Chemen Kynurenine-Nouvo lyen ant iminite natirèl ak adaptasyon nan andokrinopati otoiminitè Pati 1

Résumé:

Chemen kynurenine (KP) trè réglementé nan sistèm iminitè a, kote li ankouraje imunosuppression an repons a enfeksyon oswa enflamasyon. Indoleamine 2, 3-dyoxygenase 1 (IDO1), anzim prensipal KP, gen yon gwo spectre aktivite sou règleman selil iminitè, kontwole balans ki genyen ant eksitasyon ak repwesyon sistèm iminitè a nan sit enflamasyon lokal yo, ki gen rapò ak. yon pakèt maladi otoiminitè ak enflamatwa. Plizyè maladi otoiminitè, pami yo andokrinopati, yo te idantifye jiska dat, men malgre pwogrè enpòtan nan dyagnostik ak tretman yo, yo toujou asosye ak konplikasyon enpòtan, morbidite, ak mòtalite. Mekanis presi selilè ak molekilè ki mennen nan aparisyon ak devlopman maladi otoiminitè yo rete mal klarifye byen lwen tèlman. Nan kraze tolerans, selil yo nan iminite natirèl la bay yon mikwo-anviwònman desizif ki kontwole diferansyasyon selil iminitè yo, ki mennen nan aktivasyon an nan iminite adaptasyon. Revizyon aktyèl la bay yon prezantasyon konplè sou wòl li te ye nan aktivasyon IDO1 ak KP nan règleman an nan bra natirèl ak adaptasyon nan sistèm iminitè a. Yo te bay anpil atansyon sou wòl iminoregilasyon IDO1 nan andokrinopati otoiminitè ki pi souvan, ògàn-espesifik - dyabèt tip 1 (T1DM) ak tiwoyid otoiminitè.

Chemen kynurenine se yon chemen byochimik enpòtan ki gen rapò ak iminite chen yo. Dènye etid yo te montre ke chemen an kynurenine ka amelyore iminite chen ak amelyore rezistans maladi a nan chen atravè mekanis diferan.

Premyèman, chemen an kynurenine ka ankouraje pwopagasyon ak aktivasyon selil T nan chen, kidonk amelyore repons iminitè selilè a nan chen. Se repons sa a reyalize pa selil T dirèkteman atake ak detwi mikwo-òganis patojèn, kidonk wòl li trè enpòtan. Anplis de sa, chemen an kynurenine kapab tou ankouraje fonksyon iminitè natirèl la nan chen, se sa ki, reziste mikwo-òganis patojèn atravè mekanis ki pa mande pou patisipasyon selil T. Sa a mekanis iminitè natirèl ka reponn byen vit lè chen an ekspoze a mikwo-òganis patojèn, kidonk anpeche ensidan an nan maladi.

Anplis de sa, chemen an kynurenine kapab tou ankouraje gerizon blesi ak reparasyon tisi nan chen, kidonk retabli fonksyon nòmal nan tisi ki domaje. Efè sa a se tou pre relasyon ak iminite a nan chen, paske sèlman lè kò yo nan bon kondisyon yo ka efektivman goumen kont mikwo-òganis patojèn.

An konklizyon, chemen an kynurenine ka amelyore iminite a nan chen atravè mekanis diferan, kidonk amelyore rezistans nan maladi nan chen. Se poutèt sa, nou ta dwe aktivman ankouraje operasyon an nòmal nan chemen an kynurenine kenbe eta a nòmal nan sistèm iminitè chen an. An menm tan an, nou ta dwe tou peye atansyon sou sante, nitrisyon, ak sekirite nan chen, pi byen amelyore iminite yo ak anpeche ensidan an nan divès maladi. Sa montre ke nou bezwen amelyore iminite nou. Cistanche ka siyifikativman amelyore iminite nou an. Paske polisakarid yo nan vyann lan ka kontwole repons iminitè a nan sistèm iminitè imen an, amelyore kapasite nan estrès nan selil iminitè, ak amelyore efè a bakterisid nan selil iminitè yo.

Klike sou sipleman cistanche deserticola

Mo kle:

endoleamin 2,3-dyoxygenase 1 (IDO1); chemen kynurenine (KP); iminite natirèl; iminite adaptasyon; maladi otoiminitè; andokrinopati otoiminitè; dyabèt tip 1 (T1DM); tiwoyid otoiminitè.

1. Entwodiksyon

Etid epidemyolojik montre ke 3-5 pousan nan popilasyon jeneral la soufri maladi otoiminitè, ogmante chak ane. Fizyopatoloji maladi otoiminitè anjeneral rezilta nan pèt tolerans pwòp tèt ou, ki mennen nan pwodiksyon an nan otoantikò ak lenfosit oto-reyaktif ki lakòz destriksyon tisi. Jiska kounye a, yo te dekri anviwon 80 maladi otoiminitè diferan—plizyè nan yo karakterize pa malfonksyònman iminitè espesifik ògàn (tankou maladi Hashimoto a (HD), dyabèt tip 1 (T1DM)), pandan ke lòt yo se malfonksyònman iminitè sistemik ki enplike plizyè. ògàn yo, tankou lupus sistemik eritematos, paralezi miltip, ak lòt moun [1,2].

Prèske mwatye nan maladi otoiminitè yo dyagnostike yo se andokrinopati otoiminitè, ki pi komen yo se maladi tiwoyid, T1DM, maladi selyak, ak vitiligo. Konsekans pwosesis otoiminitè a se, anjeneral, ensifizans glann andokrin; sepandan, sèl eksepsyon li te ye a se maladi Graves (GD), kote glann tiwoyid la pa detwi, men li vin twò aktif akòz prezans antikò espesifik. Andokrinopati otoiminitè yo ka viv ansanm nan menm moun yo. Anplis de sa, se souvan ensidan familyal li yo obsève. Fizyopatoloji rezilta nan yon entèraksyon konplèks nan mitan predispozisyon jenetik ak faktè anviwònman / andojèn. Mezi otoantikò espesifik ògàn yo ak evalyasyon òmòn apwopriye jwe yon wòl enpòtan nan pwosesis dyagnostik ak estrateji tretman [3].

HD se yon tiwoyid otoiminitè, ki karakterize pa atrofi selil tiwoyid folikulèr, enfiltrasyon lenfositik nan ògàn anflame a, ak fibwoz pwogresif [4]. Etap inisyal HD ka san sentòm, pandan ke kèk pasyan ta gen sèlman anti-tiroglobulin antikò (anti-Tg). Aparans antikò peroksidaz tiwoyid (anti-TPO) konsidere kòm yon faktè prediksyon ki endike tranzisyon ipothyroidism subclinical nan ipothyroidism ouvè, obsève nan apeprè 20-30 pousan nan pasyan ki gen tiwoyid otoiminitè [5].

GD se kòz ki pi souvan nan hyperthyroidism nan zòn yòd-ase. Pwodiksyon otoantikò kont TSH-reseptè a (TRAb) reprezante prèv pou pwogresyon maladi a; sepandan, faktè ki detèmine endiksyon maladi a rete enkoni jiskaprezan [6]. GD afekte fonksyone nan sistèm majorite nan kò imen an epi anjeneral mennen nan devlopman nan sentòm klinik ipètiwoyid, vaskilè gwat, orbitopati Graves (25 pousan nan ka), dèrmatopati tiwoyid (apeprè 4 pousan nan ka); Se poutèt sa, siy ak sentòm ki asosye ak GD ka varye fòtman, epi siyifikativman enfliyanse byennèt jeneral la [7,8].

T1DM karakterize pa repons iminitè aberan nan selil otoantijèn espesifik, sa ki lakòz deficiency ensilin ak ipèglisemi, ki devlope nan entèraksyon nan sansibilite jenetik ak faktè anviwònman an. Malgre ke etyoloji T1DM pa konprann konplètman, yo panse patojèn nan maladi a enplike destriksyon otoimunolojik selil yo [9]. Ensidans pik nan dyagnostik T1DM yo wè nan anfans ak adolesans [10], poutan, sentòm yo ka devlope pandan tout lavi a.

Apeprè 90 pousan nan ka T1DM ki fèk dyagnostike yo gen antikò detekte kont pwoteyin selil espesifik, tankou ensilin, antijèn ensilinom 2, glutamat dekarboxilaz, tetraspanin-7, oswa transpòtè zenk 8 [11]. Sepandan, pifò moun ki gen yon sèl otoantikò pa pwogrese nan T1DM. Prezans de oswa plis otoantikò serik nan timoun yo asosye ak yon risk 84 pousan nan klinik T1DM nan laj 18 ane [12]. Dapre obsèvasyon sa yo, patojèn T1DM divize an twa etap: etap 1 (presymptomatik) defini kòm prezans de oswa plis otoantikò ak normoglisemi, etap 2 (presymptomatik) kòm prezans otoiminite selil ak glisemi nòmal, ak etap 3 kòm aparisyon maladi sentòm [13]. Etap patojèn T1DM ki endike yo pèmèt previzibilite pwogresyon maladi a nan moun ki gen risk epi yo bay yon fondasyon pou rechèch ak devlopman terapi prevantif.
Sèten maladi otoiminitè ki fèt an paralèl ka fòme nan sendwòm espesifik yo rele sendwòm otoiminitè poliendokrin (APS), ki ta ka defini kòm yon maladi fonksyonèl nan de oswa plis glann. APS tip 1 karakterize pa maladi Addison a ansanm ak kandidoz mucocutaneous ak ipoparathyroidism otoiminitè; sepandan, li ka prezante tou ak T1DM, GD, ipogonadism, vitiligo, oswa anemi danjere. APS tip 2 ka prezante ak maladi Addison, tiwoyid otoiminitè, T1DM, ipogonadism, vitiligo, myasthenia gravis, ak alopesi. APS tip 3A asosye ak T1DM ak tiwoyid otoiminitè, men tou ak defisi òmòn kwasans ak lòt anomali, tandiske, nan APS tip 3C, T1DM asosye ak psoriasis ak maladi selyak [14-16].

Maladi otoiminitè Addison a (AAD) konnen kòm yon eleman dominan nan APS1 ak APS2. Anplis de sa, AAD se kòz prensipal la nan ensifizans adrenal prensipal, ki dyagnostike ak ba kortisol serik fondamantal, gwo konsantrasyon òmòn adrenocorticotropic (ACTH) plasma, ak sekresyon kortisol ki gen pwoblèm apre yon tès eksitasyon ACTH. Yon lòt kondisyon esansyèl pou dyagnostik la se prezans otoantikò pou 21- idroksilaz (21-OHAbs); sepandan, otoantikò cortical adrenal yo ka detekte tou nan 40-80 pousan nan pasyan ki gen ADD. Akòz pwosesis destriktif otoiminitè a ki lakòz yon defisi konplè nan sekresyon kortisol, pasyan AAD bezwen terapi ranplasman idrokortizon pou tout lavi [17].

Tout maladi otoiminitè pataje patojèn komen, ki gen yon atak iminitè-medyatè ki mennen nan destriksyon nan ògàn kò a. Li ta dwe mansyone ke sistèm iminitè natirèl la ak adaptasyon patisipe nan pwosesis sa a, ki ka konfime nan etid iminolojik, jenetik, ak istopatolojik [18-24]. Chemen kynurenine (KP) nan metabolis triptofan se yon sistèm andojèn ak karakteristik imunosuppressive, ki patisipe nan kontwòl enflamasyon ak pwovoke tolerans iminitè alontèm nan diferan ògàn yo atravè kò a [25-27]. Nan revizyon sa a, nou konsantre sou kontribisyon indoleamine 2, 3-dyoxygenase-1 (IDO1) ak katabolit triptofan yo—kynurenines—pou kontwole entèraksyon ki genyen ant eleman sistèm iminitè natirèl ak adaptasyon. Yo te peye atansyon espesyal sou wòl metabolit IDO1 ak KP yo jwe nan kòmansman ak pwogresyon andokrinopati otoiminitè yo.

2. Chemen Kynurenine la

Nan de dènye deseni yo, yon teyori te parèt ke metabolis TRP atravè KP patisipe nan kontwòl repons iminitè yo, pou kenbe otoiminite nan chèk [28-30]. TRP se yon asid amine esansyèl enpòtan pou sentèz pwoteyin ak jenerasyon plizyè konpoze bioaktif ak fonksyon fizyolojik enpòtan, ki gen ladan serotonin, triptamin, indol, kynurenines, ak nikotinamid adenine dinukleotid (NAD plis) [31]. Moun yo manke chemen byochimik yo fè sentèz TRP, ki dwe rasanble nan rejim alimantè a. Apre absòpsyon nan TRP atravè enterosit nan zantray la, li transpòte pa sistèm pòtal epatik la nan fwa a, kote yo itilize pou sentèz pwoteyin (mwens pase 1 pousan nan TRP vale), tandiske apeprè 95 pousan nan TRP dyetetik yo metabolize atravè. KP a nan fwa a. TRP ki rete a sekrete nan san an epi li disponib pou itilize nan selil tisi periferik yo, tankou selil vaskilè endothelial yo, fibroblasts, ak selil iminite natirèl yo [32]. Anplis, TRP kapab tou transpòte atravè baryè san-sèvo pou kontwole sentèz serotonin nan sèvo [33].

Chemen kynurenine se fason prensipal metabolis TRP [34]. Pi gwo anzim ak substrats KP yo montre schematic nan Figi 1. Pou kòmanse, TRP dwe konvèti nan N-formyl kynurenine, ki se medyatè pa indoleamine 2, 3-dyoxygenase (IDO) ak triptofan 2, 3-dyoxygenase (TDO), ak answit nan kynurenine (KYN) pa Nformylkynurenine formamidase (FAM) [35]. Premye etap la nan degradasyon TRP nan kondisyon nòmal yo medyatè pa TDO, ki se detèminan prensipal la nan disponiblite ekstraepatik TRP epi li se inducible pa TRP tèt li, estwojèn, ak glikokortikoid. Sepandan, anba yon gwo konsantrasyon kortisol ak yon eta enflamatwa, ekspresyon TDO nan fwa a reprime, tandiske ekspresyon IDO1 pwovoke nan selil nan sistèm iminitè a, kòm yon pati nan yon bouk fidbak negatif, ki vize kontwole repons enflamatwa [36].

KP ekstraepatik la rete anba kontwòl de anzim IDO diferan: IDO1 ak IDO2, aktivite ki ka diferan youn ak lòt. Aktivite IDO1 pa enpòtan nan kondisyon fondamantal, men fòtman enduzibl pa plizyè stimuli enflamatwa, tankou entèferon- (IFN-), lipopolysaccharide (LPS), faktè nekwoz timè (TNF-), proinflammatory interleukins (ILs), enfeksyon, ak transfòmasyon. faktè kwasans (TGF) [37,38]. IDO1 se sitou aktif nan selil sistèm iminitè yo, tisi mukozal yo, ak kèk timè; sepandan, li ta ka anpeche pa nivo TRP ki wo. Sitokin anti-enflamatwa yo, IL-4 ak IL{-13, yo lakòz yon desann-règleman nan ekspresyon mRNA IDO1 ak rediksyon nan katabolis TRP [39], byenke done kontwovèsyal konsènan wòl nan IL{{15} }} yo te rapòte tou [40]. Aktivite anzimatik IDO2 se apeprè 500-1000-pliye pi ba pase IDO1 mamifè, epi IDO2 eksprime sitou nan fwa, epididim ak ren [41]. Etid aktyèl yo te montre yon wòl divès kalite ak pivotal nan IDO1 nan iminoregilasyon pandan enfeksyon, gwosès, maladi otoiminitè, ak neoplasi nan divès orijin [26,28,42,43].

TDO konsidere kòm yon anzim "aktivite katalitik ki pi wo" an konparezon ak IDO1 [32]; sepandan, IDO1 gen pi laj espesifik substra pase TDO. Sous prensipal yo nan TDO nan kò imen an se fwa a ak sistèm nève santral [44], poutan, li te idantifye tou nan manbràn mikez, epididim, ak sèvo a [45].

KYN ak metabolit li yo se byolojik aktif. Se poutèt sa, pwodiksyon yo dwe entèdi kontwole. KYN se entèmedyè santral KP a, kote wout metabolik la divize an de branch diferan. KYN ka konvèti pa kynurenine 3-monooxygenase (KMO) nan 3-hydroxykynurenine (3-HKYN), ke yo rekonèt kòm youn nan metabolit toksik yo. KMO imen se yon pwoteyin, ki mande nikotinamid adenine dinucleotide fosfat (NADPH) pou aksyon katalitik li [46]. Ansuit, kynureninase ka konvèti 3-HKYN nan 3-idwoksi asid antranilik (3-HAA). Men, kynureninase ta ka konvèti kynurenine dirèkteman nan asid antranilik (AA) [47]. An jeneral, dènye etap KP a se konvèsyon 3-HAA an asid kinonik (QUIN) pa 3- idwoksi antranilat 3,4-dyoxygenase (3-HAAO) jiska pwodwi enstab nan reyaksyon sa a—2-amino-3-carboxymuconate-6-semialdehyde (ACMS)—ki plis sibi yon sikilasyon san anzimik nan QUIN. Asid pikonik (PA) tou fòme pa yon sikizasyon nonenzymic nan semialdehyde asid aminomukonik (AMS). Sepandan, fòmasyon PA depann de nivo saturation substrate anzim 2-aminomuconic asid semialdehyde dehydrogenase (ACMSD) [35]. Finalman, QUIN trete nan pwodwi final NAD plis pa fosforibosiltransferaz asid quinolinik (QPRT) [48].

Sepandan, yon lòt branch nan KP konnen tou - li se minè nan kondisyon regilye yo, tandiske ogmante pandan TRP oswa KYN profusion, epi li gen yon transfòmasyon nan KYN nan asid kynurenic (KYNA), ki rekonèt tou kòm yon antagonist andojèn nan N-methylD. -reseptè aspartate (NMDA). Etap ki mansyone anwo a katalize pa kynurenine aminotransferase 1 (KAT-1) [48,49].

3. Wòl IDO1 ak KP Metabolites nan Règleman Sistèm Iminitè

3.1. Iminite natirèl ak adaptasyon

Sistèm iminitè a kontinyèlman kenbe balans sofistike ant anvayi patojèn ak tolerans pou antijèn ki pa danjere ak antijèn pwòp tèt ou. An jeneral, sistèm iminitè a konsiste de iminite natirèl ak adaptasyon, chak responsab pou yon kapasite diferan epi li konstitye divès eleman selilè ak eleman ki pa selilè [50]. Iminite natirèl se premye liy defans epi li bay premye reyaksyon enflamatwa egi nan blesi tisi, antijèn etranje oswa patojèn [51]. Iminite natirèl se nan yon sèten limit ki pa espesifik epi li divize an sistèm selilè ak sistèm ki pa selilè. Konpozan selilè nan sistèm natirèl la gen ladan monosit / makrofaj, selil dendritik (DCs), selil asasen natirèl (NK), eozinofil, ak netrofil. Sistèm ki pa selilè a trè divès—li rekrite selil iminitè yo nan sit blesi/enfeksyon an atravè divès sitokin, ankouraje fagositoz, ak aktive kaskad konpleman an ak sistèm iminitè adaptatif [51,52].

Aktivasyon sistèm iminitè adaptatif la lakòz yon repons lame espesifik antijèn ki medyatè pa selil T ak B. Selil B sekrete antikò antijèn espesifik pou netralize patojèn, medyatè reyaksyon alèjik, ak otoiminite, epi jenere selil memwa iminitè yo. Selil T yo patisipe nan pwodiksyon cytokines, efè cytotoxik dirèk kont tisi ki enfekte, ak aktivasyon lòt selil iminitè yo [50]. Selilè kwaze se yon karakteristik iminite adaptasyon. Pwopagasyon ak diferansyasyon nan selil B nayif an repons a pifò antijèn yo dwe anvan pa eksitasyon atravè selil T, ki espesifik pou menm antijèn yo. Menm jan an tou, selil T yo pwopagasyon an repons a antijèn yo bezwen siyal adisyonèl bay selil B yo [50]. Kidonk, iminite natirèl ak adaptasyon travay ansanm pou etabli epi kenbe omeyostazi tisi yo. Nenpòt sòt de disregulation ka deranje repons iminitè regilye ak rezilta nan pèsistans enflamasyon kwonik oswa menm pwovoke repons otoiminitè nan moun ki pi sansib.

3.2. Kynurenines nan Iminoregilasyon an - "TRP Depletion Theory" kont "TRP Itilizasyon Teyori"

Dènyèman, wòl KP nan règleman an nan tou de repons iminitè natirèl ak adaptasyon pa leve okenn dout, byenke li toujou pa konplètman eksplike. Nan tan lontan an, de teyori opoze pèsiste, refere li a enpòtans ki genyen nan metabolis TRP atravè KP nan imunoregulasyon. Premye a, "teyori rediksyon" te sipoze ke rediksyon TRP se fonksyon prensipal nan endiksyon IDO1 ki gen rapò ak iminitè, ki te rekonèt kòm yon mekanis defans lame nan repons iminitè natirèl. Pfefferkorn te montre ke kwasans Toxoplasma gondii ta ka anpeche pa endiksyon IDO1 IFN- -medyatè, ki te asosye ak diminye konsantrasyon TRP [53]. Nan lòt etid yo in vitro, renouvèlman an nan konsantrasyon TRP nan medya kilti yo retabli kwasans lan nan selil kansè, bakteri, ak parazit, sipòte teyori rediksyon TRP [54].

Teyori sa a te transfòme lè Munn et al. [55] te dekouvri ke aktivite IDO1 te oblije anpeche rejè selil T ki te medyatè nan fetis allogenic nan sourit ansent. Yo te jwenn tou ke pwopagasyon selil T ka anpeche an vitro pa eksitasyon nan monosit ko-kilti ak IFN-, ki pwovoke IDO1-medyatè rediksyon nan TRP nan mwayen kilti a. Etid la pita nan Lee et al. [56] te demontre ke selil T, aktive nan absans TRP, te antre nan sik selilè a; sepandan, pwogresyon sik selil yo arete nan faz G1 ak selil T yo te vin sansib a lanmò atravè apoptoz, an pati atravè siyal Fas-medyatè. Anplis de sa, disponiblite redwi TRP te korelasyon ak aktivasyon kontwòl jeneral 2 kinaz ki pa depresyon (GCN2K), anpèchman sib mamifè rapamicin (mTOR), ak siyal pwoteyin kinaz C, ki mennen nan otofaji selil T ak enèji. 57]. Dapre konseptyalizasyon aktyèl la, rediksyon TRP aji pou limite pwopagasyon selil lame espesifik, ki te vin pi fasil pou stimuli apoptotik [56].

Ipotèz deplesyon TRP sèlman eksplike aktivasyon IDO1, tandiske pandan yon repons iminitè tou de KYN, ansanm ak lòt metabolit KYN en: 3-HKYN, 3-HAA, PA KYNA, ak QUIN yo pwodwi nan anpil tisi [43 ]. Sa yo te montre metabolit yo ki pisan nan anpèchman nan pwopagasyon selil T atravè endiksyon nan apoptoz selil T.

Etid la lè l sèvi avèk yon modèl transplantasyon kè nan rat konfime rezilta sa yo nan vivo [58], ki fòme baz pou sa yo rele "teyori itilizasyon TRP" [59]. Teyori ki endike a te sipoze ke pwopriyete imunomodulateur IDO1 se akòz akimilasyon metabolit KYN an konjonksyon avèk rediksyon TRP [32].

3.3. Aktivite iminoregulatwa IDO1

IDO1 lajman eksprime nan yon varyete selil ki fè pati sistèm iminitè a, tankou makrofaj, monosit, DCs, eozinofil, netrofil, kèk sous-ansanm selil T, ak selil B regilasyon [60-65]. Endiksyon ekspresyon IDO1 ak aktivite nan selil pwofesyonèl ki prezante antijèn (APC), tankou DC ak macrophages ki sòti nan monosit, osi byen ke nan lòt eleman nan sistèm iminitè natirèl la—selil NK, eozinofil, ak netrofil gen yon enfliyans miltidireksyon sou fonksyon selil sa yo nan sistèm iminitè a (Figi 2).

3.3.1. IDO1 ak DCs

Selil Dendritik yo se APC pwofesyonèl ak regilatè kle nan sistèm iminitè a. DC yo fè anpil fonksyon nan sistèm iminitè a, ki gen ladan absorption, pwosesis, ak prezantasyon antijèn nan selil T nayif, deklanchman selil T efektè ak selil NK, ak sekresyon sitokin ak lòt molekil iminitè-modulasyon pou fòme repons selil T ak B. . Yo te dekri de gwo sous-ansanm DC san periferik imen: DC konvansyonèl (cDC) ak DC plasmacytoid (pDC) [66]. pDC yo reprezante yon popilasyon selil inik, konbine repons iminitè natirèl ak adaptasyon nan defans kont patojèn, otoiminite, ak kansè [67]. pDC yo sekrete yon gwo kantite entèferon tip I ak III epi yo ka sekrete IL-6, IL{-12, IL-23, TNF-, ak entèferon-induzib pwoteyin 10 (IP-10 ). Yo eksprime tou gwo konplèks istokonpatibilite klas II (MHC-II), MHC-I, ak molekil ko-estimulasyon (CD40, CD80, CD86) pou prezantasyon antijèn [67,68]. Pwodiksyon molekil mansyone anwo yo pèmèt pDC yo fòme kalite repons iminitè a.

Pa egzanp, IL-12 ka pwovoke repons Th1 ak CD8 plis aktivasyon selil T ak selil NK, ki enpòtan pou konbat enfeksyon patojèn viral ak intraselilè, tandiske IL-6 ak IL{{6} } ka dirije aktivite iminitè a nan direksyon pou yon repons Th17, ki jwe yon wòl enpòtan nan rekritman netrofil ak makrofaj, repons iminitè kont enfeksyon chanpiyon ak nan maladi otoiminitè [69]. pDC yo ka egzèse tou fonksyon efèktè dirèk. Yo ka eksprime ligand apoptoz ki gen rapò ak TNF (TRAIL), ki lakòz lanmò selil ki sansib pou TRAIL [70]. Anplis, pDC yo ka touye selil sib yo lè yo lage granzym B serine proteaz [71]. Dènyèman, yo te pwopoze wòl pDC nan maladi otoiminitè. pDC yo ka aji dirèkteman sou diferansyasyon / antretyen nan selil B otoreaktif, epi ankouraje otoreaktivite endirèkteman atravè selil T oswa lòt kalite selil [72]. Nan lòt men an, aktivite pDC ki gen pwoblèm te enplike nan eta iminodefisyan oswa repons iminitè ki pa efikas [73].

Malgre ke DC yo jwe yon wòl esansyèl nan inisyasyon repons enflamatwa yo, yo kapab tou pwovoke iminotolerans, inter alia atravè regilasyon an nan anzim entraselilè IDO1 la. Selil sa yo eksprime tou de fòm konstititif ak fòm IFN- -induzib nan anzim la [74,75]. An patikilye, pDC te montre ke li gen kapasite nan pwodwi yon gwo kantite IDO1 [60]. Malgre sa, pDC yo te dekri kòm pito pòv nan fonksyon prezantasyon antijèn yo an konparezon ak cDCs [76]. IFN- pou kont li ka pwovoke moute-regleman nan mesaj IDO1 nan DCs; sepandan, yon estimilis adisyonèl, tankou CD40L oswa LPS, rezilta nan ekspresyon IDO1 siyifikativman pi wo [75]. Aktivasyon Aryl idrokarbone reseptè (AhR) nan DC se faktè enpòtan sa a pou ekspresyon IDO1 nan selil sa yo. KYN ak lòt metabolit KP-3-HKYN ak KYNA-yo jwenn ligan andojèn pou AhR a ak mekanis sa a ka detèmine yon fenotip DCs tolerojenik, ki ankouraje ekspansyon Tregs [77,78].

Li sanble ke ekspresyon IDO1 nan pDC yo ka pito modile repons iminitè selil efèktè yo, kòm rediksyon nan pDC ki eksprime IDO1- te lakòz ogmante pwopagasyon selil T ak entansifikasyon enflamasyon [79]. Konklizyon ki endike anwo a te konfime nan anpil etid, kote DCs ki eksprime IDO1-fonksyone kòm yon pati nan yon pwosesis "feedback" pou limite sistèm iminitè a kwonik oswa twòp. DCs ki pwodui IDO1 ka siprime pwopagasyon selil T effector epi yo ka pwovoke apoptoz selil T [75,80]. IDO1-eksprime pDCs medyatè desann-règleman nan reseptè zeta-chèn nan selil T ak ankouraje ekspansyon nan bwat forkhead P3 plis (Foxp3 plis) T selil regilasyon (Tregs) [81]. Ekspresyon IDO1 nan DCs kapab tou skew CD4 plis T-helper selil soti nan fenotip proenflamatwa Th1 oswa Th17 nan Tregs tolerojenik [82]. Kidonk, ekspresyon IDO1 pa DC yo asosye ak tolerans periferik ak endiksyon imino-depresyon.

Plizyè molekil ki pwovoke iminitè repwesyon / tolerans yo te montre yo medyatè aktivite yo atravè IDO1. Ligasyon nan molekil B7 sou DC yo ak sitotoksik T-lymphocyte-antigen 4 (CTLA-4), yon molekil ko-inhibitory eksprime sou Tregs, ka pwovoke ekspresyon IDO1 nan DCs [83,84]. Entèaksyon ant reseptè lanmò pwograme 1 (PD-1) sou selil T ak ligand li yo sou DC yo kapab tou ankouraje regilasyon IDO1 [85]. Anplis de sa, imunosuppressive TGF- te kapab pwovoke ak kenbe ekspresyon IDO1 nan pDCs [86]. Menm jan an tou, lòt molekil yo, tankou LPS oswa INF-, ki ka pwovoke ekspresyon AhR nan DCs, kapab tou kenbe IDO1 nan nivo segondè lè l sèvi avèk mekanis pozitif sa a [77,87].

IDO1 posede kapasite pou kontwole spirasyon DCs, migrasyon, ak pwopriyete imunoregulatwa. DCs egziste nan periferik la kòm selil frelikè ki responsab pou kaptire antijèn pou priming selil T nayif yo. Lè yo fin matirite, DC yo imigre nan ògàn lenfoyid drenaj yo, kote yo ka kòmanse iminite. Li te montre ke ekspresyon IDO1 ak aktivite yo te ogmante pandan spirasyon DCs, ki te gen rapò ak fenotip ak chanjman fonksyonèl esansyèl pou jenere konplèks MHC / peptide ak priming selil T [88].

Kontrèman, deficiency IDO1 te mennen nan diminye fenotip ak fonksyonèl spirasyon DCs nan vitro ak nan vivo [89]. Sepandan, Bracho-Sanchez et al. [90] te montre ke DCs trete ak ekzogenous imen recombinant IDO kenbe yon fenotip frelikè san yo pa afekte viabilite yo, epi yo bay repwesyon nan antijèn-espesifik pwopagasyon selil T nan vitro. Anplis, pwodiksyon IL-12p70 nan DC yo te siyifikativman diminye, alòske IL-10 te kenbe, sa ki sijere ke diferansyasyon selil Th nayif ka dirije nan imunosuppressive Th2 oswa Tregs. Rezilta sa yo endike ke DCs kondisyone te medyatè pa aksyon an anzimatik nan IDO1 e ke DC-medyatè repwesyon nan selil T te depann sou tou de sipresyon TRP ak prezans nan kynurenines, ki ansanm yo te pi efikas nan anilasyon an nan eksitasyon selil T.

3.3.2. IDO1 ak monosit / makrofaj

Monosit ak makrofaj yo gen gwo pwopriyete enflamatwa, imuno-modulatwa, ak tisi-reparasyon. Yo fè pati liy devan selil defans yo epi yo ka aktive sistèm iminitè a pou deklanche yon repons iminitè. Anvan polarizasyon, makrofaj egziste kòm san angajman (M0), ki pral kapab eksprime fonksyon espesyalize yo apre eksitasyon an pa cytokin ki apwopriye ak pwodwi mikwòb. Eksitasyon an mennen nan polarizasyon selil M0 nan 2 gwoup: M1- ak M2-mawofaj, ki rekonèt kòm makrofaj klasik ak altènativman aktive, respektivman. M1 makrofaj yo ka pwovoke pa faktè ki eksitan koloni granulosit-makrofaj (GM-CSF), IFN-, ak LPS, tandiske makrofaj M2-kalite yo ka polarize apre ekspoze a konplèks iminitè, IL-4 , IL-13, IL{-10, ak glikokòtikoyid [91].

Tipikman, makrofaj M1 yo konsidere kòm proenflamatwa, epi sekrete IL-12 ak TNF-, pandan y ap makrofaj M2 posede fonksyon imunomodulateur, reparasyon blesi, ak renovasyon tisi, epi yo pwodui IL-4 ak IL-10 [ 92]. Makwofaj yo gen yon wo degre de plastisit fonksyonèl: yo ka fasilman chanje soti nan M1 a M2-kalite, ak vis vèrsa, tou depann de sitokin yo prezan nan anviwònman yo [93]. Men, nan sèten maladi otoiminitè, tou de M1 ak M2 makrofaj, osi byen ke pwodwi pa yo cytokin yo te obsève ansanm [92]. Anplis de sa, yo te detekte fòm entèmedyè makrofaj, ki ko-eksprime tou de M1- ak M2-mak espesifik nan sèten maladi [94]. Konklizyon sa yo endike ke polarizasyon macrophage se yon pwosesis dinamik ak revèsib ki depann non sèlman sou anviwònman lokal la, men tou sou etap maladi a.

Makwofaj ak monosit ka eksprime IDO1, men sèlman apre eksitasyon IFN [74]. Endiksyon IDO1 ka chanje fenotip macrophage soti nan pro-enflamatwa M1 a tolerojenik M2. Wang et al. [61] te montre ke ekspresyon IDO1 nan makwofaj M1-tip, diferansye ak selil THP-1 trete ak IFN-, te siyifikativman pi wo pase nan M2-tip, ki polarize soti nan THP. -1 selil kiltive ak M-CSF. Yo te demontre tou ke ekspresyon IDO1 fè pwomosyon diferansyasyon selil THP-1, lajman ki itilize kòm modèl pou diferansyasyon monosit/makrofaj, nan makrofaj M2-. Okontrè, silans IDO1 pwovoke fòmasyon makwofaj M1-tip [61].

IDO1 ka anpeche rekritman makrofaj ak pwosesis fagositoz nan modèl sourit keratit Aspergillus fumigatus. Sepandan, IDO1 kapab tou ankouraje polarizasyon makrofaj yo nan fenotip M1 la lè li aktive chemen siyal kinaz mitojèn ki aktive ak siyal ekstraselilè (MAPK/ERK), ki endike ke li esansyèl pou kenbe balans ant efè anti- ak proenflamatwa. nan modèl sa a [95]. Wòl divès makwofaj nan repons enflamatwa yo ka an pati akòz prezans AhR. Yo te rapòte ke AhR-defisi makrofaj yo te montre yon nivo ki pi wo nan sitokin proinflammatory sou eksitasyon LPS e ke sourit AhR-defisi yo te pi sansib a chòk letal LPS-pwovoke pase sourit sovaj [96]. Dènyèman, Suchard et collègues [97] te rezime literati ki deja egziste epi li te montre ke aktivite IDO1 ki wo konsidere kòm yon karakteristik deklanchman macrophage M2.

Yon eta enflamatwa karakterize pa nivo segondè nan estrès selilè ak itilizasyon enèji, ki souvan akonpaye pa ogmante pousantaj domaj ADN. Li te note ke oksidasyon TRP atravè KP a ka rekonstwi nivo NAD plis pou satisfè kondisyon enèji ak sipòte mekanis reparasyon ADN nan makrofaj, ogmante viabilite yo [98].

3.3.3. Selil IDO1 ak NK

Selil NK yo se lenfosit sitotoksik, ki jwe yon wòl enpòtan nan repons iminitè a patojèn ekzojèn ak nan defans kont selil kansè yo. Selil NK k ap sikile sitou parèt nan faz repo a; sepandan, estrès la, kòm yon rezilta nan enfeksyon oswa malfezans, lakòz aktivasyon yo ak sekresyon nan granules sitotoksik oswa ligand reseptè lanmò [99]. Nan deklanchman selil NK yo, reseptè yo aktive ak inhibitor ki prezan sou sifas yo jwe yon wòl enpòtan. Reseptè inhibiteur yo konpoze de reseptè ki tankou imunoglobulin asasen (KIR), reseptè ki tankou Ig (CD158), reseptè lektin kalite C (CD94-NKG2A), ak reseptè inhibiteur leukocyte (LIR1, LAIR{{8). }}). NK aktive reseptè enpòtan yo enkli NKG2D, DNAM1, ak reseptè cytotoxik natirèl: NKp46, NKp30, NKp44, ak CD16 (FcgRIII), ki enplike nan cytotoxicity depandan antikò. Apre yo fin mare ligand ki apwopriye yo, reseptè sa yo aktive ak inibitè kolabore epi deside si yo egzèse sitotoksisite selil NK sou selil sib [100]. Se efè citotoksik dirèk selil NK sitou medyatè atravè de chemen: endiksyon apoptoz selil sib pa sekresyon pwoteyin manbràn ak proteaz, oswa apoptoz ki depann de caspase ki enplike reseptè lanmò yo (egzanp, Fas/CD95) sou selil sib yo. [99].

Selil NK, ki se youn nan eleman prensipal yo nan sistèm iminitè natirèl la, konstitye yon lyen ant iminite natirèl ak adaptasyon. Anplis sitotoksisite dirèk yo, selil NK yo lage plizyè sitokin ak chemokin, tankou GM-CSF, IFN-, TNF-, ak chemokines: CCL3, CCL4, ak CCL5 [101] oswa kwaze ak lòt selil iminitè, tankou selil T ak B ak DCs [102,103]. Anplis de sa, yo montre memwa iminolojik ki ka pèsiste lè yo rankontre antijèn koniye [104]. Janus kinaz / transduction siyal ak activator nan transcription (JAK-STAT) chemen jwe yon wòl enpòtan nan spirasyon selil NK yo, sitotoksisite, oswa siviv, ak pifò cytokines ki ka aktive oswa bloke selil NK yo konnen yo kontwole li [105]. Li etabli ke IL-2, ki jwe yon wòl enpòtan nan pwopagasyon selil NK ak ekspresyon reseptè, ka aktive STAT1, 3, ak 5. Anplis, STAT5 aktive pa IL-15, ak STAT1 ak 3. yo aktive pa IL-21, ki mennen nan pwopagasyon, spirasyon, ak aktivasyon nan selil NK [106]. Se poutèt sa, ipèaktivasyon selil NK ak malfonksyònman yo asosye ak patojèn nan kèk maladi enflamatwa ak otoiminitè. Sepandan, selil NK ta ka gen tou de wòl pwoteksyon ak patojèn nan maladi sa yo depann sou kalite maladi a ak anviwònman ki antoure [107,108].

Kai et al. [109] idantifye ekspresyon mRNA INF--depandan IDO1 nan selil NK, ak anpèchman famasi nan IDO1 redwi sitotoksisite nan selil NK kont selil kansè yo. Konklizyon sa a te konfime nan vivo, nan yon modèl timè lar B16 nan sourit [64]. Rezilta sa yo sigjere ke IDO1 nan selil NK efèktè yo te parèt pou kenbe nòmal sitotoksisite kont selil timè yo. Sepandan, li te rapòte tou ke katabolit IDO1 bloke pwopagasyon selil NK [110]. Etid resan Park et al. [111] te montre ke aktivasyon IDO1 nan selil timè yo te lakòz downregulation nan aktive reseptè citotoksik natirèl NKp46 ak NKG2D nan selil NK, siprime aktivite cytolytic yo ak pwovoke lanmò selil NK. Efè destriktif sa a te medyatè pa moute-règleman nan IDO1 ak pwodiksyon an nan KYN, ki antre nan selil NK atravè AhR sou sifas yo epi dirèkteman afekte fonksyon selil NK. Tretman KYN te mennen nan diminye fosforilasyon STAT1 ak STAT3 nan selil NK nan yon fason ki depann de dòz, sa ki endike ke KYN kontwole selil NK atravè chemen siyal STAT yo. Kontrèman, bloke famasi aktivite IDO1 nan selil timè yo te retabli aktivite cytolytic selil NK yo ak ekspresyon reseptè [111]. Done sa yo sijere ke deklanchman IDO1 nan selil NK ki sitiye nan anviwònman timè a ka jwe yon fonksyon antitumoral, tandiske IDO1 ki te pwodwi pa selil timè tèt yo ka aji kòm yon mekanis fidbak negatif kont repons iminitè antitumoral yo.

3.3.4. IDO1 ak eozinofil

Eozinofil yo se lekosit multifonksyonèl ki te enplike nan patojèn nan pwosesis enflamatwa, ki gen ladan enfeksyon helminth ak maladi alèjik. Yo te konsidere kòm selil ki sitou aji kòm defans nan premye liy kont parazit oswa ki ka modile repons iminitè a stimuli divès. IL-5, ki pwodui prensipalman pa selil Th2, se yon sitokin enpòtan pou diferansyasyon eozinofil, priming, ak siviv [112]. Sepandan, eozinofil tèt yo sèvi kòm yon sous yon varyete de sitokin ak faktè kwasans ki asosye byen ak plizyè fonksyon imuno-modulatwa epi yo patisipe nan anpil pwosesis omeostatik nan timis, glann mamè, matris, ak aparèy gastwoentestinal [113,114]. Yo montre chemotaxis nan chemokin lenfoyid epi montre pwopriyete ki sanble ak APC yo lè yo eksitasyon ak kèk sitokin.

Pwopriyete ki prezante antijèn selil sa yo posib grasa ekspresyon machin pou prezantasyon antijèn ak molekil ko-stimulasyon, tankou MHC-II, CD80, CD86, CD28, ak CD40 [115] tou. menm jan ak diskisyon dirèk yo ak DCs [116]. Kapasite eozinofil yo nan prezantasyon antijèn ak rekritman alèjèn pwovoke nan tisi nan poumon yo te sijere kòm prèv entèraksyon ant eozinofil ak lenfosit T [117]. Etid la nan Venge et al. [118] nan pasyan ki gen opresyon endike ke eozinofil yo patisipe aktivman nan fibwoz tisi nan poumon ak renovasyon, ki lye yo ak etyoloji potansyèl maladi sa a ak vin pi grav nan kalite lavi pasyan yo. Nan lòt men an, li te montre ke eozinofil yo ka patisipe nan reparasyon tisi, paske yo ekipe ak yon sistèm deteksyon domaj tisi, epi yo ka lage plizyè molekil reparasyon tisi, tankou faktè kwasans diferan [112].

Eozinofil imen eksprime fonksyonman aktif IDO1, tou de konstititif ak apre IFN-endiksyon [62,119], ak kokilti eozinofil KYN-sintetize ak selil T ki pwodui IFN, men se pa IL-4-pwodiksyon selil T, ki te mennen nan apoptoz ak anpèchman. nan pwopagasyon Th1 subset, tandiske liy selil Th2 yo te konsève [62]. Ekip la menm te montre ke anpèchman famasi a nan IDO1 in vivo te lakòz ranvèse tolerans iminitè oral nan yon modèl murin ovalbumin (OVA)-induit e ke repete administrasyon intranasal nan OVA te pwodwi tolerans ak anpeche yon sansibilizasyon ki vin apre nan OVA [120]. Rezilta sa yo endike ke eozinofil IFN- -trete yo ka ankouraje polarizasyon Th2 atravè ekspresyon IDO1 fonksyonèl aktif nan tisi lenfoyid. Anplis, eozinofil yo ka mennen yon repons Th2 pa kapasite yo pou yo pwodui sitokin Th2 kanon, tankou IL-4, IL-5, ak IL{-13 sou eksitasyon [121]. Sepandan, Tulic et al. [122] te obsève prezans fonksyonèl IDO1, ki te eksprime yon fason konstititif nan eozinofil timik pandan lavi tibebe imen an nan kondisyon ki pa patolojik. Ansanm, KYN te detekte andedan selilè ak alantou selil yo mòfolojikman sanble ak eozinofil. Endiksyon an nan IDO1 ak TRP catabolite-KYN-ankouraje dominasyon selil Th2 yo sou selil Th1, ki sibi apoptoz selektif nan kondisyon sa yo. Done ki anwo yo sijere yon wòl iminomodulatwa nan IDO1-eksprime eozinofil, ki ka gen enplikasyon enpòtan pou devlopman iminitè adaptasyon.

3.3.5. IDO1 ak Neutrophils

Neutrofil yo se lekosit polimorfonukleyè epi yo te montre kòm youn nan jwè esansyèl yo pandan eta enflamatwa egi, ki ka rekrite soti nan san an nan sit aksidan nan kèk minit. Yo elimine patojèn anvayi yo atravè plizyè mekanis, tankou sekresyon molekil bakterisid, angaje nan fagositoz, degranulasyon, ak sekresyon anzim proteolitik ak espès oksijèn reyaktif (ROS), oswa lage materyèl nikleyè nan fòm pyèj ekstraselilè netrofil [123]. Neutrophils yo sikile yo tipikman "selil repoze", ak sa ki danjere nan granules entraselilè yo pa lage pou fè pou evite aksidan tisi lame. Sepandan, netrofil yo ka vin prim pandan kondisyon iminitè yo, kote yo ka montre yon ogmantasyon 10- a 20-pliye nan repons yo nan eksitasyon pro-enflamatwa, sa ki lakòz domaj nan tisi ki an sante ki antoure yo agrave [124]. Aktivasyon depase ak rekritman netrofil yo te enplike nan devlopman divès kondisyon enflamatwa kwonik, tankou atrit rimatoyid, maladi entesten enflamatwa, atrit rimatoyid, sendwòm metabolik, ateroskleroz, ak kansè [123,125]. Nan lòt men an, netrofil ka tou ankouraje gerizon blesi ak limit la nan enflamasyon [126,127].

Apa de wòl nan pi gwo nan netrofil nan iminite natirèl, selil sa yo ka siyifikativman modulation eleman prensipal yo nan iminite adaptasyon pa enpak la sou selil B ak selil T. Neutrophils pwodwi cytokines-faktè a aktive selil B (BAFF) ak yon ligand pwopagasyon-inducing (APRIL)-ki nesesè pou siviv ak aktivasyon nan selil B, ak eksitasyon nan yo pwodwi antikò [128]. Neutrofil yo ka pwodui arginase -1 ak ROS, epi nan fason sa a, yo ka anpeche pwopagasyon ak aktivasyon selil T [129]. Yo ka fonksyone tou kòm APC, fasilite diferansyasyon Th1 ak Th17 [130], epi yo ka prezante antijèn dirèkteman nan selil T oswa transfere yo nan DCs [131].

Gen kèk subtip neutrophil yo te konnen, ak ant yo, yo idantifye selil neutrofil myeloid ki sòti nan suppressor (MDSCs), ki jwe yon gwo wòl nan règleman an nan repons iminitè nan kansè ak anpil kondisyon patolojik, ki asosye ak enflamasyon kwonik [132]. Mekanis selilè egzak, kote MDSC yo ka siprime repons selil T yo pa te eksplike nèt, men Novitskiy et al. [133] te jwenn ke enkubasyon nan MDSCs ak IL-17 ogmante aktivite sipresyon selil sa yo atravè regilasyon an nan arginase 1, IDO1, ak ekspresyon cyclooxygenase-2 nan modèl karsinom mamè nan sourit. Loughman et al. [134] te obsève ke enfeksyon uropathogenic Escherichia coli (UPEC) redwi fagocytic touye ak dekouraje pwodiksyon an nan ROS antimikwòb pa netrofil, osi byen ke downregulated siyal proinflammatory yo, chemotaxis, adezyon, ak migrasyon.

Ekip la menm te montre ke UPEC atenue repons natirèl pa pwovoke ekspresyon IDO1 nan selil uroepitelial imen ak netrofil in vitro e ke tretman netrofil ak yon inibitè espesifik nan IDO1 siyifikativman amelyore migrasyon transepitelial yo an repons a UPEC. Anplis, fonksyon netrofil pa te afekte nan sourit knockout IDO1-[135]. Menm jan an tou, premye ekspoze a Plasmodium vivax pwovoke deklanchman nan iminite natirèl, men efè sa a te akonpaye pa fò imunosuppresyon medyatè pa DCs ki eksprime IDO1-, ki te asosye ak rediksyon nan kèk popilasyon netrofil. Paske neutrophils kontwole fonksyon DCs pandan enfeksyon, kwaze ant popilasyon selil sa yo sanble yon eleman enpòtan nan repons iminitè natirèl la [136]. Rezilta sa yo endike ke endiksyon ekspresyon IDO1 nan netrofil yo anpeche repons natirèl pro-enflamatwa ak ankouraje kolonizasyon patojèn, ki konfime wòl IDO1 kòm yon regilatè kritik nan diskisyon byen bonè lame-patojèn. Nan lòt men an, yo te sigjere tou ke Tregs regilasyon, ki parèt pandan iminosipresyon IDO1-medyatè, te kapab ankouraje pwodiksyon TGF-, osi byen ke ekspresyon IDO1 ak heme oksijenaz-1 pa netrofil yo. Kidonk, Tregs ka jwe yon wòl enpòtan nan kontwòl dirèk repons iminitè natirèl yo atravè endiksyon netrofil ak pwopriyete imunosuppressive [137].

For more information:1950477648nn@gamil.com