble proinflammatory te prezan nan diferan etap nan ART. Mwen te obsève ke CXCR5, IFNB, IFNG, IL10, ak TGFB yo te jwenn nan siyati imunolojik ki rich nan moun ki enfekte VIH-1-sibi yon peryòd kout ak long nan ART (Figi 2a). CXCL4, IFNA, IL1, IL2, IL6, IL7, IL15, IL18, ak TNF yo te obsève sèlman nan siyati iminolojik anrichi nan moun ki enfekte VIH sibi yon peryòd tan nan ART (Figi 2a). Gen kèk faktè pro-enflamatwa idrosolubl yo te obsève nan pretreatman VIH-1-endividi ki enfekte ak kontwolè elit (Figi 2a). Vreman vre, yo te konnen depi lontan ke enfeksyon VIH-1 lakòz disregulasyon nan pwofil la cytokine [22]. Yo pral mande plis envestigasyon pou konprann estrateji iminitè a lè l sèvi avèk diferan konpozisyon faktè pro-enflamatwa idrosolubl pou entèfere ak evolisyon yon rezèvwa inaktif VIH-1. Chemen KEGG anrichi pa seri jèn ki gen rapò ak gwoup II ak III faktè sitou tonbe nan klasifikasyon KEGG BRITE "kalite espesifik kansè", "maladi enfeksyon viral", "sistèm iminitè", ak "transduction siyal" (Figi 2 dwe). Li esansyèl pou sonje ke seri jèn ki soti nan kat klasifikasyon KEGG BRITE sa yo te limite pou moun ki enfekte VIH-1-ki sibi yon peryòd kout ak yon long peryòd ART, e majorite nan yo te espesifik nan diferan peryòd tretman, ki endike ke seleksyon an nan entegrasyon proviral ka pwogresyon maladi-espesifik (Figi 3 dwe). Dapre obsèvasyon nan travay sa a, seleksyon sa a pa enpòtan pou kontwòl elit (Figi 3b-e). Finalman, mwen te montre ke siyati iminolojik anrichi yo te kontribiye sitou pa jèn ki kominike avèk VIH-1 (Figi 4b), menmsi jèn yo rapòte yo kominike avèk VIH-1 pa t reprezante majorite jèn yo nan lis opinyon an. Isit la, li curieux fè remake ke jèn fondatè sa yo analize nan travay sa a non sèlman te montre entèraksyon ak VIH-1, men tou yo te anvayi pa genòm viris la nan kondisyon fizyolojik enfeksyon VIH-1. Obsèvasyon sa a ka endike afinite jèn ki vize provirus yo ak pwodwi jèn VIH-1 kapab sèvi kòm yon endikatè potansyèl pou predi siyati iminolojik ki nesesè yo pandan enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART. Sa ki annapre yo se kesyon ouvè: Ki sa ki fè jèn yo rapòte yo kominike avèk VIH-1 diferan de lòt moun? Ki wòl jèn ki vize provirus yo ki pa kominike avèk VIH-1?

Malgre ke kounye a li posib pou sekans genòm VIH-1 prèske tout longè, pwodiksyon an nan sekans rekipere limite a ranje 50 a 100 sekans nan selil ki pirifye nan yon pasyan [23,24], kidonk rann egzat. ak envestigasyon quantitative difisil. Yon pi bon estrateji pou sekans tout longè jenom VIH-1 provirus yo epi ogmante pwodiksyon sekans pwodiksyon nan echantiyon klinik yo pral yon kondisyon absoli paske provirus entak yo responsab pou rebondisman viral apre yo fin sispann tretman [24]. An total, 26, 6, 14, ak 22 jèn antre yo te vize pa proviris entak nan pretretman VIH-1-endividi ki enfekte, pasyan ki sibi yon peryòd kout nan ART, moun ki sibi yon peryòd tan nan ART, ak kontwolè elit. , respektivman (Tablo S26). Entrigan, anviwon yon tyè a mwatye nan jèn entak ki vize proviris yo te asosye ak siyati kalite selil iminitè yo (10 jèn nan pretretman moun ki enfekte VIH-1-, 3 jèn nan pasyan ki sibi yon kout peryòd de ART, 7 jèn nan pasyan ki sibi yon peryòd tan nan ART, ak 11 jèn nan kontwolè elit) (Tablo S18-S21). Okontrè, jèn pwoviris entak ki vize yo pa te asosye souvan ak siyati faktè pro-enflamatwa idrosolubl (2 jèn nan pretreatman moun ki enfekte VIH-1-, 1 jèn nan pasyan ki sibi yon peryòd kout nan ART, 4 jèn nan pasyan ki sibi yon peryòd tan ART, ak 4 jèn nan kontwolè elit) (Tablo S22–S25). Yon etid ki pi resan pibliye pa Sun et al. (2023) [25] kontinye ranfòse "ipotèz seleksyon iminitè" sa a te pwopoze pa Einkauf ak kòlèg yo (te tèm "ipotèz seleksyon iminitè a" te mansyone nan Peer Review File ki disponib nan https://static-content.springer.com/esm/ art%3A1 0.1038%2Fs41586-022-05538-8/MediaObjects/41586_2022_5538_MOESM2_ESM.pdf (aksè sou 25 janvye 2023)). Yo te obsève ke selil rezèvwa VIH-1 ki genyen proviris entak yo souvan eksprime siyati fenotipik ansanbl nan makè sifas yo (ki gen ladan makè pòs PD-1) ki bay rezistans nan touye iminitè pa CD8+ T. selil ak selil NK [25]. Nan etid sa a, de siyati iminolojik inik, GSE26495_NAIVE_VS{_PD1LOW{_CD{8_TCELL_DN [26] ak GSE24026_PD1_LIGATION{_ VS{_CTRL_AN{_ACT_TCELL_LINE{ {64}}DN [27], ki anrichi nan VIH-1-endividi ki enfekte ak yon peryòd tan long ART yo te obsève yo asosye ak PD-1 (Tablo S3).

Nan travay sa a, mwen te envestige si pwopriyete genòm fonksyonèl la tou kontribye nan seleksyon iminitè sa a ansanm ak enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART epi mwen te teste si jèn pwoviris yo vize yo ka fòme diferan kominote ki benefisye pwosesis iminolojik la lè yo rekrite selil iminitè yo. ak aktive chemen siyal nan diferan etap patojèn nan enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART. Li enpòtan pou sonje ke byenke anrichi jèn siyati imunolojik yo te reprezante mwens pase 10% jèn antre yo (Tablo S1–S4), faktè rich yo te montre siyifikatif anrichisman (Figi 1c ak 4c), ki fè rezilta yo soti nan reprezantasyon an twòp. analiz solid. Yon etid anvan te demontre tou ke twòp-reprezantasyon nan chemen pa gen rapò ak kantite jèn nan chemen yo [28]. Plizyè kesyon enpòtan toujou bezwen adrese konsènan (1) si jèn lame ki asosye ak iminite natirèl yo vize pi souvan pa proviris, epi (2) si entegrasyon VIH-1 nan jèn ki gen rapò ak iminite natirèl la se akòz estati aktif nan transkripsyon. , kidonk favorab pou entegrasyon VIH-1. Pami jèn opinyon yo analize nan etid sa a, gen anpil jèn ki te sipèpoze ant pasyan ki te trete ak ART ak kontwolè elit yo, ak ant moun ki enfekte VIH-1-pretretman ak pasyan ki te sibi ART (Figi 1a ak Tablo S27). Raptor jèn se sèl jèn ki prezan nan kat lis jèn antre yo (Tablo S27). Pwodui jèn rapatè a fòme yon konplèks estekiometrik ak sib mamifè rapamicin (mTOR) kinaz. Siyal mTOR kontwole lajman metabolis selil yo nan selil T aktive epi li konnen yo dwe obligatwa pou replikasyon VIH-1 ak latansi [29,30], ki mete aksan sou enpòtans tabolis iminitè ki enplike nan patojèn VIH-1 [31] . Yo te jwenn jèn rapgef2 a pandan tout kou enfeksyon VIH-1 nan pasyan yo (Figi 3e ak Tablo S27). Pwodui jèn rapgef2 responsab deklanchman RAS [32]. Pwoteyin Ras la sèvi kòm yon entèmedyè santral nan anpil chemen siyal, ki gen ladan aktivasyon NF-κB [33]. NF-κB se youn nan faktè transkripsyon kritik ki nesesè pou inisyasyon transkripsyon VIH-1 [34,35] ak yon sib terapetik aktive pa dwòg antiretwoviral [36]. Yo te jwenn senk jèn komen nan pretretman VIH-1-endividi ki enfekte ak pasyan ki sibi yon peryòd kout nan ART; sepandan, yo konnen ti kras sou wòl yo nan patojenèz VIH-1 (Tablo S27). Nan nòt, fonksyon an nan pwodwi a jèn nan anpenpan patisipe nan reparasyon ADN. Dènyèman, Kabi ak Filion te pwopoze premye ipotèz yo ke reparasyon ADN ka ede viris entegre, ki gen ladan VIH-1, ki pèmèt iminite lame a santi ADN viral [37]. Si yo teste ipotèz sa a pou se vre, li ta louvri yon nouvo avni rechèch sou deteksyon iminitè viral entegre, kote chromatin ta jwe yon wòl. Sèt jèn yo idantik ant moun ki enfekte VIH-1-pretretman ak pasyan ki sibi yon peryòd tan long nan ART (Tablo S27). Jèn malat1 a, ki pwodui yon RNA ki pa kode long, yo montre li ankouraje transkripsyon ak enfeksyon VIH-1 [38]. Yo montre pwodwi jèn vav1 ak chemen siyal medyatè li yo kominike avèk VIH -1 Nef [39–41]. Yon total de 11 jèn yo te pataje ant pasyan ki sibi yon peryòd kout ak yon long nan ART (Tablo S27). Pami yo, yo te obsève jèn brd4 la. BRD4 se youn nan lektè epijenetik esansyèl ki kontwole transkripsyon VIH-1 [42–44] e li te vin tounen yon sib popilè nan konsepsyon dwòg antiretwoviral [45]. Nan yon atik rechèch, yo te jwenn enfliyans ekspresyon jèn ndufa6 sou apoptoz selil T ki te pwovoke VIH [46]. Isit la, mwen te rezime jèn opinyon ki asosye ak siyati swa kalite selil iminitè oswa faktè proinflammatory idrosolubl nan Tablo 2.

Tablo 2. Kantite jèn ki vize pou provirus (ki soti nan Tablo 1) ki asosye ak siyati kalite selil iminitè yo ak faktè pro-enflamatwa idrosolubl.

Table 2. The number of provirus-targeted genes (from Table 1) associated with signatures of immune cell types and proinflammatory soluble factors.


Entrigan, plis pase 90% nan jèn antre yo te asosye ak siyati kalite selil iminitè yo nan moun ki enfekte VIH-1-ki sibi yon peryòd tan long nan ART, ki te swiv pa moun ki enfekte VIH-1-enfekte yon peryòd tan kout. ART (67.7%), kontwolè elit (46.1%), ak pretretman VIH-1-endividi ki enfekte (28.9%) (Tablo 2). Toujou, 61.9% nan jèn antre yo te asosye ak siyati yo nan faktè pro-enflamatwa idrosolubl nan VIH-1-endividi ki enfekte sibi yon peryòd tan nan ART, ki te swiv pa VIH-1-endividi ki enfekte sibi yon kout peryòd de ART (24.8%), kontwolè elit (24%), ak pretretman VIH-1-endividi ki enfekte (5.7%) (Tablo 2). Pandan ke sipèpoze ak jèn cytokin imen (nan total 1793 jèn inik) ki disponib nan ImmPort (https://www.immport.org (aksè sou 27 janvye 2023)) [47-49], pa youn nan jèn yo vize provirus ki asosye ak proinflammatory. faktè idrosolubl nan pretretman VIH-1-endividi ki enfekte yo te fè pati jèn sitokin yo. Senk (ctss, nr2c2, pik3r1, pri, rac2), dis (bach2, eed, grap2, il27ra, il2rb, itga, jak1, sourit, ppp3cc, tap2) ak youn (grb2) jèn provirus ki vize ki asosye ak faktè soluble pro-enflamatwa. nan jèn sitokin nan st, lt, ak kontwolè elit, respektivman. Yo pwopoze jèn pik3r1 la kòm youn nan faktè prensipal lame ki vize pa pwoteyin viral VIH-1 lè l sèvi avèk tès depistaj RNAi nan tout genòm [50]. Plizyè etid yo montre ke pwoteyin kinaz C theta, pwodwi jèn pri a, patisipe nan kontwole replikasyon VIH-1 [51,52] epi li asosye ak VIH{-1 Nef ki mennen nan aktivasyon ERK1. /2 [53,54]. Yo rapòte ke pwodwi jèn rac2 (Rac) ak chemen siyal enpòtan li yo aktive pa VIH-1 Konplèks pwoteyin ki asosye ak Nef [55] epi ki enplike nan VIH-1 Nef-pwovoke blokaj lage superoksid. nan makrofaj imen [56]. Jèn bach2 a se kounye a youn nan jèn ki byen koni ki gen rapò ak kansè ki favorab pou entegrasyon VIH-1 idantifye nan moun ki enfekte VIH-1-[1]. Eed jèn la kode yon manm nan konplèks polycomb 2 ki reyaji ak pwoteyin matris VIH-1 la. Anpèchman EED pèmèt VIH-1 ranvèse latansi nan diminye nivo H3K27 tri-metilasyon [57]. Jèn il17ra a kode interleukin 27 sousinite reseptè alfa. Dènyèman, siyal IL{-27 (IL{-27 ak reseptè li yo) yo te pwopoze pou patisipe nan patojèn enfeksyon VIH-1 ak rekonstitisyon iminitè nan moun ki enfekte ki sibi ART [58,59. ]. Jèn il2rb la kode subunite reseptè interleukin 2 beta. Ekspresyon IL2RB ki nesesè pou pwodiksyon granulisin itilize pa lenfosit pou touye timè ak selil mikwòb yo montre yo pa fonksyone nan moun ki enfekte VIH -1-[60]. Jèn jak1 a se yon eleman kle nan repons iminitè ak enflamasyon interleukin-6/JAK1/STAT3. Inibitè JAK1/2, tankou ruxolitinib ak baricitinib, te apwouve pa US Food and Drug Administration (FDA) kòm yon potansyèl estrateji terapetik pou vize rezèvwa inaktif VIH-1 [61]. Sourit jèn yo kode yon pwoteyin ki gen anpil glikozile ki se yon ligand pou gwoup asasen natirèl 2 manm tip II reseptè a; reseptè sa a responsab pou siveyans imunosveyans lame a ak cytotoxisite NK nan selil NK pandan enfeksyon VIH-1 [62]. Jèn tap2 a se youn nan jèn ki kode MHC-II ki nesesè pou jenerasyon yon repons iminitè selilè. Yon etid te montre ke polimorfism eterozigòt A/G ak omozigòt G/G sou TAP2, olye ke TAP1, te asosye pozitivman ak yon risk ogmante nan enfeksyon VIH-1/SIDA [63]. Rom ak kòlèg yo (2011) te montre entèraksyon ant faktè selilè Grb2 (pwodwi jèn grb2) ak pwoteyin VIH-1 Tat answit afekte deklanchman chemen Raf/MAPK [64]. Malgre ke diskisyon ki genyen ant moun ki enfekte VIH{113}}trete ak ART ak kontwolè elit la modès nan etid aktyèl la, plizyè rezilta (Figi 1b, 2a, ak 3b-e) sijere diferan tandans nan siyati iminolojik rich ant de gwoup sa yo. moun k ap viv ak VIH-1. Etandone ke fenotip espesifik kontwòl elit la gen plis chans benefisye faktè lame [65], plis envestigasyon sou entèraksyon fonksyonèl ant kontwolè elit ak pwopriyete genomic yo ta ka espere bay kèk limyè sou baz molekilè kontwòl elit la.

Desert ginseng-Improve immunity (2)

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Kounye a, seri done transkripsyon ki koresponn ak lis jèn antre yo itilize nan etid sa a poko disponib. Kounye a li pa klè si estati transkripsyon yon jèn ka patisipe tou nan entèraksyon ant sit entegrasyon VIH-1 ak pwopriyete genòm fonksyonèl lame a. Plis apwòch orthogonal ak plis done transcriptomic sou selil pasyan korespondan yo pral kondisyon pou klarifye si frekans sit entegrasyon tou depann de nivo ekspresyon jèn yo. Yon lòt pwoblèm kritik se ke li pa klè si sit entegrasyon provirus yo rekipere pa diferan metòd (FLIP-seq [66] ak MIP-seq [67] itilize pa Jiang et al. (2020) [6]; PRIP-seq itilize pa Einkauf et al.(2022) [5]) ka lakòz nenpòt patipri pandan y ap konpare rezilta ant moun ki enfekte VIH-1-yo ak kontwolè elit yo. Nan tan kap vini an, eksperyans yo rekipere (entak) sit entegrasyon provirus soti nan tou de kalite pasyan an paralèl yo pral oblije konpare diferans yo sistematik. Men, obsèvasyon yo nan etid sa a pèmèt yo pwopoze yon nouvo avni rechèch sou entegrasyon VIH-1 ak pwopriyete genòm fonksyonèl lame a ansanm ak enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART.

5. Konklizyon

Konklizyon eksperimantal ki soti nan Einkauf et al. (2022) [5] ak Jiang et al. (2020) [6] fòtman sijere prezans presyon seleksyon iminitè pandan ART nan moun ki enfekte VIH -1- ak yon peryòd tan nan kontwòl elit, respektivman. Nan etid sa a, mwen te fè analiz de reprezantasyon twòp sou jèn proviris ki vize nan de etid sa yo epi mwen te demontre ke siyati iminolojik inik yo te rich nan pretretman moun ki enfekte VIH-VIH-1-, moun ki enfekte VIH-1-enfekte yo. nan yon peryòd kout nan ART, moun ki sibi yon peryòd tan nan ART, ak kontwolè elit (Figi 1b). Anplis de sa, mwen te obsève ke siyati iminolojik inik ki asosye ak diferan konbinezon kalite selil iminitè (Figi 1e, f) ak faktè pro-enflamatwa idrosolubl (Figi 2a) ta dwe ranpli repons iminitè lame a ansanm ak enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART. ak yon peryòd youn apre lòt nan kontwòl elit. Chemen KEGG ki anrichi pa jèn provirus ki vize ki asosye ak siyati faktè soluble proenflamatwa yo te souvan ki gen rapò ak "tip kansè espesifik", "sistèm iminitè", "maladi enfektye viral", ak "transduction siyal" (Figi 3). Sa ki pi enpòtan, etid sa a te montre ke siyati iminolojik yo sitou te soti nan jèn provirus ki vize ki kominike avèk VIH-1 (Figi 4). Tout rezilta sa yo te mennen nou fè ipotèz ke jèn lame ki genyen entegrasyon VIH-1 ka fòme diferan kominote jenomik, ki ka defini kalite selil iminitè espesifik ak faktè pro-enflamatwa idrosolubl pou sipòte iminite lame ansanm ak enfeksyon VIH-1 ki asosye ak ART. .

Referans

1. Ikeda, T.; Shibata, J.; Yoshimura, K.; Koito, A.; Matsushita, S. Recurrent VIH-1 Entegrasyon nan BACH2Locus nan Popilasyon Selil CD4 T ki Repoze pandan Terapi Antiretwoviral Efektif Trè Aktif. J. Enfekte. Dis. 2007, 195, 716–725. [CrossRef]

2. Maldarelli, F.; Wu, X.; Su, L.; Simonetti, FR; Shao, W.; Hill, S.; Spindler, J.; Ferris, AL; Mellors, JW; Kearney, MF; et al. Latansi VIH. Sit espesifik entegrasyon VIH yo lye ak ekspansyon klonal ak pèsistans selil ki enfekte yo. Syans 2014, 345, 179–183. [CrossRef]

3. Wagner, TA; McLaughlin, S.; Garg, K.; Cheung, CYK; Larsen, BB; Styrchak, S.; Huang, HC; Edlefsen, PT; Mullins, JI; Frenkel, LM latansi VIH. Pwopagasyon selil ki gen VIH ki entegre nan jèn kansè yo kontribye nan enfeksyon ki pèsistan. Syans 2014, 345, 570–573. [CrossRef]

4. Zhyvoloup, A.; Melamed, A.; Anderson, I.; Planas, D.; Lee, C.-H.; Kriston-Vizi, J.; Ketteler, R.; Merritt, A.; Routy, J.-P.; Ancuta, P.; et al. Digoxin revele yon koneksyon fonksyonèl ant preferans entegrasyon VIH-1 ak aktivasyon selil T. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006460. [CrossRef]

5. Einkauf, KB; Osborn, MR; Gao, C.; Solèy, W.; Solèy, X.; Lian, X.; Parsons, EM; Gladkov, GT; Seiger, KW; Blackmer, JE; et al. Analiz paralèl transkripsyon, entegrasyon, ak sekans pwoviris VIH-1 sèl. Selil 2022, 185, 266–282.e15. [CrossRef]

6. Jiang, C.; Lian, X.; Gao, C.; Solèy, X.; Einkauf, KB; Chevalier, JM; Chen, SMY; Hua, S.; Rhee, B.; Chang, K.; et al. Diferan rezèvwa viral nan moun ki gen kontwòl espontane sou VIH-1. Nature 2020, 585, 261–267. [CrossRef]

7. Pastè-Satorras, R.; Vázquez, A.; Vespignani, A. Pwopriyete dinamik ak korelasyon entènèt la. Phys. Rev Lett. 2001, 87, 258701. [CrossRef]

8. Girvan, M.; Newman, MEJ Estrikti kominotè nan rezo sosyal ak byolojik. Pwosedi. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 7821–7826. [CrossRef]

9. Krause, J.; Croft, DP; James, R. Teyori rezo sosyal nan syans konpòtman yo: aplikasyon potansyèl. Konpòtman. Ekol. Sosyobiol. 2007, 62, 15–27. [CrossRef]

10. Frank, A.; Diekhans, M.; Ferreira, A.-M.; Johnson, R.; Jungreis, mwen .; Loveland, J.; Mudge, JM; Sisu, C.; Wright, J.; Armstrong, J.; et al. Anòt referans GENCODE pou jenom imen ak sourit. Asid nikleik Res. 2019, 47, D766–D773. [CrossRef]

11. Quinlan, AR; Hall, IM BEDTools: Yon seri sèvis piblik fleksib pou konpare karakteristik jenomik yo. Bioinformatics 2010, 26, 841-842. [CrossRef] 12. Yu, G.; Wang, L.-G.; Han, Y.; Li, Q.-Y. clusterProfiler: Yon Pake R pou Konpare Tèm Byolojik Pami Gwoup Gene. OMICS 2012, 16, 284–287. [CrossRef]

13. Wu, T.; Hu, E.; Xu, S.; Chen, M.; Guo, P.; Dai, Z.; Feng, T.; Zhou, L.; Tang, W.; Zhan, L.; et al. clusterProfiler 4.0: Yon zouti anrichisman inivèsèl pou entèprete done omik. Inovasyon 2021, 2, 100141. [CrossRef]

14. Boyle, EI; Weng, S.; Gollub, J.; Jin, H.; Bottstein, D.; Cherry, JM; Sherlock, G. GO::TermFinder – lojisyèl sous louvri pou jwenn aksè nan enfòmasyon Gene Ontology ak jwenn tèm Gene Ontology ki gen anpil richès ki asosye ak yon lis jèn. Bioinformatics 2004, 20, 3710-3715. [CrossRef]

15. Subramanian, A.; Tamayo, P.; Mootha, VK; Mukherjee, S.; Ebert, BL; Gillette, MA; Paulovich, A.; Pomeroy, SL; Golub, TR; Lander, ES; et al. Analiz anrichisman seri jen: Yon apwòch ki baze sou konesans pou entèprete pwofil ekspresyon nan tout genòm. Pwosedi. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 15545–15550. [CrossRef]

16. Liberzon, A.; Subramanian, A.; Pinchback, R.; Thorvaldsdottir, H.; Tamayo, P.; Mesirov, JP baz done siyati molekilè (MSigDB) 3.0. Bioinformatics 2011, 27, 1739–1740. [CrossRef]

17. Liberzon, A.; Birger, C.; Thorvaldsdóttir, H.; Ghandi, M.; Mesirov, JP; Tamayo, P. Molecular Signatures Database (MSigDB) Koleksyon seri jene ki karakterize. Sistèm selilè. 2015, 1, 417–425. [CrossRef]

18. Gu, Z.; Eils, R.; Schlesner, M. Map chalè konplèks revele modèl ak korelasyon nan done jenomik miltidimansyonèl. Bioinformatics 2016, 32, 2847–2849. [CrossRef]

19. Ptak, RG; Fu, W.; Sanders-Beer, BE; Dickerson, JE; Pinney, JW; Robertson, DL; Rozanov, MN; Katz, KS; Maglott, DR; Pruitt, KD; et al. Kout Kominikasyon: Katalòg VIH Kalite 1 Rezo Entèaksyon Pwoteyin Imèn. SIDA Res. Hum. Retrovir. 2008, 24, 1497–1502. [CrossRef]

20. Fu, W.; Sanders-Beer, BE; Katz, KS; Maglott, DR; Pruitt, KD; Ptak, RG Viris iminodefisyans imen tip 1, baz done entèraksyon pwoteyin imen nan NCBI. Asid nikleik Res. 2009, 37, D417–D422. [CrossRef]

21. Pinney, JW; Dickerson, JE; Fu, W.; Sanders-Beer, BE; Ptak, RG; Robertson, DL Entèaksyon VIH-lame: Yon kat jeyografik perturbation viral nan sistèm lame a. SIDA 2009, 23, 549–554. [CrossRef]

22. Clerici, M.; Shearer, GM Yon switch TH1→TH2 se yon etap enpòtan nan etyoloji enfeksyon VIH. Imunol. Jodi a 1993, 14, 107–111. [CrossRef]

23. Hiener, B.; Horsburgh, BA; Edenn, J.-S.; Barton, K.; Schlub, TE; Lee, E.; Stockenstrom, S.; Odevall, L.; Milush, JM; Liegler, T.; et al. Idantifikasyon Proviris VIH-1 ki entak jenetikman nan Selil T CD4 espesifik ki soti nan patisipan ki byen trete yo. Rep. selilè 2017, 21, 813–822. [CrossRef]

24. Ho, Y.-C.; Shan, L.; Hosmane, NN; Wang, J.; Laskey, SB; Rosenbloom, DIS; Lai, J.; Blankson, JN; Silician, JD; Siliciano, RF Replication-konpetan noninduced proviruses nan rezèvwa inaktif la ogmante baryè pou geri VIH-1. Cell 2013, 155, 540–551. [CrossRef]

25. Solèy, W.; Gao, C.; Hartana, CA; Osborn, MR; Einkauf, KB; Lian, X.; Zo, B.; Bonheur, N.; Chun, T.-W.; Rosenberg, ES; et al. Siyati fenotip seleksyon iminitè nan selil rezèvwa VIH-1. Nature 2023. sou entènèt devan enprime. [CrossRef]

26. Duraiswamy, J.; Ibegbu, CC; Masopust, D.; Miller, JD; Araki, K.; Doho, GH; Tata, P.; Gupta, S.; Zilliox, MJ; Nakaya, HI; et al. Fenotip, fonksyon, ak pwofil ekspresyon jèn nan lanmò pwograme-1(hi) selil T CD8 nan adilt moun ki an sante. J. Immunol. 2011, 186, 4200–4212. [CrossRef]

27. Quigley, M.; Pereyra, F.; Nilsson, B.; Porichis, F.; Fonseca, C.; Eichbaum, Q.; Julg, B.; Jesneck, JL; Brosnahan, K.; Imam, S.; et al. Analiz transkripsyon selil T CD8+ VIH espesifik yo montre ke PD-1 anpeche fonksyon selil T yo lè yo kontwole BATF yo. Nat. Med. 2010, 16, 1147–1151. [CrossRef]

28. Chen, K.-C.; Wang, T.-Y.; Chan, C.-H. Asosyasyon ant VIH ak chemen imen devwale pa entèraksyon pwoteyin-pwoteyin ak pwofil ekspresyon jèn ki gen rapò. PLoS ONE 2012, 7, e34240. [CrossRef]

29. Besnard, E.; Hakre, S.; Kampmann, M.; Lim, HW; Hosmane, NN; Martin, A.; Bassik, MC; Verschueren, E.; Battivelli, E.; Chan, J.; et al. Konplèks mTOR Kontwole Latans VIH. Cell Host Microbe 2016, 20, 785–797. [CrossRef]

30. Kratè, JM; Nixon, DF; O'Brien, RLF VIH-1 replikasyon ak latansi yo balanse pa metabolis selil mTOR-kondwi. Devan. Selil Enfekte. Microbiol. 2022, 12, 1068436. [CrossRef]

31. Valle-Casuso, JC; Angin, M.; Volant, S.; Passaes, C.; Monceaux, V.; Mikhailova, A.; Bourdic, K.; Avettand-Fenoel, V.; Boufassa, F.; Sitbon, M.; et al. Metabolis selilè se yon gwo detèminan nan simen rezèvwa VIH-1 nan selil T CD4 epi li ofri yon opòtinite pou atake enfeksyon. Selil Metab. 2019, 29, 611–626.e5. [CrossRef]

32. Rebhun, JF; Castro, AF; Quilliam, LA Idantifikasyon faktè echanj nukleotid guanin (GEF) pou Rap1 GTPase la. Règleman nan MR-GEF pa entèraksyon M-Ras-GTP. J. Biol. Chem. 2000, 275, 34901–34908. [CrossRef]

33. Folgueira, L.; Aljeciras, A.; MacMorran, WS; Bren, GD; Paya, CV Se chemen Ras-Raf aktive nan monosit ki enfekte ak viris iminodefisyans imen epi li patisipe nan aktivasyon NF-kappa B. J. Virol. 1996, 70, 2332–2338. [CrossRef]

34. Gerritsen, ME; Williams, AJ; Neish, AS; Moore, S.; Shi, Y.; Collins, T. CREB-obligatwa pwoteyin/p300 yo se koaktivatè transcriptional p65. Pwosedi. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 2927–2932. [CrossRef]

35. Huang, B.; Yang, X.-D.; Zhou, M.-M.; Ozato, K.; Chen, L.-F. Brd4 koaktive aktivasyon transkripsyon NF-κB atravè Liaison Espesifik ak Acetylated RelA. Mol. Selil. Biol. 2009, 29, 1375–1387. [CrossRef]

36. Brogdon, J.; Ziani, W.; Wang, X.; Veazey, RS; Xu, H. Efè in vitro nan ti-molekil pwoteyin kinaz C agonist yo sou reaktivasyon latansi VIH. Sci. Rep. 2016, 6, 39032. [CrossRef]

37. Kabi, M.; Filion, GJ Chromatin ak entegrasyon viral nan iminite: defi a nan silans jèn ki pa pwòp tèt ou. Tandans Immunol. 2022, 43, 449–458. [CrossRef]

38. Qu, D.; Solèy, W.-W.; Li, L.; Ma, L.; Solèy, L.; Jin, X.; Li, T.; Hou, W.; Wang, J.-H. Long noncoding RNA MALAT1 degaje silans epigenetik nan replikasyon VIH-1 lè li deplase konplèks polycomb represif 2 a soti nan lyezon nan pwomotè LTR la. Asid nikleik Res. 2019, 47, 3013–3027. [CrossRef]

39. Quaranta, MG; Mattioli, B.; Spadaro, F.; Straface, E.; Giordani, L.; Ramoni, C.; Malorni, W.; Viora, M. HIV-1 Nef deklannche yon chemen siyal vav-medyatè ki mennen nan diferansyasyon fonksyonèl ak mòfolojik selil dendritik yo. FASEB J. 2003, 17, 2025–2036. [CrossRef]

40. Rauch, S.; Pulkkinen, K.; Saksela, K.; Fackler, OT Viris iminodefisyans imen tip 1 Nef rekrite faktè echanj guanin Vav1 atravè yon koòdone inatandi nan mikrodomèn manbràn plasma pou asosyasyon ak aktivite kinaz 2 p21-aktive. J. Virol. 2008, 82, 2918–2929. [CrossRef]

41. Sarmady, M.; Dampier, W.; Tozeren, A. Prediksyon ki baze sou sekans ak entèraktom nan otspo pwoteyin viral ki vize pwoteyin lame: Yon etid ka pou VIH Nef. PLoS ONE 2011, 6, e20735. [CrossRef]

42. Jang, MK; Mochizuki, K.; Zhou, M.; Jeong, H.-S.; Brady, JN; Ozato, K. Pwoteyin bromodomain Brd4 a se yon eleman regilasyon pozitif nan P-TEFb epi li ankouraje transkripsyon RNA polymerase II depandan. Mol. Cell 2005, 19, 523–534. [CrossRef]

43. Yang, Z.; Yik, JHN; Chen, R.; Li, N.; Jang, MK; Ozato, K.; Zhou, Q. Rekritman P-TEFb pou eksitasyon elongasyon transcription pa pwoteyin bromodomain Brd4 la. Mol. Cell 2005, 19, 535–545. [CrossRef]

44. Bisgrove, DA; Mahmoudi, T.; Henklein, P.; Verdin, E. Konsève domèn P-TEFb-interakting nan BRD4 inibit transkripsyon VIH. Pwosedi. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 13690–13695. [CrossRef]

45. Li, Z.; Guo, J.; Wu, Y.; Zhou, Q. BET bromodomain inhibitor JQ1 aktive VIH latansi nan antagonizing Brd4 anpèchman nan Tat-transactivation. Asid nikleik Res. 2013, 41, 277–287. [CrossRef]

46. ​​Ladha, JS; Tripati, MK; Mitra, D. Aktivite konplèks I mitokondrial yo andikape pandan apoptoz selil T ki lakòz VIH-1-. Lanmò selil diferan. 2005, 12, 1417–1428. [CrossRef]

47. Chaussabel, D.; Baldwin, N. Demokratize sistèm iminoloji ak analiz repètwa transkripsyon modilè. Nat. Rev Immunol. 2014, 14, 271–280. [CrossRef]

48. Li, S.; Rouphael, N.; Duraisingham, S.; Romero-Steiner, S.; Presnell, S.; Davis, C.; Schmidt, DS; Johnson, SE; Milton, A.; Rajam, G.; et al. Siyati molekilè repons antikò ki sòti nan yon etid biyoloji sistèm senk vaksen moun. Nat. Imunol. 2014, 15, 195–204. [CrossRef]

49. Bhattacharya, S.; Dunn, P.; Toma, CG; Smith, B.; Schaefer, H.; Chen, J.; Hu, Z.; Zalocusky, KA; Shankar, RD; Shen-Orr, SS; et al. ImmPort, nan direksyon repurposing done tès iminolojik aksè louvri pou rechèch tradiksyon ak klinik. Sci. Done 2018, 5, 180015. [CrossRef]

50. Xie, D.; Han, L.; Luo, Y.; Liu, Y.; Li, S.; Bai, H.; Wang, S.; Bo, X. Eksplore asosyasyon jèn lame pou enfeksyon viral revele pa RNAi nan tout genòm ak entèraksyon pwoteyin viris-lame. Mol. Biosyst. 2015, 11, 2511–2519. [CrossRef]

51. Bermejo, M.; López-Huertas, MR; Hedgpeth, J.; Mateos, E.; Rodríguez-Mora, S.; Maleno, MJ; Plana, M.; magouy, J.; Alcamí, J.; Coiras, M. Analiz inibitè pwoteyin kinaz C theta pou kontwòl replikasyon VIH-1 nan selil T CD4+ imen yo revele yon efè sou retrotranscription anplis transkripsyon viral. Byochim. Pharmacol. 2015, 94, 241–256. [CrossRef]

52. López-Huertas, MR; Li, J.; Zafar, A.; Rodríguez-Mora, S.; García-Domínguez, C.; Mateos, E.; Alcamí, J.; Rao, S.; Coiras, M. PKCθ ak VIH-1 Regilatè Transkripsyon Tat Ko-egziste nan Pwomotè LTR nan Selil T CD4(+). Devan. Imunol. 2016, 7, 69. [CrossRef]

53. Smith, BL; Krushelnycky, BW; Mochly-Rosen, D.; Berg, P. Pwoteyin HIV Nef Asosye ak Protein Kinase C Theta. J. Biol. Chem. 1996, 271, 16753–16757. [CrossRef]

54. Witte, V.; Lafferty, B.; Gintschel, P.; Krautkrämer, E.; Blume, K.; Fackler, OT; Baur, AS Endiksyon transkripsyon VIH pa Nef enplike nan deklanchman Lck ak rekritman pwoteyin kinaz Cθ ki mennen nan aktivasyon ERK1/2 men se pa NFκB. J. Immunol. 2009, 181, 3327. [CrossRef]

55. Janardhan, A.; Swigut, T.; Hill, B.; Myers, Deputy; Skowronski, J. HIV-1 Nef mare DOCK2-ELMO1 konplèks pou aktive rac ak anpeche chemotaxis lenfosit. PLoS Biol. 2004, 2, E6. [CrossRef]

56. Olivetta, E.; Pietraforte, D.; Schiavoni, I.; Minetti, M.; Federico, M.; Sanchez, M. HIV-1 Nef kontwole liberasyon anyon superoksid nan makrofaj imen yo. Byochim. J. 2005, 390, 591–602. [CrossRef]

57. Turner, A.-MW; Dronamraju, R.; Potjewyd, F.; James, KS; Winecoff, DK; Kirchherr, JL; Archin, NM; Browne, EP; Strahl, BD; Margolis, DM; et al. Evalyasyon Inibitè EED kòm yon Klas PRC2-Ti Molekil Vize pou Ranvèse Latansi VIH. ACS Enfekte. Dis. 2020, 6, 1719–1733. [CrossRef]

58. Ruiz-Riol, M.; Berdnik, D.; Llano, A.; Mothe, B.; Gálvez, C.; Pérez-Álvarez, S.; Oriol-Tordera, B.; Olvera, A.; Silva-Arrieta, S.; Meulbroek, M.; et al. Idantifikasyon Subunit Alpha Interleukin-27 (IL{-27)/IL-27 kòm yon aks iminitè kritik pou kontwòl VIH. J. Virol. 2017, 91, e00441-17. [CrossRef]

59. Zheng, Y.-H.; Xiao, S.-L.; Li, B.; Li, Y.; Zhou, H.-Y.; Chen, Z.; Zheng, L.-W.; Li, M.; Wang, H.-Y.; Lin, Y.-H.; et al. Wòl IL-27 ak reseptè li yo nan Patojèn VIH/SIDA ak repons iminitè antiviral. Curr. VIH Res. 2017, 15, 279–284. [CrossRef]

60. Zheng, CF; Jones, GJ; Shi, M.; Wiseman, JCD; Marr, KJ; Berenger, BM; Huston, SM; John Gill, M.; Krensky, AM; Kubes, P.; et al. Ekspresyon an reta granulysin pa selil microbisid CD4+ T mande pou ekspresyon IL{-2Rbeta ki depandan PI3K- ak STAT5- ki andomaje nan pasyan ki gen VIH. J. Immunol. 2008, 180, 7221–7229. [CrossRef]

61. De Armas, LR; Gavegnano, C.; Pallikuth, S.; Rinaldi, S.; Pan, L.; Battivelli, E.; Verdin, E.; Younis, RT; Pahwa, R.; Williams, SL; et al. Efè JAK1/2 Inibitè sou rezèvwa VIH lè l sèvi avèk modèl selil primè lenfoyid latansi VIH. Devan. Imunol. 2021, 12, 720697. [CrossRef]

62. Matusali, G.; Tchidjou, HK; Pontrelli, G.; Bernardi, S.; D'Ettorre, G.; Vullo, V.; Buonomini, AR; Andreoni, M.; Santoni, A.; Cerboni, C.; et al. Ligan ki ka fonn pou reseptè NKG2D yo lage pandan enfeksyon VIH-1 epi afekte ekspresyon NKG2D ak sitotoksisite selil NK yo. FASEB J. 2013, 27, 2440–2450. [CrossRef]

63. Abitew, AM; Sobti, RC; Sharma, VL; Wanchu, A. Analiz de transpòtè ki asosye ak prezantasyon antijèn (TAP) polimorfism jèn ak enfeksyon VIH-1. Mol. Byochim selilè. 2020, 464, 65–71. [CrossRef]

64. Wòm, S.; Pacifici, M.; Passiatore, G.; Aprea, S.; Waligorska, A.; Del Valle, L.; Peruzzi, F. VIH-1 Tat mare nan domèn SH3: Rezilta selilè ak viral nan entèraksyon Tat/Grb2. Biochim. Biophys. Acta. 2011, 1813, 1836–1844. [CrossRef]

65. Fellay, J.; Shianna, KV; Ge, D.; Colombo, S.; Ledergerber, B.; Weale, M.; Zhang, K.; Gumbs, C.; Castagna, A.; Cossarizza, A.; et al. Yon etid asosyasyon antye genòm sou gwo detèminan pou kontwòl lame VIH -1. Syans 2007, 317, 944–947. [CrossRef]

66. Lee, GQ; Orlova-Fink, N.; Einkauf, K.; Chowdhury, FZ; Solèy, X.; Harrington, S.; Kuo, H.-H.; Hua, S.; Chen, H.-R.; Ouyang, Z.; et al. Ekspansyon klonal nan genomic-entak VIH-1 nan selil T Th1 CD4+ ki polarize fonksyonèl yo. J. Clin. Envesti. 2017, 127, 2689–2696. [CrossRef]

67. Einkauf, KB; Lee, GQ; Gao, C.; Sharaf, R.; Solèy, X.; Hua, S.; Chen, SMY; Jiang, C.; Lian, X.; Chowdhury, FZ; et al. Pwoviris VIH-1 entak yo akimile nan pozisyon kwomozòm diferan pandan terapi antiretwoviral pwolonje. J. Clin. Envesti. 2019, 129, 988–998. [CrossRef]

Ou ka renmen tou