Reseptè Relaxin-3, RXFP3, se yon modilatè maladi ki gen rapò ak aje Ⅱ

Kòm diskite, lapwosesis ajese lajman kondwi pa malfonksyònman glikometabolik.Pakonsekan, kondisyon tankou T2DM oswa MetS yo se deklanche ki pisan nan plizyè fòmki gen rapò ak ajemaladi. Se poutèt sa, li enpòtan yo konsidere ke mekanis yo atravè kimetabolis glikoz vin dysregulated sou tan mande plis ankèt apwofondi.Pandan ke lasistèm ensilinotropikse lamekanis prensipal pou kontwole glikozabsòpsyonak itilizasyon, li te montre nan dènye ane yo ke gen anpil lòt sistèm reseptè(espesyalman GPCRs) ki tou pisan kontwole metabolis glikoz [86,128,134–137]. Isit la,nou pwopoze ke sistèm RXFP3 a, espesyalman lè li ap kominike aktivman ak GIT2,tou fè pati fanmi glikometabolik sa a [2,5,24,133]. Menmsi te genyenyon konsantre enpòtan sou envestige wòl nan metabolis glikoz nan lapwosesis aje(potansyèlman atravè lyen an pwofon ak sipò mitokondriyo nan aje), gen tou lagwo enpak nan sistèm tisi adipoz la nan paradigm sa a [138–140]. Ranfòse aenpòtans potansyèl de RXFP3 nan pwosesis la aje, li te demontre ke RLN3ka jwe yon wòl enpòtan nan adipogenesis ak spirasyon [141]. Fonksyonalite sa a kapa dwe totalman inatandi kòm RXFP3 parèt gen anpil chans yo dwe yon manadjè nan metabolis enèji anan tan nandezòd metabolik ki asosye ak aje[10]. Pakonsekan, RXFP3 te asosyeak fonksyonalite nan sistèm metabolik enèji ki enplike pran pwa ki gen rapò ak dyetetik,fonksyon insulinotropic, ak aktivite adipogenic ki se jwè fò nan aje apwosesis [3,10,29,138,142–144]. Nan pwochen seksyon yo, nou pral mete aksan sou kontribisyon yo akaktivite siyal RLN3/RXFP3 nanmaladi ki gen rapò ak aje. Insights sa yo ranfòse akonsèp ke sistèm siyal RXFP3-GIT2 a kapabreprezante yon relasyon siyal romansistèmki ka devlope pou roman ak efikasterapi anti-aje. 

Klike La a Pou Konnen Cistanche Pou Prevansyon Aki gen rapò ak gingMaladi

3.1. Maladi alzayme a

Li se kounye a byen apresye ke anpil klasik sistèm nève santral neurodegenerativemaladi, tankou alzayme, Parkinson, ak maladi Huntington, patajeanpil karakteristik komen etyolojik ak petèt youn nan prensipal yo se malfonksyònman metabolik [126,128,145,146]. Ki gen rapò ak AD, li te montre ke nivo RXFP3 yosiyifikativman chanje nan neocortex pasyan alzayme depresyon yo [147]. alzayme amaladi prensipalman reprezante kòm yon kapasite disfonksyonèl pou fòmasyon memwa kout tèmak Lè sa a, nan yon etap pita, yon malfonksyònman nan rekoleksyon memwa alontèm. Li enpòtansonje ke rediksyon nan nivo RXFP3 nan sèvo a yo te asosye ak alontèmRègleman memwa nan sourit adilt [27]. Anplis rapèl memwa alontèm, RXFP3fonksyonalite yo te asosye tou ak fòmasyon memwa espasyal [148,149]. 

3.2. Anksyete ak Twoub Estrès Post-twomatik

Anksyete, ansanm ak maladi ki asosye tankou twoub estrès pòs-twomatik (PTSD),nan dènye ane yo te asosye fòtman ak kondisyon aje twò bonè.150–153]. Konsènan enpak RXFP3 sou maladi ki gen rapò ak enkyetid, yo te montre keeksitasyon santral espesifik jenere yon efè anksyolitik nan òganis modèl yo.154]. Pandan keefè egi nan eksitasyon RXFP3 ka jenere efè anksyolitik, li te dènyèman te montreke eksitasyon kwonik lokalize RXFP3 olye de sa ka aktyèlman ankouraje konpòtman enkyetid [26]. Kidonk, li parèt ke aktivite RXFP3 ki gen rapò ak enkyetid yo ka trè espesifik nan yon kontèks.modèl bèt eksperimantal [155]. Se poutèt sa, yon fenomèn sa a egzije yon vi pi detayenan pasyan imen nan sitiyasyon espesifik sa a ak Se poutèt sa RXFP3-entèvansyon ki baze sou kapabpotansyèlman ka sib ki ka geri pou sèten fòm aktivite anksyojenik.

Li enteresan pou remake ke aks siyal RXFP3-GIT2 sanble se yon priyorite.siyal sistèm pou enkyetid santral / kondisyon estrès, kòm pa sèlman GIT2 patisipe nankonpòtman ki gen rapò ak enkyetid dirèkteman, li se tou yon regilatè ki pisan nan metabolik la glikozsistèm ki mare ak kondisyon ki gen rapò ak enkyetid [156,157]. Anplis, li te genyenmontre ke tou de RXFP3 ak GIT2 yo trè eksprime nan amygdala la [123,158,159]. Genyen tou prèv sijere ke atravè aktivite komen ki gen rapò ak repons estrèsRXFP3 ak GIT2 ansanm ka kontribye nan yon fason kowòdone nan entèkonekte enkyetidkonpòtman [158] ak repons estrès tankou hyperphagia oswa binge-eating [160–162]. Sa akondisyon ki gen rapò ak enkyetid pral gen anpil chans Lè sa a, manje nan jenerasyon an nan malfonksyònman metabolikatravè sendwòm metabolik oswa dyabetik. Pandan ke enpilsyon repons konpòtman an reponsa estrès yo wè ak manje, gen tou prèv konsiderab ke sa a estrès-pwovokeaktivite gen ladan tou aktivite k ap chèche alkòl ogmante [163].

3.3. Eskizofreni

Travay resan nou an te kòmanse bay prèv pou kontwòl aje ki gen rapò akeskizofreni ak kondisyon ki gen rapò ak eskizofreni [164–166]. Relaxin ligands, osi byen keRXFP3 tèt li, yo te sijere pa kèk chèchè yo dwe enplike nan eskizofreni ki gen rapò akkondisyon [167,168]. Yon fwa ankò, demontre baz metabolik nan aje, li temontre ke polimorfis relaxin-3, RXFP3, ak RXFP4 yo te lye ak metabolik.dezòd nan pasyan trete ak medikaman antisikotik [169]. Eskizofreni aklòt kondisyon afektif yo karakterize pa peryòd mani ak eta aktivite ogmante,epi li te demontre ke eta eksitasyon kognitif yo kapab tou afekte anpilpa aktivite RXFP3 nan modèl bèt eksperimantal [144]. An konsiderasyon potansyèl pouyon aks siyal espesifik RXFP3-GIT2 nan pwosesis aje, li enteresan sonje kemodifikasyon epigenetik (ipèmetilasyon) nan GIT2 dènyèman te montre pa lakreyasyon rezo eskizofrenik diferan methylation (SDMNs) soti nan eskizofrenidone pasyan [170]. Efè espesifik modifikasyon sa a nan GIT2 nan paradigm sa a gen,sepandan, ankò yo dwe montre [164]. 

3.4. Obezite ak malfonksyònman metabolik

Plizyè etid eksperimantal bèt ak longitudinal yo te demontre ke rejim alimantè-induitobezite ankouraje fenotip pro-aje [84,97,171,172]. Yon eleman konsiderabnan kondwi a obezite ki baze sou nan aje gen anpil chans rezilta nan chanjman nan sansiblite ensilin kòmbyen ke kondwi a nan direksyon pou sous altènatif nan enèji, tankou lipid- oswa pwoteyin-medyatèmetabolis ki ka antrene yon pi gwo nivo estrès oksidatif [173–175]. 

Ekspresyon RXFP3 ak aktivite yo te montre yo dwe asosye byen ak tou dechanjman nan konpòtman manje [161,176] osi byen ke repons fizyolojik yo ogmantekonsomasyon manje [160,177–179]. Nan anpil nan eksperyans sa yo, li te note ke wòl lanan RXFP3 nan senaryo sa yo pi pwononse nan fi konpare ak gason [177]. Konkòdans ak sa a, li te montre ke sourit fi RXFP3 knock-out prezan akplis konpòtman anksyete ogmante pase sourit gason RXFP3 knock-out nan evalyasyon nanenkyetid, tankou labirent a plis elve. Pakonsekan, sourit gason RXFP3 knock-out depanse plistan nan bra yo louvri nan labirent a ki endike nivo pi ba yo nan enkyetid pase fi yoRXFP3 knock-out tokay [144]. Bèt eksperimantal yo te manje yon rejim ki gen anpil grès/glikoz(yon mekanis komen pou akselere aje metabolik) parèt chanjman enpòtannan ekspresyon CNS RLN3 ak RXFP3 [178]. Sa yo rejim alimantè-induced obèz (DIO) gasonrat te montre nivo siyifikativman pi wo nan ekspresyon RLN3 konpare ak anons rejim alimantè kontwòl labèt libitum-manje. Ekspresyon sa a ogmante nan RLN3 nan rat DIO gen anpil chans engendr lakondisyon ipèfajik yo te jwenn nan kòwòt eksperimantal sa a. Etid sa a te jwenn ke pandanyon defi metabolik nan manje apre privasyon manje, rat yo DIO sèlman ekspozeyon ekspresyon ogmante nan reseptè RXFP3 nan rejyon sèvo ki enplike nan konsomasyon manjerègleman [178]. Konsènan lyen ki genyen ant sistèm RLN3/RXFP3 ak mounobezite, li te montre ke polimorfism jenetik RLN3 yo siyifikativman asosyeak karakteristik tankou obezite, ipèkolesterolemi, ak dyabèt [169]. Entèseksyon annan siyal RLN3/RXFP3 ant manje repa egzajere ak estrès ak pi gwo wòl sa anan RXFP3 nan predispozisyon nan obezite demontre enpòtans ki genyen nan sistèm sa a nan lakontwòl nan malfonksyònman nerometabolik nan kontèks la aje. Etandone asosyasyon sa yo,aktivite konsiderab depi lè konsantre sou devlopman entèvansyon ki baze sou RLN3-pou paradigm obezite [162,179,180].

3.5. Iskemik konjesyon serebral

Aje konsidere kòm youn nan pi fò faktè risk endepandan pou iskemiblesi ki baze sou konjesyon serebral [181,182]. Pakonsekan, prèske twa ka nan tout kou rive nan mounki gen lajPi gran pase oswa egal a65 ane. Domaj ischemic se destriksyon selilè ki asosye ak eleman nitritif ki chanje oswasipò oksijèn-ki lakòz privasyon enèji ak domaj ki baze sou ROS. Yon etid resanrapòte ke peptides relaxin ka pwoteje tisi kont domaj ischemik. Sèvi ak yon konjesyon serebral ratmodèl, li te demontre ke aktivasyon RXFP3 (lè l sèvi avèk RLN2 ak RLN3) redwi alimit nan domaj selilè / tisi pwovoke pa aplikasyon an nan ligasyon vaskilè [53]. Nanetid sa a, li te rapòte ke kapasite nan diminye gwosè a nan enfaktis pwovoke pa pasajèokluzyon atè serebral presegondè te prensipalman medyatè pa aktivasyon selektif nanRXFP3. Anplis de sa, eksitasyon RXFP3 te demontre tou kapasite pou diminyeefè domaj nan privasyon oksijèn ak glikoz nan astrosit prensipal seluloz kiltive.

3.6. Aje repwodiksyon

Kontwòl konpòtman repwodiktif la byen lye ak fonksyonèl selilè/tisi amekanis ki asosye ak metabolis enèji ak disponiblite manje.59,98,122,183–185]. Kòm konpòtman repwodiktif ak fizyoloji yo byen kontwole nan sèten pwen nan lalavi, li pa etone ke sistèm nan relaxin pi laj gen anpil chans kwaze ak sa aaje-repwodiksyon lyen. Wòl relaxin nan pwosesis repwodiktif la se youn nan pi byen etidyeaspè nan byoloji molekilè li yo [186–188]. Nan yon etid resan ki te envestige aefè defo twò bonè nan sistèm nan repwodiktif fi (sa vle di, ovarectomy) li tete jwenn ke nan zòn nan sèvo a ki demontre koneksyon rezo disfonksyonèl,te gen yon chanjman enpòtan nan nivo tou de ekspresyon RXFP3 ak potansyèl li yopatnè pi pito, GIT2 [122]. Kidonk, li posib ke sistèm reseptè sa a [10] kapab fòme tou yonpon fonksyonèl ant pwosesis la aje ak sistèm repwodiktif la.

3.7. Abi Alkòl

Twoub itilizasyon alkòl yo se yon kòz prensipal lanmò ki ka evite atravè lemond. Pran tèt noupasyan yo souvan fè eksperyans rechute itilizasyon alkòl nan moman estrès fizik ak sikososyal.Tou de RLN3 ak RXFP3 yo te montre yo modile rplonje estrès pwovoke nan alkòlchache nan rat. Amygdala a se youn nan zòn ki pi enpòtan nan CNS ki kontwolepatobioloji sa a. Nwayo santral amygdala a (CeA) nan rat la resevwa yon RLN3innervation ak posede nivo konsiderab nan ekspresyon RXFP3. Anplis sa a,CeA a resevwa opinyon konsiderab nan newòn faktè kortikotropin (CRF).demontre yon entèseksyon fonksyonèl ant estrès ak aktivite sa a nan RLN3/RXFP3 lasistèm. Nan senaryo espesifik sa a, li panse ke newòn CRF CeL (lateral CeA) baytou de siyal GABA inhibitory lokal yo ak siyal eksitasyon CRF nan newòn CeA yo.189]. 

Kòm diskite deja, konpòtman alkòl-ap chèche kapab yon eleman enpòtan nanPTSD/fenotip enkyetid [190]. Dènye rechèch te tou endike ke repons lankonsomasyon alkòl afekte tou pa laj moun ki soufri a [191]. Jan nou te dike kondisyon sa yo ki gen rapò ak estrès yo potansyèlman kondwi pa dezòd metabolik,li pa etone ke rechèch resan yo te kòmanse pwopoze ke konpòtman alkòl selye tou ak aje patolojik [192–194]. Dènye prèv te endike ke tafyaka menm mennen nan kondisyon alzayme-tankou ki gen yon konpozisyon neroenflamatwa fònent [195]. Twòp ak abi alkòl ki pa apwopriye rezilta nan jenerasyon an nan miltipko-morbidite, ki gen ladan atrofi neurodegenerative, repons iminitè disfonksyonèl,ak aje akselere oswa twò bonè [194,196]. Youn nan fonksyon yo pi byen etidye nan RXFP3te kapasite regilasyon li nan konpòtman chèche alkòl [26,163]. Kontrèman ak laRXFP3-aksyon ki baze sou konpòtman manje [177], li te montre ke sèlman gason RLN3bèt knock-out te montre yon ogmantasyon nan preferans alkòl [197]. Kidonk, li posib keTerapi ki baze sou RXFP3-ta kapab yon sib potansyèl nan lavni pou tretman alkòl.

4. Konklizyon

Aje se youn nan pi gwo faktè risk pou prèske tout kalite gwo mòtalite ki lakòzmaladi nan mond lan jodi a. Se poutèt sa, mekanis trete pou kontwole sa apwosesis trè konplèks yo ijan obligatwa kòm yon sib molekilè pou entèvansyon. Laentèdiksyon ki ka geri nan pwosesis la aje se kounye a youn nan ki pi etidye ki ka geri ouzòn yo. Entèvansyon nan pwosesis aje yo souvan tonbe nan swa estrateji ekstansyon lavi oswaestrateji rediksyon domaj/maladi. Pandan ke ekstansyon lavi se yon objektif enteresan [198] entèvansyon ki chèche diminye to akimilasyon domaj yo [199,200] ka plisgen anpil chans pou afekte medikaman pi imedyatman. Ak respè ekstansyon lavi, youn nanki pi etidye mòd aktyèl entèvansyon se pwosesis rajenisman selilè. Nankontèks sa a, li se souvan pwopoze ke atravè selektif modulation jenetik nan lonjevite-reglemantefaktè yon ranvèse domaj ki gen rapò ak aje ka reyalize [198,201]. Plizyèrapò enpòtan yo te tout bon sijere ke ranvèse nan domaj aje ka rive, pa egzanp,an vivoekspresyon ektopik twa (Oct4, Sox2, Klf4) nan kat repwogram Yamanaka yofaktè [202] te kapab ankouraje rejenerasyon axon apre blesi nan je anvan [203] epi toutij plizyè aspè nan maladi a ki gen rapò ak aje tankou ensifizans ren, kardyopati, akkondisyon dyabetik [201]. Pandan ke yo pwodwi rezilta dramatik entèvansyon sa yo toujou nanfaz nan bèt eksperimantal epi yo pral fasil tranzisyon nan etap imen an byento.

Lifestyle (egzanp, fè egzèsis) ak entèvansyon dyetetik (egzanp, restriksyon kalorik) yo temontre yo efikas nan ralanti pwosesis aje molekilè a.95,98,99,204,205] nankontwole kondisyon eksperimantal, sepandan, aderans nan pasyan imen sa yo sesouvan pòv ak difisil pou kenbe pou peryòd tan long [206]. Egzèsis ak kalorikrestriksyon yo pwopoze pou fè egzèsis efè benefisye atravè ogmantasyon natirèl nan cynan sistèm pwoteksyon atravè entwodiksyon de estrès modere. Yon metòd altènatif poupwovoke estrès sa a se atravè ekspoze kontwole ak lòt estrès tankou chalè, frèt, oswa twò graviradyasyon [207–209]. Pandan ke entèvansyon tankou restriksyon kalorik ak fè egzèsis yo toujoupwoblèm pou aderans, sa yo menm pi radikal estrès modere gen anpil mwens chansdwe aksepte pa yon odyans klinik.

Anplis entèvansyon jenetik oswa fòm itilizasyon natirèl polifarmakolojikkonpoze, pa egzanp, quercetin oswa resveratrol [171,210], te genyen yon enterè enpòtan nan dènyeane men li te souvan bloke apre tranzisyon an soti nan kondisyon eksperimantal nan plisanviwònman klinik [211,212]. Li posib ke konplèks aksyon polifarmakolojik sa yoajan natirèl yo ta ka pwoblèm nan ki gen rapò ak tranzisyon sa a, kòm anpil nan efè sa yo kadwe espesifik nan pi piti gwoup popilasyon pasyan yo epi yo ka tou trè enfliyanse parejim alimantè ak varyasyon metabolis konpoze. Konsèp pou abòde maladi konplèks, pa egzanp,aje patolojik, nan yon fason polypharmacological, ka tout bon yon estrateji bon jananpil sistèm ka bezwen ratrapaj. Konpoze natirèl yo ka fè egzèsis sistemikefè benefik, men kòm sa ta ka atravè yon varyete sib molekilè yon aderanpwofil repons nan pasyan yo ka difisil pou jwenn. Yon apwòch pragmatik ka idantifyesistèm siyal reseptè natirèl ki prezante yon kapasite pou entèdi aje patolojiknan yon nivo sistemik, pa egzanp, sistèm RXFP3/RLN3, espesyalman lè yo konbine avèk laGIT2 siyal paradigm. Rechèch nou an, osi byen ke lòt moun, te idantifye RXFP3 kòm yonfaktè potansyèlman enpòtan nan kontwole tou de karakteristik yo klasik nan aje molekilè akpwosesis etyolojik plizyè fòm maladi ki asosye avèk aje (Figi2). Anplis,rechèch nou an ki endike isit la tou endike ke gen plizyè pwen entèseksyonant paradigm siyal RXFP3 ak mekanis siyal molekilè ki asosye ak ajemaladi. Nou te deja montre ke RXFP3 posede yon fonksyonèl fòrelasyon ak kle aje aje, GIT2. Kidonk, relasyon sinèrji sa a prezante kòm yonkonplètman nouvo mòd terapetik pou diminye patoloji aje nan yon miltidimansyonfason. Nan avni entèvansyon sa a, gen yon eleman fò sistemik anti-ajekonbine avèk kapasite pou jenere entèvansyon molekilè ki pi selektif ak espesifik,konpare ak konpoze ki fèt natirèlman. Pakonsekan, apwòch sa a se yon fòm Enjenieripolifarmakoloji. Pou avanse plis rechèch sa a li ta enteresan jenerekonpoze siyal-selektif ki vize RXFP3 a nan yon fason ki espesyalman stimul laRXFP3 pou jenere rezilta siyal ki depann de GIT2-. Lè sa a, ajan sa a ta ka prezanteto ex vivo oswaan vivoparadigm eksperimantal yo demontre kapasite ajan sa yo pou yoAmelyore domaj ki asosye ak aje epi tou fenotip maladi aje-pwovoke.

Figi 2. Reseptè RXFP3 imen an enplike nan plizyè maladi ki asosye ak aje disfonksyonèl. Chanjman nan aktivite ak ekspresyon reseptè RXFP3 imen an te montre pa plizyè ekip rechèch yo jwe yon wòl esansyèl nan pwosesis maladi yo montre. Patisipasyon RXFP3 nan maladi sa yo endike yon wòl pou mekanis siyal aje natirèl perturbé nan kondisyon sa yo. Pakonsekan, li posib ke plis envestigasyon sou kapasite siyal divès kalite RXFP3 ka ede jenere nouvo terapi pou kondisyon sa yo ki travay atravè chanje pousantaj moun ki aje nan maladi sa yo.

Konfli enterè:Otè yo pa deklare okenn konfli enterè.

Referans

1. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; et al. Estrès oksidatif, aje, ak maladi. Clin. Entèv. Aje. 2018, 13, 757–772. [CrossRef] [PubMed]

2. Chadwick, W.; Martin, B.; Chapit, MC; Park, S.; Wang, L.; Daimon, CM; Brenneman, R.; Maudsley, S. GIT2 aji kòm yon pwoteyin kle potansyèl nan rezo ipotalamik fonksyonèl ki asosye ak chanjman fenotipik ki gen rapò ak laj nan rat. PLoS ONE 2012, 7, e36975. [CrossRef] [PubMed]

3. Cai, H.; Cong, WN; Ji, S.; Rothman, S.; Maudsley, S.; Martin, B. Malfonksyònman metabolik nan maladi alzayme a ak maladi neurodegenerative ki gen rapò. Curr. alzayme Res. 2012, 9, 5–17. [CrossRef] [PubMed]

4. Li, H.; Mitchell, JR; Hasty, P. DNA double-strand breaks: A potential causative factor for mamifè aje? Mech. Aje Dev. 2008, 129, 416–424. [CrossRef]

5. Martin, B.; Chadwick, W.; Janssens, J.; Premont, RT; Schmalzigaug, R.; Becker, KG; Lehrmann, E.; Wood, WH; Zhang, Y.; Siddiqui, S.; et al. GIT2 aji kòm yon koòdonatè nan nivo sistèm nan aktivite nerometabolik ak aje fizyopatoloji. Devan. Endocrinol. 2016, 6, 191. [CrossRef]

6. Chadwick, W.; Zhou, Y.; Park, S.; Wang, L.; Mitchell, N.; Stone, MD; Becker, KG; Martin, B.; Maudsley, S. Ekspozisyon minimòm oksijene selil newòn yo pwovoke repons adaptasyon miltip. PLoS ONE 2010, 5, e14352. [CrossRef]

7. Lu, D.; Cai, H.; Park, SS; Siddiqui, S.; Premont, RT; Schmalzigaug, R.; Paramasivam, M.; Seidman, M.; Bodogai, mwen; Biragyn, A.; et al. Nikleyè GIT2 se yon substrate ATM epi li ankouraje reparasyon ADN. Mol. Selil. Biol. 2015, 35, 1081–1096. [CrossRef] 8. Premont, RT; Claing, A.; Vitale, N.; Perry, SJ; Lefkowitz, RJ GIT fanmi an nan ADP-ribosilasyon faktè GTPase-aktive pwoteyin. Divèsite fonksyonèl nan GIT2 atravè splicing altènatif. J. Biol. Chem. 2000, 275, 22373–22380. [CrossRef]