Sistèm Glyoxalase nan maladi ki gen rapò ak laj: entèvansyon nitrisyonèl kòm estrateji anti-aje Pati 1

Tanpri kontakteoscar.xiao@wecistanche.compou plis enfòmasyon

Résumé:Sistèm glyoxalase a enpòtan anpil pou dezentoksikasyon pwodwi fen glikasyon avanse (AGEs).AGE yo se konpoze toksik ki soti nan modifikasyon ki pa anzimatik biomolekil pa sik oswa metabolit yo atravè yon pwosesis ki rele glikasyon. AGEs gen efè negatif sou anpil tisi, jwe yon wòl patojèn nan pwogresyon nan aje molekilè ak selilè. Akòz n bès ki gen rapò ak laj nan diferan mekanis anti-AGE, ki gen ladan mekanis dezentoksikasyon ak kapasite pwoteolitik, biomolekil glycated yo akimile pandan aje nòmal nan kò nou an nan yon fason ki depann de tisi. Wè nan fason sa a, sistèm dezentoksikasyon anti-AGE yo pwopoze kòm sib terapetik pou konbat malfonksyònman patolojik ki asosye ak akimilasyon AGE ak sitotoksisite. Isit la nou rezime eta aktyèl konesans ki gen rapò ak mekanis pwoteksyon kont estrès glikasyon, ak yon anfaz espesyal sou sistèm glyoxalase la kòm mekanis prensipal pou dezentoksikasyon entèmedyè reyaktif nan glikasyon. Revizyon sa a konsantre sou glyoxalase 1(GLO1), premye anzim nan sistèm glyoxalase la, ak anzim ki limite pousantaj nan pwosesis katalitik sa a. Malgre ke GLO1 eksprime omniprésente, nivo pwoteyin ak aktivite yo reglemante nan yon fason ki depann de tisi. Nou bay yon analiz konparatif nan pwoteyin GLO1 nan tisi diferan. Konklizyon nou yo endike yon wòl pou sistèm glyoxalase nan omeyostazi nan retin je a, yon tisi trè oksijene ak woulman pwoteyin rapid. Nou dekri tou modulasyon sistèm glyoxalase la kòm yon sib terapetik pou retade devlopman maladi ki gen rapò ak laj ak rezime literati ki dekri konesans aktyèl la sou konpoze nitrisyonèl ak pwopriyete pou modulation sistèm glyoxalase la.

Mo kle:estrès glikasyon; sistèm glyoxalase; aje; proteotoksisite

Tanpri klike la a pou w konnen plis

1. Entwodiksyon: Estrès Glycative ak aje malsen

Yon kantite literati k ap grandi endike ke akimilasyon nan pwoteyin domaje se yon karakteristik espesifik nan aje ak anpil maladi ki gen rapò ak laj, tankou dyabèt tip 2, kansè, neurodegenerative, kadyovaskilè, ak maladi ki gen rapò ak je [1-7]. Pwoteyin aberan yo afekte omeyostazi selilè lè yo fòme total ki pa fonksyonèl ak toksik e sa mennen nan inaktivasyon pa sèlman pwoteyin aberan yo, men li ka tou afekte fonksyon lòt pwoteyin esansyèl akòz estrès oswa ensifizans nan machin kontwòl kalite pwoteyin. nan selil la. Yon mekanis enpòtan ki mennen nan molekil aberan se yon modifikasyon pa pwodwi fen glikasyon avanse (AGEs).

Konpoze Dicarbonyl yo pwodwi

soti nan diferan chemen metabolik (Figi 1) ki enplike sik dyetetik ak metabolis idrat kabòn yo fòme AGEs. Konpoze dikarbonil sa yo kominike avèk biomolekil, tankou pwoteyin, lipid, ak asid nikleyik nan yon modifikasyon ki pa anzimatik apre tradiksyon ki rele glikasyon. Pi gwo ajan dikarbonil glycating yo se methylglyoxal (MG), glyoxal, oswa 3-deoxyglucosone [8]. Dicarbonyls sa yo kenbe nan nivo ki ba nan kondisyon omeostatik, men pwosesis la aje ogmante reyaktif glycating sa yo nan nivo patolojik, amelyore fòmasyon nan AGEs toksik epi, finalman, konpwomèt kapasite tisi yo. Etandone fòmasyon AGE yo depann sou konsantrasyon glikoz, konsomasyon nan rejim glisemi ki wo oswa kondisyon dyabetik mennen nan yon akimilasyon sistemik dramatik nan AGEs. Sa a dirèkteman korelasyon ak metabolis chanje, ogmante enflamasyon, ak pwogresyon nan kondisyon medikal grav. Okontrè, konsomasyon nan rejim ki ba glisemi limite akimilasyon AGE epi li asosye ak pwogresyon pi dousman nan kèk nan maladi sa yo [9-13]. Nan kontèks sa a, ipèglisemi enpoze plis estrès sou pwodiksyon an nan pwoteyin glycated ki asosye ak laj ak agrave konsekans prejidis nan depo AGEs sou fonksyon ògàn yo.

Figi 1. Dyagram chema nan fòmasyon -dicarbonyls ak chemen dezentoksikasyon kont domaj ki sòti nan AGE nan aje. Fòmasyon nan trè reyaktif -dicarbonyls tankou methylglyoxal (MG) se atravè degradasyon ki pa anzimatik nan entèmedyè glikolitik yo, ki gen ladan fosfat dihydroxyacetone ak glyceraldehyde 3-fosfat ak lòt sous, ki gen ladan asid amine ak metabolis lipid. Pou evite domaj AGE, sistèm glyoxalase la se yon mekanis prensipal ki limite sentèz AGEs, konvèti biomolekil segondè reyaktif, tankou MG, nan mwens biomolekil reyaktif (D-laktat). Pwosesis sa a enplike aktivite sekans de anzim GLO1 ak GLO2 ak fòm redui glutatyon (GSH). Lòt mekanis dezentoksikasyon enplike aktivite DJ-1, aldehyde dehydrogenase (ALDHs), Aldo-keto reductases (AKRs), ak anzim degradasyon acetoacetate. Yon fwa yo fòme, AGE yo ka netwaye pa de wout pwoteolitik: sistèm ubiquitin-proteasome (UPS) ak otofaji. Mekanis pwoteksyon sa yo (met aksan sou an vèt) diminye anba aje epi kontribye nan aparisyon maladi ki gen rapò ak laj tankou neurodegeneration, maladi ki gen rapò ak je (AMD, katarak, DR), nefropati, sendwòm metabolik, ak kansè. GLO1: glioksalaz 1; GLO2: glioksalaz 2; GSH: glutatyon.

Cistanche ka anti-aje

Twòp estrès glikasyon ankouraje ensolubilite pwoteyin, déréglementation siyal ak kontwòl kalite pwoteyin. Chanjman AGEs ki sòti nan pwoteòm perturbe siyal wout yo nan fizyoloji tisi yo (MAP/ERK, JAK-STAT, ak PI3K-AKT chemen) ki mennen nan translokasyon nikleyè faktè transkripsyon ki enplike nan plizyè fonksyon selilè, ki gen ladan enflamasyon, apoptoz, estrès ER. , otofaji, estrès oksidatif, fonksyon mitokondriyo, elatriye (revize nan [2,14]). Pwoteyin glikade yo ka depase tou oswa limite fonksyonalite kapasite pwoteolitik yo. Chanjman sa yo finalman kontribye nan aparisyon plizyè maladi ki gen rapò ak laj.

Plizyè etid yo te demontre ke fòmasyon MG ak MG ki sòti nan AGE se yon faktè enpòtan nan patojèn dyabèt ak konplikasyon li yo, tankou retinopati, nefropati, ak neropati [15-19]. Estrès Dicarbonyl se tou yon medyatè kontribye nan obezite ak maladi kadyovaskilè [20,21]. MG ka kontribye nan ateroskleroz atravè plizyè mekanis, ki gen ladan akimilasyon AGEs ki sòti nan MG nan plak ateroskleroz [22] ak MG-induit glikasyon lipoprotein ba-dansite [23]. Asosyasyon ki genyen ant MG ak tansyon wo tou te obsève nan plizyè etid, ki montre ogmante MGlevels nan tisi aorta ak ren [24,25]. Plizyè etid yo te konfime tou ke akimilasyon AGE yo gen rapò ak anpil maladi neurodegenerative, kidonk afekte fonksyon nan sèvo, tankou maladi alzayme, maladi Parkinson, ak eskizofreni [26-28]. Youn nan pi bon egzanp ki genyen nan relasyon ki genyen ant akimilasyon AGE ak konsekans ki gen rapò ak aje rive nan tisi je yo ki lakòz maladi tisi okilè glycation-induit, tankou katarak, koripsyon makilè ki gen rapò ak laj (AMD), ak retinopati dyabetik (DR)[{ {15}}]. Konsènan katarak, kòz prensipal avèg atravè lemond, kristalin lantiy vin piti piti jòn-mawon pigman ak laj kòm yon rezilta akimilasyon AGEs byproducts [31]. Kòm byen ke lantiy la, AGEs retin yo ogmante ak laj ak dyabèt, espesyalman nan retin ekstèn lan. AMD se kòz prensipal avèg nan moun ki pi gran nan nasyon devlope yo. Nivo AGE ki pi wo yo jwenn nan pasyan AMD yo konpare ak sijè kontwòl ak nan modèl sourit AMD [32-36]. DR karakterize pa akimilasyon AGEs nan retin a, pwovoke domaj mikwovaskilè [37].mikronize pirifye fraksyon flavonoid 1000 mg itilizeChanjman patolojik sa yo lakòz domaj irevokabl nan baryè san-retin lan, ak èdèm makula, finalman sa ki lakòz pèt vizyon. An rezime, AGE yo akimile nan tout kò a lè yo aje, patikilyèman, nan pasyan dyabetik. Sa a konpwomi omeyostazi òganis ak kontribye nan aparisyon ak pwogrè nan yon multitude nan maladi ki gen rapò ak laj.

Gen plizyè sistèm pou dezentoksike AGE yo. Men sa yo enkli sistèm glyoxalase, mekanis ki pi byen karakterize pou anpeche fòmasyon AGEs, ak youn nan wout ki kapab dezentoksike entèmedyè glikasyon. Sepandan, kapasite anti-AGE yo diminye ak laj ki mennen nan akimilasyon akselere AGEs nan 'tisi nòmal ki pi gran yo. Malgre ke gen diferan mekanis defans pou limite akimilasyon AGE nan tisi yo, devlope yo pou anpeche akimilasyon AGE ak patoloji ki asosye yo toujou pa eksplwate [38].Nan pwochen seksyon an, nou rezime literati aktyèl la sou mekanis dezentoksikasyon ki konsantre sou sistèm nan glyoxalase diminye akimilasyon nan pwodui sa yo toksik nan selil ak tisi yo. Finalman, nou diskite sou itilite entèvansyon nitrisyonèl pou ranfòse sistèm glyoxalase la kòm yon estrateji anti-aje.

2. Mekanis dezentoksikasyon kont estrès Glycative: Gwo wòl nan sistèm nan Glyoxalase

Yo te rapòte plizyè mekanis dezentoksikasyon kont akimilasyon AGEs. Figi 1 se yon kourikoulòm chema fòmasyon -dicarbonyl ak diferan wout dezentoksikasyon kont domaj ki sòti nan AGEs nan aje. Wout prensipal yo nan sentèz AGE yo enplike reyaksyon nan dikarbonyl reyaktif ki sòti sitou nan metabolis glikoz la ak amine prensipal (N-terminal oswa chèn bò lizin) oswa gwoup guanidine nan chèn bò arjinin [39]. Fòmasyon trè reyaktif -dicarbonyls, tankou MG, se atravè metabolis entèmedyè glikolitik yo, tankou dihydroxyacetone fosfat ak glyceraldehyde 3-fosfat, ak lòt sous, ki gen ladan metabolis asid amine ak lipid.

AGE yo irevokabl epi, yon fwa yo fòme, yo ka sèlman elimine pa proteolyticpath-fason [5,9,40,41]. Yo sigjere de gwo kapasite pwoteolitik pou kontribiye nan clearance AGEs: sistèm ubiquitin-proteasome (UPS) ak sistèm proteolitik lizozomal autophagic (ALPS) [5,9,40,41](Figi 1). UPS la opere sitou sou pwoteyin soluble misfolded. Nan UPS la, substrats yo rekonèt ak atenn ak ubiquitin ak vize nan proteasome a pou degradasyon. ALPS la konsiste de vize nan kago nan lòj la lizozomal pou degradasyon. Kago otofaj yo ka divès, ki gen ladan pwoteyin ensolubl, total pwoteyin, e menm òganèl antye. Tou de chemen pwoteolitik yo fonksyonèl koperativ epi ogmante literati sipòte diafonis ant de chemen yo ak entèraksyon resipwòk dirèk ak endirèk[42-46]. Crosstalk sa a garanti yon mekanis backup epi, nan ka defisyans youn nan wout yo, lòt chemen pwoteolitik la gen tandans konpanse pou kenbe yon pwoteòm apwopriye ak fonksyonèl [47].

Chanjman ki gen rapò ak laj nan pousantaj degradasyon pwoteyin yo te dokimante pou anpil tisi plis pase 3 deseni de sa, menm anvan yo te defini karakterizasyon molekilè nan chemen pwoteolitik [48]. Sèjousi, n bès molekilè ak selilè de gwo wout pwoteolitik ak laj yo pi byen konprann epi gen diferans ki genyen nan degre diminisyon ant UPS ak sistèm lizozomal yo. Anpil rapò te montre yon bès depandan tisi nan UPS, pandan y ap bès otofaj sanble inivèsèl (revize nan [49-51). Konsènan otofaji, tou de konpatiman lizozomal ak otofagosom sibi modifikasyon frape. Chanjman ki kontribye nan fonksyone byen nan otofaji yo enkli yon diminisyon nan estabilite lizozomal, aktivite idrolaz, akimilasyon materyèl endijèsti (lipofuscin) nan lumèn lizozomal la, pH lizozomal disfonksyonèl, diminye nivo transkripsyon nan pwoteyin ki gen rapò ak otofaj, diminye estabilite nan chaperone-medyatè. otofaji reseptè LAMP2A nan manbràn lizozomal la ak diminye asosyasyon nan pwoteyin motè nan konpatiman otofajik yo ([49,51,52]). Kontrèman ak otofaji, li kounye a aksepte ke chanjman nan kapasite proteolytic proteasome ak laj sanble yo gen plis kalitatif pase quantitative.oteflavonoidChanjman nan konpozisyon aktivite katalitik debaz proteazomal yo ak subinite modulatwa yo, diminye ekspresyon proteazom yo, osi byen ke chanjman nan eta oksidasyon subinite proteazom yo ak substrats proteazom yo, kontribye nan anpèchman ki gen rapò ak laj kapasite UPS la (revize nan [53). ,54). Nan kèk ka, ka jis gen kapasite nan ensifizan nan sistèm yo pwoteolitik okipe chaj. Malerezman, efikasite de mekanis sa yo diminye ak laj, sa ki lakòz kapasite ensifizan pou rekonèt ak retire pwoteyin ki domaje epi, Se poutèt sa, akimilasyon intraselilè nan total pwoteyin ak òganèl disfonksyonèl [55,56]. Nivo AGEs yo detèmine pa balans pousantaj sentèz oswa fòmasyon ak pousantaj retire. Konsekans imedya n bès nan kapasite pwoteolitik se akimilasyon pwoteyin ki dire lontan nan òganis ki gen laj, anpil nan yo ki akimile domaj ki sòti nan glikasyon nan sekans asid amine yo. Akimilasyon AGEs fèt nan yon fason ki gen rapò ak laj ak depandan ([4,9]) ak yon dènye analiz pwoteomik nan rechèch aje te revele ke byoloji AGE gen yon chemen metabolik ki anrichi ki asosye ak pwoteòm ki asosye ak laj [57].

Malgre ke UPS ak ALPS diminye ak laj, gen diferan chemen pwoteksyon ki gen kapasite pou diminye sentèz AGE yo. Nan revizyon sa a, nou konsantre sou mekanis pwoteksyon sa yo ki limite byogenesis AGEs, ak yon anfaz espesyal sou sistèm glyoxalase la, wout prensipal pou dezentoksikasyon dikarbonyl reyaktif [58]. Nan seksyon sa a, nou pral dekri sistèm glyoxalase an detay. Nou tou dekri yon ti tan tou lòt mekanis nan dezentoksikasyon nan AGEs: Parkinson-asosye pwoteyin DJ-1, aldehyde dehydrogenase (ALDHs), Aldo-keto reductases (AKRs), ak degradasyon asetoacetate.

2.1.Glyoxalase System: Gwo wout dezentoksikasyon pou reyaksyon Dicarbonyls

Yon vas literati sipòte sistèm glyoxalase kòm pi gwo wout dezentoksikasyon pou dikarbonyl reyaktif nan sitosol tout selil mamifè yo [58]. Sistèm glyoxalase la se chemen ki pi byen karakterize pou metabolis MG. Jèn pou glyoxalases yo evolisyonèman konsève ak lajman distribye nan divès sistèm k ap viv, tankou moun, plant, ledven, bakteri, fongis, ak protis. Prezans nan anpil taks divès montre gwo enpòtans ki genyen nan anzim glyoxalase nan fonksyon fizyolojik lavi byolojik. Aktivite konbine glyoxalases 1 ak 2(GLO1, GLO2) katalize konvèsyon reyaktif, acyclic -oxoaldehydes nan korespondan -idwoksi asid [58]. Reyaksyon sa yo tou mande pou katalitik GSH. Nan premye etap la, GLO1 konvèti substra li yo, hemithioacetal, ki te fòme pa yon reyaksyon espontane nan aldehyde nan dicarbonyl MG a ak GSH, nan SD-lactoylglu fotèy. Lè sa a, GLO2 idrolize SD-lactoylglu tathione nan D-lactate ak refòm GSH (Figi 1).puritans vitamin cAktivite GLO1 dirèkteman pwopòsyonèl ak GSH konsantrasyon. Aktivite GLO1 la diminye lè GSH yo retire, tankou lè estrès oksidatif lè GSH konvèti an GSSG [59].

MG fòme pandan glikoliz ak glikoneogenesis pa degradasyon fosfat dihydroxyacetone ak glyceraldehyde 3-fosfat, osi byen ke katabolism treonin, oksidasyon kò ketonn, ak degradasyon pwoteyin glikid. Lòt substrats, tankou glyoxal, phenylglyoxal, ak hydroxypyru aldehyde, yo metabolize tou atravè chemen sa a [60]. GLO1, anzim ki limite pousantaj nan sistèm glyoxalase, katalize etap prensipal dezentoksikasyon [61], kidonk chanjman nan pwoteyin GLO1 patisipe nan anpil pwosesis patolojik nan aje, tankou nan dyabèt, maladi neurodegenerative, kansè, ak je ki gen rapò. maladi [20.

Règleman ekspresyon ak aktivite GLO1 konplèks epi li toujou pa byen konprann (Figi 2). Sekans pwomotè GLO1 la gen yon eleman repons metal (MRE), yon eleman repons ensilin (IRE), yon isoform 2-faktè jèn bonè (E2F), ak yon pwoteyin ki aktive aktive 2 (AP{{10). }}), ak yon eleman antioksidan-repons (ARE). Fonksyon IRE ak MRE yo te konfime nan tès repòtè yo kote tretman ensilin ak klori zenk te pwodwi yon repons transkripsyon ogmante 62]. Aktivite fonksyonèl menm jan an te obsève pou E2F ak AP -2 [63,64]. ARE ki sitiye nan egzon 1 nan Glo1 sèvi pou rantre nan Glo1 ak sistèm transkripsyon ki gen rapò ak faktè nikleyè erythroid 2-faktè 2(NRF2) ki reponn ak estrès [65]. Plizyè jèn ki gen rapò ak metabolis MG ak pwoteksyon kont estrès oksidatif yo anba kontwòl chemen NRF2-ARE [66]. NRF2 konplekse ak KEAP1, yon pwoteyin adaptè substrate pou konplèks E2 ubiquitin ligase ki depann de kullin-3-, ki dirije NRF2 pou degradasyon pa proteazòm 26S la sou kondisyon fizyolojik. Estrès oksidatif mennen nan destabilizasyon nan konplèks sa a, sa ki lakòz translokasyon NRF2 nan nwayo a, ak deklanche regilasyon an nan jèn antioksidan [67,68]. Liaison NRF2 ak Glo1-ARE ogmante ekspresyon fondamantal ak enduzib GLO1.[65]. NRF2 ak repons antioksidan yo ogmante tou lè MG lakòz dimerizasyon KEAP libere Nrf2 [69].

Plizyè etid montre ke NRF2 ogmante aktivite GLO1 ak soulaje estrès MG intraselilè; konsa, modulasyon GLO1 pa agonist NRF2 te lakòz yon diminisyon nan aduk pwoteyin ki sòti nan MG ak MG nan tou de selil ak tisi [70-73]. Anplis, epatik, sèvo, kè, ren, ak poumon Glol mRNA ak pwoteyin yo te diminye nan sourit knockout NRF2 [65]. Ansanm, rapò sa yo sijere ke GLO1 se yon sib en kote chemen NRF2/KEAP1 fè fonksyon pwoteksyon li yo lè li diminye estrès MG ak dikarbonil. Sepandan, aktivasyon enflamatwa NF-kB (faktè nikleyè kB) ak NRF2 diminye ekspresyon Glol [74]. Ekspresyon Glow se tou negatif reglemante pa HIFl (ipoksi-induzibl faktè l) nan kondisyon ipoksik, yon chofè fizyolojik enpòtan nan estrès dicarbonyl [75].

Ansanm ak règleman transkripsyon, gen tou regilasyon pòs-tradiksyon nan pwoteyin GLO1 (Figi2). GLO1 acetylated pa sirtuin cytosolic -2[76,77], epi ekspresyon li ka diminye pa aktivasyon RAGE (reseptè pou pwodwi fen glikasyon avanse); sepandan, mekanis sa yo pa klèman konprann [78].sistancheYon etid resan te montre ke pwoteyin GLO1 ka modifye pa fosforilasyon threonine 107 (T107) ak nitrosylation cysteine ​​139 [79]. Nan etid sa a, yo te rapòte fosforilasyon T107 kinase II kinase II delta nan pwoteyin GLO1 kòm yon mekanis presi ki kontwole sistèm glyoxalase la. Espesyalman, fosforilasyon GLO1 nan T107 afekte efikasite sinetik dezentoksikasyon MG ak to degradasyon proteasomal. Kidonk, estati chanje li yo asosye ak devlopman maladi ki gen rapò ak laj [79].

Figi 2. Mekanis regilasyon glyoxalase 1(GLO1). Aktivite GLO1 ka kontwole atravè plizyè mekanis, ki gen ladan règleman transkripsyon ak modifikasyon apre tradiksyon. Pwomotè Glo1 a gen plizyè eleman regilasyon, tankou repons antioksidan (ARE), repons metal (MRE), ak repons ensilin (IRE), ak sit obligatwa pou AP-2 ak E2F.Nan kondisyon nòmal, la. faktè nikleyè erythroid 2-faktè ki gen rapò ak 2 (NRF2) konplèks ak KEAP1, yon pwoteyin adaptè substrate pou cullin-3-depandan E2 ubiquitin ligase konplèks, ki dirije NRF2 pou degradasyon pa sistèm ubiquitin-proteasome (UPS). Estrès oksidatif mennen nan destabilizasyon konplèks NRF2-KEAP1, sa ki lakòz detachman NRF2 ki transloke nan nwayo a ki deklannche regilasyon diferan jèn antioksidan. Liaison NRF2 ak Glo1-ARE ogmante ekspresyon GLO1. Anba kondisyon ipoksi, ekspresyon Glow se envès reglemante pa faktè ipoksi-induzibl 1 (HIFlx). Diferan modifikasyon apre-tradiksyon nan sitosol la ka afekte estabilite GLO1.

2.2. Mekanis dezentoksikasyon altènatif kòm sistèm sovgad pou konpanse Mank Aktivite Glyoxalase

Pandan ke mekanis prensipal la pou dezentoksike dikarbonyl reyaktif nan sistèm glyoxalase la, gen wout altènatif ki gen kapasite pou dezentoksike dikarbonyl ki fòme pandan metabolis sik. Men sa yo enkli ALDH, AKR, DJ pwoteyin ki asosye ak Parkinson la-1, ak scavenging pa asetoacetate pou fòme 3-hydroxy hexane-2,5-dyon (3-HHD). )[80]. Enpòtans fizyolojik sistèm sa yo rete klè e li te kesyone si wi ou non anzim sa yo enpòtan pou dezentoksikasyon AGEs nan tisi akòz aktivite segondè nan sistèm glyoxalase la. Yo sanble yo se eleman nan sistèm backup ki opere nan absans la nan aktivite glyoxalase byenke yon wòl tisi-depandan nan wout sa yo pa ka rabè.

DJ-1, ke yo rele tou pwoteyin maladi Parkinson 7(PARK7), jwe yon wòl esansyèl nan maladi Parkinson la (PD). Mank pwoteyin DJ-1 fonksyonèl yo te montre ki lakòz PD otozomal resesif [81,82]. DJ-1 te gen de aktivite diferan: (1) aktivite glyoxalase nan vitro, konvèti MG nan laktat ak anpeche domaj tisi MG-induit nan Caenorhabditis elegans [83], ak (2) aktivite deglycase nan vitro, diminye. premye etap MG byproducts [84]. Dènyèman, lòt etid yo te montre tou ke DJ-1 jwe yon wòl enpòtan nan ADN deglikaz [85-87].ki sa ki cistancheKapasite dezentoksikasyon DJ-1 nan absans glutathione (GSH) fè sa a yon wout altènatif nan sistèm nan glyoxalase, ki mande pou prezans nan GSH. Sepandan, Pfaff et al. itilize tou de DJ-1 knockdowns nan selil Drosophila ak DJ-1 knockout nan òganis antye obsève pa gen okenn diferans nan akimilasyon nan adducts pwoteyin MG [88].

AKR yo se yon superfanmi pwoteyin ki kapab redwi aldeid ak ketonn nan alkòl prensipal ak segondè. AKR metabolize MG nan idwoksi asetòn oswa laktaldeyid. Kèk etid te montre ke ekspresyon transjenik tou de moun ak sourit Aldo-keto reduktaz nan selil fibroblast wonjè yo pwoteje kont domaj MG-induit, sijere ke AKR yo ka patisipe nan dezentoksikasyon MG ak yon rediksyon nan nivo AGEs [89-91]. Segondè aktivite AKR1B3 te detekte nan Glo1 knockout sourit Schwann selil yo kòm byen ke yon ekspresyon ogmante pandan ekspoze MG, sijere ke li ta ka yon mekanis konpansasyon pwovoke pa mank nan sistèm nan glyoxalase oswa twòp estrès glikasyon [92]. Enteresan, mank AKR1B3 te lakòz pi wo nivo MG ak AGEs nan kè sourit dyabetik [91].

Dyod yo se yon lòt gwoup -dicarbonyl metabolize anzim ki oksidize MG nan piruvat. Ekspresyon ALDH te ogmante nan sourit Schwann selil sovaj sou tretman MG [92]. Nan yon modèl pwason zèb, pwason knockout glo1 te montre ke aktivite ALDH pwovoke konpanse pou mank GLO1 [93]. Sepandan, omwen nan sourit, mekanis konpansatwa yo depann de tisi, paske yo te obsève ekspresyon ogmante nan AKR ak ALDH nan tisi fwa, men sèlman AKR yo te rapòte nan ren nan sourit knockout Glo1 [94]. Nan etid imen, metabolit 3-DG ki te pwodwi pa aktivite aldehyde dehydrogenase 1A1(ALDH1A1) te ogmante nan plasma ak eritrosit pasyan dyabetik [92]. Dènyèman, li te montre tou ke acetoacetate kò ketonn redwi konsantrasyon MG pa yon reyaksyon ki pa anzimatik pandan ketoz dyabetik ak dyetetik [95,96]. Yo te jwenn ke wout metabolik sa a enplike yon reyaksyon aldol ki pa anzimatik ant MG ak acetoacetate kò ketonn, ki mennen nan 3-hydroxy hexane-2,5-dyon, ki prezan nan san an. nan pasyan ki gen grangou ensilin. Chemen altènatif ki ta ka konpanse pou defisi nan sistèm glyoxalase la kapab potansyèlman jenere molekil toksik tankou y-diketones, ki asosye ak koripsyon axonal periferik ak blesi testikil [97,98].

Malgre ke pa gen okenn analiz sistematik aje nan pwoteyin ki enplike nan GLO1-chemen altènatif endepandan, yo te rapòte chanjman ki gen rapò ak laj nan jwè molekilè sa yo. Pa egzanp, gen yon korelasyon ant D]-1 nivo ekspresyon ak estrès oksidatif, e diferan rapò te montre yon ogmantasyon nan DJ-1 ak laj. Nivo mRNA ak pwoteyin DJ-1 te ogmante ant 8 a 20 semèn nan sourit [99] ak nivo DJ-1 ogmante siyifikativman an fonksyon de laj nan likid serebrospinal imen [100]. Nan tisi okilè yo, yo montre ke DJ-1 eksprime nan epithelium pigman retin ak fotoreseptè ak ekspresyon an ogmante nan ansyen je [101]. Li ta ka reflete yon mekanis konpansatwa akòz n bès nan aktivite sistèm glyoxalase.

2.3. Aktivite Tisi-Depandan nan Sistèm Glyoxalase

Malgre ke GLO1 se yon pwoteyin omniprésente, nivo yo nan anzim sa a yo reglemante nan yon fason ki depann de tisi. Pou evalye wòl sistèm glyoxalase nan diferan tisi, nou te egzamine ekspresyon ak aktivite GLO1 nan tisi ki pa okilè (fwa, sèvo, kè, ak ren) ak tisi okilè (retin, RPE/kowoyid, ak lantiy). sovaj tip C57BL/6] sourit. Sèvi ak antikò ki espesyalman rekonèt GLO1, Western blotting ak imunohistochimi yo te fèt pou quantifier nivo pwoteyin. Aktivite GLO1 nan ekstrè cytosolic te detèmine spectrophotometrically kòm pousantaj inisyal fòmasyon nan SD-lactoylglutathione, jan yo te deja rapòte [30,102]. Rezilta sa yo rezime nan Figi 3.

Figi 3. Yon analiz konparatif nan pwoteyin GLO1 ak aktivite nan tisi okilè ak tisi ki pa okilè. (A) Aktivite GLO1 te teste nan tisi ki pa okilè ak tisi retin nan sourit WT jan yo dekri anvan [29] ak aktivite yo te eksprime kòm yon pousantaj (pousan) konpare ak fwa. (B) Fwa ak (C) retin reprezantan Western blot analiz sou sourit transjenik WT ak Glow overexpression (Glo1 Tg plis / plis) lè l sèvi avèk yon antikò monoklonal (ki pa komèsyal) ak antikò poliklonal pou Glol (komèsyal, GeneTex) [36,103,104]. (D) Analiz Reprezantan Western blot nan ekstrè tisi ki pa okulèr (50ug) nan sourit WT lè l sèvi avèk yon antikò monoklonal pou Glo1 (ki pa komèsyal) ak (E) quantification pwoteyin nan GLO1 nòmalize pou kontwole chaj (tach Ponceau). (F) Aktivite GLO1 te fèt nan tisi okilè (Retin, RPE/Kowoyid, ak Lantiy) soti nan sourit WT jan yo dekri anvan [29] ak aktivite yo te eksprime kòm miliunité pou chak miligram nan pwoteyin. Valè yo vle di ± SEM. Gwosè echantiyon an se n=4nan tès pwoteyin GLO1 ak aktivite.

Done ki te pibliye deja te endike ke retin ak fwa montre aktivite ki pi wo nan GLO1 ([30]; Figi 3A). Remake byen ke aktivite retin lan te pi gwo valè pandan fwa a, ren, sèvo, ak kè sèlman reprezante 46 pousan, 27 pousan, 22 pousan, ak 11 pousan nan kapasite dezentoksikasyon retin, respektivman. Nou evalye si aktivite GLO1 te korelasyon ak nivo anzim nan evalyasyon nivo pwoteyin GLO1 pa Western blot. Antikò kont GLO1 te deja valide nan rapò anvan yo epi yo te itilize pou analiz GLO1 nan echantiyon retin [36,103,104]. Kòm yon kontwòl pozitif, yo te fè yon analiz konparatif tou nan tisi retin ak fwa soti nan sourit transjenik overexpressing GLO1 sou background C57BL / 6J (B6) [105]. Pou egzamine nivo GLO1, nou te itilize de antikò diferan: yon antikò lapen poliklonal (antikò komèsyal ki soti nan GeneTex) ak yon antikò sourit monoklonal (antikò ki pa komèsyal) rapòte nan diferan modèl bèt pou etid GLO1 byoloji [103,106]. Nou te kapab detekte pwoteyin GLO1 nan fwa ak retin tisi sovaj pa Western blotting, epi nou te jwenn ekspresyon ki pi wo nan sourit transjenik nan tou de tisi (Figi 3B, C, ak Figi Siplemantè S1). Yo te rekonèt de gwoup pou tou de antikò. Pwofil elektwoforetik diferans GLO1-pozitif sa yo sijere ke chanjman apre transkripsyon yo ta ka enpòtan anpil nan wòl pwoteyin nan. An konsekans, yon etid resan te endike ke fosforilasyon GLO1 se pi efikas ak pi estab, sipòte chanjman sa yo apre transkripsyon kòm yon mekanis presi reglemante aktivite GLO1 [79]. Sepandan, pa gen anpil enfòmasyon sou fason modifikasyon post-transkripsyon modil aktivite glyoxalase 1.

As expected, we found GLO1 protein in all non-ocular tissues analyzed, with the liver showing the highest expression. The relative order of GLO1 expression was liver>kidney>brain>kè (Figi 3D, E). Sa a konfime rezilta yo nan yon etid anvan [30]. Gen enfòmasyon limite sou wòl GLO1 nan tisi okilè yo. Kòm nou te rapòte deja, tès anzimatik la te revele ke aktivite GLO1 se ~ 10 fwa pi wo nan retin la konpare ak lantiy la oswa RPE / choroid (Figi 3F, [30]). Overexpression glyoxalase I amelyore siviv pericyte retin imen an anba kondisyon ipèglisemi [107] ak yon bloke reseptè anjyotansin ki retabli GLO1 nan rat dyabetik yo te montre diminye kapilè aselilè retin [18]. Anplis de sa, mank de GLO1 nan Zebrafish afekte achitekti veso retin adilt la, byenke ogmantasyon fòmasyon anjyojenik yo obsève sèlman nan pwason zebra glo1-/-overfed men se pa nan manje nòmal [93].

Retin a se yon tisi trè konplèks, trè dinamik ak divès kalite selil (Figi 4A). Koule san, ak ekspoze konsekan nan ksenobiotik ak lòt estrès, se yo ki pami pi wo nan kò a. Chak maten, 10 pousan nan pwent eksteryè fotoreseptè retin yo koule epi yo dwe retire pa selil epitelyal pigmantè retin adjasan yo. Nou te fè analiz imunohistochimik pou karakterize pou premye fwa diferans espasyal GLO1 nan retin lan. Pwoteyin GLO1 te prezan nan tout kalite selil ki nan retin lan, ak nivo segondè nan kò selil anndan kouch nikleyè a ak lavè selil ganglion. Kò selil fotoreseptè nan kouch nikleyè ekstèn lan te gen pi ba nivo. Nan fotoreseptè yo, pifò pwoteyin GLO1 yo te jwenn nan segman enteryè ak ekstèn yo. RPE a tou te gen nivo segondè nan pwoteyin GLO1, tandiske choroid ak sklero a te gen yon kantite pi ba nan pwoteyin GLO1 (Figi 4B, C).

Figi 4. Immunohistochemistry nan GLO1 nan tisi retin sourit. (A) Seksyon transvèsal, chema selilè nan retin lan ilistre twa kouch prensipal li yo ki gen ladan kouch selil ganglion (GCL), ki gen selil ganglion retin (RGC), kouch enteryè nikleyè (INL), ki gen ladann entèronòn amacrine, bipolè ak orizontal. selil osi byen ke selil glial Müller, ak kouch nikleyè ekstèn (ONL), baton lojman ak fotoreseptè kòn. Tisi sansoryèl la, oswa neuroretina, konekte ak epithelium retin pigmantè (RPE). Flèch wouj yo endike kouch RPE a. (B) Foto reprezantan GLO1 immunostaining nan echantiyon retin nan sourit WT. (C) Fluoresans entansite vle di nan GLO1 nòmalize nan valè a nan RPE la. Done yo montre yo se vle di ± erè estanda nan mwayen yo (SEM). Rezilta nou yo nan retin a enpòtan paske retin a se yon tisi pòs-mitotik trè différenciés, kote domaj ki sòti nan glikasyon pa ka redwi pa divizyon selilè [5,9]. Anplis de sa, chanjman nan GLO1 yo te asosye ak domaj retin [108]. Yon senaryo menm jan an ka rive nan lòt tisi ki konpoze de selil ki gen kapasite rejenerasyon ki ba, tankou sistèm nève santral la, kote a vas majorite nan newòn yo post-mitotik. Evalyasyon nivo GLO1 ansanm ak makè espesifik selil yo ta ka pèmèt nou evalye varyasyon selil-a-selil nan yon tisi bay yo. Rezilta nou yo sijere ke nivo segondè nan retin GLO1 pwoteyin ak aktivite ta ka jwe yon wòl pwoteksyon enpòtan kont domaj ki sòti nan AGE ak laj.

Atik sa a soti nan Cells 2021, 10, 1852. https://doi.org/10.3390/cells10081852 https://www.mdpi.com/journal/cells