Wòl enpòtan nan Mitochondria nan Ren Homeostasis ak patojèn
Mar 22, 2022
Kontak:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Ken Ishii, Hanako Kobayashi, Kensei Taguchi - et al.
Pa nòmalipòtanfonksyon se yon karakteristik ki byen rekonèt nan maladi ren egi ak maladi kwonik. Pou jwenn insight nan wòl nan mitodondria nan ren kay ak patojèn, nouvize faktè transkripsyon mitokondrial A(TFAM), yon pwoteyin obligatwa pouipòtanADN replikasyon ak transkripsyon ki jwe yon pati enpòtan nan antretyen mas mitokondrial ak fonksyon. Pou egzamine konsekans deranjeipòtanfonksyon nan selil epidemi, nou inaktif TFAMvize faktè transkripsyon mitokondrial A) nan sinis okipe ki gen rapò ak zaboka 2-eksprime selil pwojektè ren yo. MADANMvize faktè transkripsyon mitokondrial A) defisyans ki lakòz gwo diminisyonipòtanekspresyon jenetik,ipòtandeplesyon, anpèchman nan matirite nefron, ak devlopman nan maladi postnatal grav, ki lakòz lanmò twò bonè. Sa a te asosye ak nòmalipòtanmòfoloji, yon rediksyon nan konsomasyon oksijèn, ak ogmante glikoz.
Anplis de sa, nou te jwenn ke TFAMvize faktè transkripsyon mitokondrial A) ekspresyon te redwi nan ren pyeje ak ren politik imen, ki te akonpaye paipòtanefase. Se konsa, done nou yo sijere ke disregulasyon nan TFAMvize faktè transkripsyon mitokondrial A) ekspresyon akipòtandeplesyon yo se karakteristik molekilè nan maladi sistik ren ki ka kontribye nan patojèn li yo.
KLIKE LA A POU PATI I.
DISKISYON
Isit la nou etabli yon fonksyon kritik pou faktè transkripsyon mt TFAMvize faktè transkripsyon mitokondrial A) nan ren tisi kayostaz. Nou demontre inaktivasyon TFAMvize faktè transkripsyon mitokondrial A) nan SIX2 men se pa nan HOXB7 pro-genitor selil ki lakòz nan devlopman nan maladi postnatal grav, ki te asosye ak deplesyon mt ak yon chanjman metabolik soti nan OXPHOS nan direksyon glikoliz. Anplis de sa, yon diminisyon nan nivo selilè TFAM ak malfonksyònman mt yo se karakteristik karakteristik nan min ak PKD imen, sijere ke yon rediksyon nan aktivite TFAM ka kontribye nan ak / oswa modile devlopman nan maladi sistik ren.
Pasyan ki gen sendwòm maladi mt yo gen tandans devlope patoloji ren. Maladi ren nan anviwònman sa a souvan manifeste kòm malfonksyònman tibilè ak / oswa maladi tibulointerstial, lè nou renonse fòmasyon sispansyon se ra.2,19-27 Malgre mitasyon nan TFAM(vize faktè transkripsyon mitokondrial Ajenetik reglemante, tankou MT-CO1," yo te idantifye nan pasyan ki gen maladi a tibuloentstial, mitasyon nan TFAM (vize faktè transkripsyon mitokondrial A) tèt li pa te rapòte nan pasyan ki gen maladi ren kwonik. Men, pwogresyon maladi ren kwonik te dènyèman ki asosye ak diminye TFAMvize faktè transkripsyon mitokondrial A) aktivite, ki te lakòz nan deklanchman an nan chemen fibrotik ak enflamatwa akòz mt estrès.42 Nan kontras nan Sis2-TFAM(vize faktè transkripsyon mitokondrial A)-7-mutant, mice ak Ksp-Cre-medyatè TFAMvize faktè transkripsyon mitokondrial Ainaktivasyon devlope fibral ren ak enflamasyon men se pa maladi sistik. Diferans fenomèn ki genyen ant 2 modèl yo gen anpil chans yon refleksyon nan ki kalite selil renal yo te vize kòm byen ke eta a diferans nan selil kre-eksprime. Ksp-Kre medyatè rekòmandasyon nan nefron an distal ak aktivite enpòtan Kredi nan epè medullary monte nan segman Henle ak boujon tèmik sòti CD,5whereas Sis2-eGFP / Cre eksprime nan mesaje epi yo pa vize segman tèrib neve-sòti nephron.'5Consistant ak rezilta sa yo se ogmantasyon nan depozisyon matris ekstraselilè ak absans nan maladi sistik nan 15-mwa-fin vye granmoun Hoxb7-TFAM (vize faktè transkripsyon mitokondrial A)-/mutant; Hoxb7-Creole objektif tèritwa boujon-sòti segman nephron (Figi Siplemantè S5). Anplis de sa, nan kenbe ak nosyon de etap nan devlopman- ak selil-kalite depandans se obsèvasyon ki inaktivasyon nan TFAMvize faktè transkripsyon mitokondrial A) lè l sèvi avèk Nphs2-Cre(Podocin-Cre) pa t 'rezilta nan devlopman oswa granmoin renome, tandiske Sis2-TFAMvize faktè transkripsyon mitokondrial A)-7-mice devel-oped albuminuria siyifikatif.
Domaj nan diferansyasyon neve pa te konplètman inatandi nan sis2-TFAM(vize faktè transkripsyon mitokondrial A(-mice paske diferansyasyon selilè ki asosye ak ogmante reliance sou OXPHOS pou jenerasyon ATP, Lè nou kontribye selil plus pito glikoz sou OXPHOS satisfè demand enèji.8 Nan sa ki degre pèt la pwogresif nan aktivite OXPHOS pou chak kontribye nan cystogenesis nan sis2-TFAMvize faktè transkripsyon mitokondrial A)-7 mutant garanti plis envestigasyon. Dènye etid yo te montre ke mitasyon nan PKD1, ki responsab pou ~ 85% nan ka ADPKD, yo ki asosye ak amelyore glikolitic glikolitic. Sepandan, siyifikasyon patolojik ak ki ka estrawòdinè nan rezilta sa a se pa totalman klè paske efè yo nan privasyon glikoz sou pwogresyon sistematik ak pwogresyon PKD yo kontwovèsyal,31,32
benefis gason sistematik
Malgre ke nou pa pwopoze TFAM (vize faktè transkripsyon mitokondrial A) malfonksyònman reprezante yon evènman prensipal nan devlopman PKD, etid nou yo ogmante posibilite ke TFAMvize faktè transkripsyon mitokondrial A) malfonksyònman ka gen yon wòl kontribitè nan patojèn li yo ak / oswa pwogresyon. Nou demontre ke TFAM.vize faktè transkripsyon mitokondrial A) nivo pwoteyin yo redwi nan selil ki lye ak epidemi soti nan tisi murine ak imen PKD epi yo te jwenn ke Sis2-TFAMvize faktè transkripsyon mitokondrial A(-7-tisi pataje karakteristik molekilè ak tisi PKD ki lye nan cystogenesis. Fonksyon nòmal sivil te enplike nan chemen an 29,33,4 Byenke absans la nan jenèz maladi renal., sivilia te rapòte pou kèk modèl Bèt PKD, ilia yo te fòme nan Pkd1-/epizòd yo te tou detekte nan absans ren soti nan Sis2-TFAMvize faktè transkripsyon mitokondrial A(-/Mice(Figi siplemantè S3). Plizyè chemen siyal lye nan sistogenesis ki enplike nan siyal ki asosye ak siyal. Sa yo enkli mitogen-aktive pwoteyin kinase / extracellular siyal kinase siyal ak β-katenin-réglemante wout. Tou de nivo p-ERK ak β-katenin te leve nan Sisc2-TFAM.vize faktè transkripsyon mitokondrial A)-7-ren, sijere ke chemen sa yo te aktive. Rezilta sa yo konsistan avèk obsèvasyon ki fèt nan selil ADPKD imen ak nan plizyè modèl PKD PKD, 38-43
Peroxisome proliferatè-aktive reseptè-gamma coactivator 1a. (PGC-1d), yon regilatè transkripsyonèl en nan TFAM(19)vize faktè transkripsyon mitokondrial A) ak chofè nan biyogenesis mt te diminye nan liy selil izole soti nan pasyan ki gen ADPKD ak ta, nan adisyon a TFAM (vize faktè transkripsyon mitokondrial A) tèt li, reprezante yon sib potansyèl ki ka geri ou pou PKD. Yon rediksyon nan PGC-1o ekspresyon te pwopoze ankouraje pwopagasyon sispèk akòz ogmante pwodiksyon mt siperyè nan selil PKD1-defektye. Malgre ke nou pa t 'mezire mt pwodiksyon ROS nan modèl nou an, tisi-espesifik TFAMvize faktè transkripsyon mitokondrial A) inaktivasyon nan lòt kalite selil ki asosye ak yon diminisyon epi yo pa yon ogmantasyon nan pwodiksyon ROS." Anplis de sa nan PGC-1a / TFAM (vize faktè transkripsyon mitokondrial A) aks, etid ki sot pase yo te make yon wòl potansyèl pou ipokrit ak chemen an faktè ipokan-inducible nan terapi nan maladi mt. Pou sa ki degre chemen ipoksi ki asosye yo ka eksplwate terapetikman pou tretman an nan maladi ki asosye ak malfonksyònman mt, tankou PKD, mande pou plis envestigasyon.
An rezime, done nou yo demontre ke faktè transkripsyon mt TFAMvize faktè transkripsyon mitokondrial A) obligatwa pou diferansyasyon nòmal e ki pèdi TFAM (vize faktè transkripsyon mitokondrial A) aktivite nan selil renal yo re-pwodui karakteristik molekilè ak metabolik ki asosye ak PKD. Rezilta nou yo bay yon rasyonèl fò pou plis envestigasyon nan wòl nan sante mwen ak fonksyon nan cystogenesis. Nou pwopoze ke estrateji ki ka geri ou ki vize a amelyore sante mwen ka benefisye pou tretman an nan pasyan ki gen PKD.
revizyon cistanche pou ren
REFERANS YO
West AP, Shadel GS.MitokondrialADN nan repons iminitè ak patoloji enflamatwa. Nat Rev imunol.2017;17:363-375.
Chandel NS. Evolisyon nan mitokondri kòm òganèl siyal. Selil Metab.2015:22204-206.
Campbell CT, Kolesar JE, Kaufman BA.Mitokondrialfaktè renonsyasyon Akontwoleipòtaninisyasyon transkripsyon, anbalaj ADN, ak nimewo kopi jenetik. Biyochim Biyofili lwa.2012:1819.921-929.
Kuka C, Larson NG.mtDNA fè yon vire U.S. vire pouipòtannikleyid. Tandans selil Biol. 2013;23:457-463.
Taman JW. ipòtanjenome: estrikti, transkripsyon, tradiksyon, ak replikasyon. Biyochim Biyofik Lwa.1999;1410:103-123.
Larson NG, Wang J, Wilhelmson H, et al.Faktè transkripsyon mitolojikA nesesè pou antretyen MTDNA ak anbriyon nan mitan. Nat Genet. 1998;18:231-236.
Larson NG, Rustin P.Animal modèl pou maladi chèn respiratwa. Tandans Mol Med.2001;7:578-581.
Torraco A, Diaz F, Vempati UD, et al. Modèl sourit nan domaj fosfoloji oksidantal: zouti pwisan yo etidye patobioloji a nanipòtanMaladi. Biyochim Biyofik Biyografi Lwa.2009;1793:171-180.
Hamanaka RB, Glassauer A Hoover P, et al.Mitokondrialespès oksijèn reyaktif ankouraje diferansyasyon epidemi ak devlopman cheve. Siyal syans.2013;6:ra8.
Vernochet C, Dier A, Bezy O, et al. Deleksyon adipose-espesifik nan TFAMvize faktè transkripsyon mitokondrial Aogmantasyonipòtanoksidasyon ak pwoteje manke kont obezite ak rezistans ensilin. Selil Metab.2012;16:765-776.
Hall AM, Unwin R, Hanna MG, et al. Fonksyon ren akipòtancytopathy (MC): plis kesyon pase repons? QJM.2008;101:755-766.
Emma F, Montini G, Parikh SM, et al.Mitokondrialmalfonksyònman nan maladi ren eritye ak egi aksidan ren. Nat Rev Nephrol.2016;12:267-280.
Kanq l, Chu CT, Kaufman BA. ipòtanfaktè transkripsyon TFAMvize faktè transkripsyon mitokondrial A) nan newodegenerasyon: émergentes prèv ak mekanis. FEBS Lett.2018;592: 793-811.
Chung KW, Dhillon P, Huang S, et al.Mitokondrialdomaj ak deklanchman nan chemen STING a mennen nan enflamasyon ren ak fibroz. Selil Metab.2019;30:784-799.e785.
Ti MH, McMahon AP. Mamadanm ren devlopman: prensip, pwogrè, ak pwojeksyon. Fwad Spring Harb Pèspektiv Bol.2012;4:a008300.
cistanche tubulosakapab treteRenMaladiAmelyorefonksyon ren
