Wòl Glucagon-tankou Peptide-1 Agonist Reseptè (GLP-1 RA) nan Pati 1 Maladi Neurodegenerative ki Gen rapò ak Dyabèt
Aug 15, 2023
Résumé:
Dènye direktiv klinik yo te mete aksan sou enpòtans tès depistaj pou andikap mantal nan granmoun aje ki gen dyabèt, sepandan, gen toujou yon mank de konpreyansyon sou terapi dwòg la. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists (GLP-1 RAs) yo lajman itilize nan tretman dyabèt tip 2 ak aplikasyon potansyèl yo ka gen ladan tretman an obezite osi byen ke tretman adjunctive nan dyabèt tip 1 an konbinezon ak ensilin. .
Prèv k ap grandi yo sijere ke GLP-1 RA gen potansyèl pou trete maladi neurodegenerative, patikilyèman maladi alzayme (AD) ki gen rapò ak dyabèt ak maladi Parkinson (PD). Isit la, nou revize mekanis molekilè efè neuroprotective GLP-1 RA nan maladi dejeneratif ki gen rapò ak dyabèt, tankou AD ak PD, ak efè potansyèl yo.
Maladi alzayme a se yon maladi neurodegenerative ki rive piti piti ak laj. Li afekte kapasite mantal moun yo. Manifestasyon ki pi komen se pèt gradyèl nan memwa. Maladi sa a se youn nan moun ki pi souvan afekte popilasyon granmoun aje yo e se yon gwo enkyetid pou pasyan yo ak fanmi yo.
Sepandan, menm nan yon maladi grav konsa, sèl konsolasyon an se ke granmoun malad ka toujou kenbe memwa yo atravè kèk metòd. Sa gen ladann fè egzèsis fizik, rete sosyal, ak yon mantalite pan-pozitif, pami lòt bagay.
Yon atitid pozitif anvè lavi se yon gwo èd pou sante ak rekiperasyon memwa granmoun aje yo. Rechèch yo montre ke yon mantalite pozitif se lye ak pi bon sante fizik ak mantal ak pi pozitif mantalite a, se pi fò kondisyon fizik moun nan ak sistèm iminitè a. Sa a kapab tou redwi panik ak enkyetid pasyan yo, sa ki pèmèt yo gen plis konfyans pou fè fas a kou sa a sitiye ak lou nan maladi a.
Anplis de sa, kenbe bon sante tou trè enpòtan. Egzèsis fizik modere ede kenbe sante moun nan, ki jan yo devlope abitid nan fè egzèsis nan etap nan bonè epi adapte yo ak yon sèten anviwònman lavi chak jou trè enpòtan. Okontrè, mank alontèm nan fè egzèsis fasil lakòz maladi, ak abitid k ap viv malsen tankou obezite ak fimen ka lakòz tou domaj nan kò imen an.
Nan ti bout tan, byenke maladi alzayme a se yon maladi difisil, ak efò yo kontinyèl nan pasyan yo, li ka kenbe nan fè egzèsis fizik, kenbe yon atitid pozitif sosyal ak optimis, osi byen ke plizyè tès kapasite mantal. Memwa ak diminye sentòm yo otank posib, pou yo gen plis kalite lavi. Soti nan pwen de vi sa a, nou bezwen amelyore memwa nou an. Cistanche ka siyifikativman ede nou amelyore memwa, paske Cistanche kapab tou kontwole balans nerotransmeteur, tankou ogmante nivo asetilkolin ak faktè kwasans, ki enpòtan pou memwa ak aprantisaj. Li enpòtan anpil. Anplis de sa, vyann kapab tou amelyore sikilasyon san ak ankouraje livrezon oksijèn, sa ki ka asire ke sèvo a resevwa ase nitrisyon ak enèji, kidonk amelyore vitalite ak andirans nan sèvo a.
Klike sou Konnen pou amelyore memwa a kout tèm
Mo kle:
Glucagon-tankou peptide-1, dyabèt melitus, maladi alzayme a, maladi Parkinson la, koyisyon.
Entwodiksyon
Dyabèt tip 2 se yon gwoup maladi metabolik ki karakterize pa ipèglisemi ki te koze pa sekresyon ensilin relativman ensifizan. Yo estime ke apeprè 415 milyon moun te gen dyabèt an 2015, e nimewo sa a ka kontinye monte a 642 milyon dola pa 2040.1 Maladi neurodegenerative ki gen rapò ak dyabèt (ND) gen yon enpòtans patikilye akòz defisyans mantal li lakòz nan pasyan ki pi gran ki gen tip 2. dyabèt.
Risk pou ensidan defisyans kognitif twò grav (jiska 60%) ak demans (50-100%) pi wo nan pasyan ki gen dyabèt tip 2 pase nan moun ki pa gen dyabèt. ak dyabèt;3 sepandan, toujou gen yon mank de konpreyansyon sou terapi dwòg.
Se poutèt sa, yon objektif ijan se devlope dwòg neropwotektif efikas ki aji sou mekanis komen nan ND ki gen rapò ak dyabèt, kidonk ralanti pwogresyon maladi a.
Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) se yon 30-amino-asid peptide òmòn ki pwodui nan selil L andokrin epitelyal entesten yo pa trete proglucagon.4 GLP-1 se lajman ki itilize nan tretman an nan dyabèt tip 2 paske li non sèlman kontwole glikoz nan san, men li ka tou diminye pwa kò. Itilizasyon GLP-1 alavni yo ka gen ladan tou tretman obezite, ansanm ak tretman adisyonèl nan dyabèt tip 1 an konbinezon ak ensilin.5 GLP natirèl -1 degrade nan 2-3 minit nan sikilasyon, konsa anpil limite efè li yo.
Yo devlope plizyè agonist reseptè GLP-1 (GLP-1 RA) pou bay efè alontèm. GLP-1 RA fonksyone lè li aktive reseptè GLP-1 (GLP-1R), epi GLP-1R se lajman ki sitiye nan tout sèvo a.6,7 Kapasite GLP. -1 ak agonis li yo pou travèse baryè san-sèvo8-10 sijere potansyèl terapetik li pou ND.
Yon gwo kantite etid yo te demontre kapasite neuroprotective GLP-1 RA, sa ki lakòz amelyorasyon nan malfonksyònman mantal ak ki pa mantal nan sistèm nève santral la (CNS).
Mekanis yo pwopoze nan ND ki gen rapò ak dyabèt yo enkli rezistans ensilin serebral (IR), malfonksyònman endotelyal vaskilè, enflamasyon, aksidan baryè san-sèvo, maladi matyè blan ki gen orijin vaskilè, demyelinasyon ak pèt axonal, ak blesi manbràn peroksidatif.11
Pami mekanis sa yo, IR nan sèvo ka jwe yon wòl prensipal, epi li vo anyen ke konplikasyon newolojik ka deja rive ak IR prediabetes. sèvo IR.
Nan revizyon sa a, nou diskite akimile prèv yo konsènan efè GLP-1 RA nan ND ki gen rapò ak dyabèt.
GLP-1 RA ak relasyon li ak rezistans ensilin nan sèvo
IR nan sèvo ka defini kòm echèk nan selil nan sèvo yo reponn a ensilin, ak mank nan repons ka akòz downregulation nan reseptè ensilin, yon enkapasite nan reseptè ensilin yo mare ensilin oswa aktivasyon defo nan kaskad siyal ensilin la.16
Reseptè ensilin yo distribiye nan tout sèvo a men yo gen pi gwo konsantrasyon nan anpoul olfactif, cortical serebral, ipotalamus, ipokanp, ak serebelo.17 Ensilin mare nan reseptè ensilin la, fosforil substra reseptè ensilin (IRS), aktive fosfoinozitid la{{1 }} kinaz (PI3K) ak mitogen-aktive kinaz (MAPK) chemen, epi modifye aktivite a nan plizyè efèur en.
PI3K aktive pwoteyin kinaz B (Akt), ki inaktive plizyè pwoteyin substra enpòtan, tankou glikojèn sintaz kinaz 3 (GSK-3)18 ak bwat forkhead O,19 epi aktive sib mamifè rapamisin (mTOR).20 Kòm yon rezilta, li modile kèk pwosesis selilè, tankou siviv selil, pwopagasyon, apoptoz, sentèz pwoteyin, enflamasyon, estrès ER, fonksyon mitokondriyo, ak otofaji nan maladi neurodegenerative.18–20
Akt tou ankouraje B-selil lenfom 2 ak B-selil lenfom transkripsyon ekstra-gwo lè li aktive adenosin monofosfat siklik (cAMP) repons eleman-binding protein (CREB) .21 Apre sa, li kontwole aprantisaj, memwa,22 ak siviv newòn.23 MAPK. kontwole divès aktivite selilè tankou pwopagasyon, diferansyasyon, apoptoz oswa siviv, enflamasyon, ak iminite natirèl.24 Defisyans siyal ensilin komen nan ND ki gen rapò ak dyabèt.
GLP1-R se yon reseptè ki asosye ak pwoteyin nan klas BG,25 e yo te rapòte ekspresyon li nan cortical serebral la, espesyalman lòb oksipital ak frontal, ipotalamus, ak talamus, alòske nivo ki pi ba yo jwenn nan putamen caudate a, globus pallidus, ak ipokanp.21 GLP-1 ak RA li yo travèse baryè san-sèvo, ak exendin-4 konsidere kòm youn nan pi bon yo baze sou pousantaj aflu nan sèvo, pousantaj nan rive nan sèvo a ki akimile nan parenchyma nan sèvo, ak pousantaj nan dòz sistemik la pran pou chak gram nan tisi nan sèvo.8
Ti kantite GLP-1 kapab pwodui tou pa newòn preproglucagon, ki chita nan nwayo tractus solitarii nan tij sèvo a26,27 epi ki pwojte nan lòt rejyon nan sèvo, tankou nwayo ipotalamus la, ki gen ladan nwayo arcuate ak paraventricular. 28 Nan ka dyabèt oswa IR ki gen rapò ak obezite, sekresyon GLP-1 nan sèvo a29 ak periferik30 ka gen pwoblèm, ki ka kontribye nan chanjman patojèn nan nerodejenerasyon ak bès kognitif; sepandan, GLP ekzojèn-1 ka ede trete maladi sa yo.
Lè GLP-1 mare nan reseptè a, adenosine cyclase aktive ak cAMP entraselilè ogmante, kidonk aktive pwoteyin kinaz A (PKA) ak PI3K. Chemen en yo se sitou chemen PI3K ak MAPK; pakonsekan, chemen siyal GLP-1 ak siyal ensilin yo sanble ak pasyèlman sipèpoze (Figi 1).
An konsekans, dwòg ekzojèn ki aji sou GLP-1Rs ogmante sansiblite ensilin, petèt paske eksitasyon GLP-1R konpanse pou kèk nan siyal ensilin ki gen pwoblèm. Pami dwòg sa yo, liraglutide te rapòte ke gen efè neropwotèksyon pa amelyore domaj nan chemen an ensilin. Eksperyans vitro yo te pwouve ke li ranvèse estati fosforilasyon IRS1, Akt, ak GSK-3 epi redwi fòmasyon beta-amyloid ak ipèfosforilasyon tau nan liy selil neuroblastom imen an, SH-SY5Y.31 Eksperyans in vivo yo te pwouve ke liraglutide te anpeche. dysregulation Akt ak GSK-3 ak fosforilasyon tau ki asosye ak alzayme nan sèvo sourit dyabetik.32,33 Anplis, li anpeche pèt reseptè ensilin nan sèvo nan yon modèl maladi alzayme a (AD).34 Exenatide gen tou. yon efè menm jan an sou andikape ensilin siyal chemen.35,36
GLP-1 RA ak malfonksyònman mitokondriyo ak/oswa estrès oksidatif
Mitokondri yo se sistèm prensipal pwodiksyon enèji nan pifò selil ekaryotik epi yo responsab pou konvèsyon enèji, sik asid trikarboksilik, fosforilasyon oksidatif, depo kalsyòm, elatriye. Malfonksyònman mitokondriyo gen efè negatif sou kò a epi yo kwè se yon faktè enpòtan nan aje ak maladi. . Yo te jwenn ke sourit knockout reseptè ensilin montre redwi aktivite fosforilasyon oksidatif mitokondriyo.37 Yo te obsève transpò nòmal mitokondriyo kalsyòm nan myokad la ak tisi adipoz visceral nan sourit obèz.38,39.
Nan tisi ipokanp nan sourit dyabetik tip 2, ekspresyon mitokondriyo dynamin ki gen rapò ak pwoteyin 1 (Drp1) ogmante, tandiske anpèchman Drp1 retabli fonksyon newòn.40 Nan modèl dyabetik, peroxisome proliferator-aktive reseptè c coactivator 1a (PGC {{8). }}a), yon faktè enpòtan nan byosentèz mitokondriyo dyabetik, souvan jwenn yo eksprime anòmal, tandiske PGC-1a se kritik pou kwasans sinaptik ak fonksyon CNS.
Nivo redwi nan pwoteyin mitokondriyo ki asosye ak otofaji Parkin nan sibstans nwa a ka kontribye nan devlopman maladi Parkinson (PD) nan sourit db/db ak sourit dyabetik ki gen anpil grès ki lakòz rejim alimantè. , tanpon kalsyòm) ak sistèm kontwòl kalite mitokondriyo (dinamik mitokondriyo, mitofaji, byogenesis mitokondriyo) ka patisipe nan mekanis patolojik nan ND ki gen rapò ak dyabèt.
Estrès oksidatif refere a yon eta dezekilib ant oksidasyon ak efè antioksidan nan kò a, favorize oksidasyon, ki mennen nan enfiltrasyon enflamatwa nan netrofil, ogmante sekresyon pwoteaz, ak pwodiksyon nan yon gwo kantite entèmedyè oksidatif. Mitokondri yo se sit kle pou metabolis aerobic ak pwodiksyon espès oksijèn reyaktif (ROS) nan selil yo epi tou se youn nan òganèl ki pi enpòtan ki gen rapò ak estrès oksidatif.
Gen kèk ekspè kwè ke serebral IR se rezilta akimilasyon seramid nan tisi sèvo a, ak twòp pwodiksyon ROS rive akòz anomali metabolik ki akonpaye periferik IR ak aktivite mitokondriyo ki gen pwoblèm nan sèvo IR la.13 Etid yo montre ke ROS ka lakòz pèt sinaptik ki gen rapò ak laj ak. finalman defisyans mantal,42 kote entèraksyon ROS ak enflamasyon ka jwe yon wòl.
Pwodui oksidatif, ki gen ladan oksidasyon lipid ak pwoteyin, se pwomotè enflamasyon nan sèvo.43 Faktè transkripsyon nikleyè-κB (NF-κB) Siyal chemen enflamatwa jwe yon wòl kle nan reglemante kantite ROS nan selil la.44 ROS twòp ka anpeche deklanchman IRS1. pa aktive enflamasyon ki gen rapò ak pwoteyin kinaz C, inhibitor kappa B kinaz (IKK), c-Jun N-tèminal kinaz (JNK), ak p38 MAPK, kidonk agrave IR,45 kreye yon sik visye.
Nan sistèm nève a, efè regilasyon GLP-1 RA sou fonksyon mitokondriyo ak estrès oksidatif enplike nan remisyon ND ki gen rapò ak dyabèt.
Nan AD ki gen rapò ak dyabèt, GLP-1 ankouraje byogenesis mitokondriyo ak sistèm antioksidan nan reglemante PGC-1yon chemen siyal in vivo pou dirèkteman ranvèse hyperphosphorylation tau.46 GLP-1({{5 }}) (amid) redwi nivo ki wo nan ROS ki sòti nan mitokondriyo nan ipokanp sourit modèl AD (APP/ PS1).47
Exendin-4 ogmante siyifikativman pwoteyin amiloyid (A)-pwovoke rediksyon nan fonksyon mitokondriyo, entegrite, to kontwòl respiratwa, ak rapò mitokondriyo P/O nan tout rejyon nan sèvo ak diminye ogmantasyon A-induit nan anzim konplèks mitokondriyo-I a, IV, ak aktivite V nan tout rejyon sèvo yo.36 Exenatide tou amelyore mòfoloji mitokondriyo ipokanp ak dinamik ak redwi estrès oksidatif nan ipokanp sourit modèl AD (5xFAD).48
Mekanis ki GLP-1 RA kontwole fonksyon mitokondriyo ak estrès oksidatif pa te byen klè. GLP-1 siyal ka amelyore byogenesis mitokondriyo atravè PGC-1a/faktè respiratwa nikleyè-1/faktè transkripsyon mitokondriyo Yon siyal ki reglemante pa adiponectin/adenosine 5'-monofosfat (AMP)-aktive pwoteyin kinaz (AMPK)49 ak elve ekspresyon de NAD-depandan pwoteyin deacetylase sirtuin 1 (SIRT1), ki ogmante ekspresyon nan Parkin, ki mennen nan deklanchman mitofagi. Aktivite mitokondriyo.51 Regilasyon ekspresyon SIRT3 ak aktivasyon siyal kinaz-Wi ki asosye ak pwoteyin kinaz (ERK-Yap) ki gen rapò ak siyal ekstraselilè, ansanm ak aks CREB/adiponektin, ka patisipe tou nan pwoteksyon mitokondri pa GLP{ {19}}.52,53 Amelyorasyon estrès antioksidan atravè siyal GLP-1 sanble gen rapò ak aktivasyon chemen siyal GLP-1 R/cAMP/PKA ak faktè nikleyè erythroid {{24 }}faktè ki gen rapò 2/heme oxygenase 1 signaling pathway.54,55
GLP-1 RA ak Estrès Retikul Endoplasmik (ER).
ER a se òganèl debaz pou sentèz yon seri molekil byolojik enpòtan, tankou pwoteyin, lipid (tankou trigliserid), ak idrat kabòn. Estrès ER refere a deklanchman repons ER yo, tankou repons pwoteyin depliye (UPR) ak chemen siyal apoptoz, atravè akimilasyon pwoteyin misfolded ak depliye ak maladi balans kalsyòm apre yo fin aplike plizyè ajan estrès nan selil yo. Wòl bonè UPR se diminye tradiksyon pou diminye nesesite pou nouvo plisman pwoteyin, degrade pwoteyin depliye pou minimize domaj ak ogmante ekspresyon pwoteyin chaperon pou ede plisman pwoteyin. Yo panse UPR a ankouraje omeyostazi selil.
Sepandan, si mekanis sa a pèsiste, li ka mennen nan diferan maladi metabolik56 ak NDs.57 UPR se sitou patisipe nan aktivasyon an nan twa pwoteyin transmembrane, inositol ki mande anzim 1 (IRE-1), aktive transkripsyon faktè 6 (ATF6). ), ak pwoteyin kinaz R (PKR) ki tankou ER kinaz (PERK). Nòmalman, twa pwoteyin sa yo asosye ak pwoteyin imunoglobulin (BiP), ke yo rele tou 78-kDa pwoteyin ki kontwole glikoz (GRP78), epi yo inaktif. Nan kondisyon estrès, BiP lage epi konsa aktive kaskad siyal IRE-1, ATF6, ak PERK.58
ER, estrès jwe yon wòl nan ensidan an ak devlopman nan dyabèt ak IR nan tisi periferik tankou pankreyas, fwa, tisi adipoz, ak misk skelèt.58–63 Malgre ke kèk nan efè estrès ER yo espesifik nan tisi, kèk komen nan domaj nan siyal ensilin. Anba aksyon faktè metabolik malsen (obezite, dyabèt), estrès ER inisye, epi IRE-1 aktive, ki an vire mennen nan fosforilasyon IRS1 nan rezidi serine 307 la lè li aktive JNK, kidonk afekte siyal ensilin. .64–66 Yo te obsève yon modèl menm jan an nan sèvo a.
Prèv endike ke estrès ER yo te ogmante, kidonk sa ki lakòz pwoblèm reseptè ensilin siyal nan ipokanp la ak cortical frontal rat obèz, ki se tou ki te koze pa aktivasyon nan JNK.67 Se poutèt sa, dyabèt ak estrès ER yo se sik visye nan sèvo a, ak IR se lyen kle. Estrès ER enplike tou nan chanjman nan sèvo dejeneratif ki te koze pa dyabèt. Ekspresyon ki wo nan makè estrès ER, ki gen ladan GRP78, ATF -6, X-box binding protein1, C/EBP omològ pwoteyin (CHOP), ak fosfo-Jun N-terminal kinaz (p-JNK), te evidan nan la. ipokanp CA1 nan rat dyabetik,68 ki ka finalman afekte plastisit sinaptik.
ER, estrès te toujou konsidere kòm yon rezilta nan NDs, men etid anvan yo te montre ke li se yon pwosesis ki pi konplèks lè yo entèfere ak UPR pou afekte pwogresyon maladi a.69 GLP-1 RA te montre entèfere ak UPR pou pwoteje kont ND yo. Tretman liraglutide redwi neuroenflamasyon ak amelyore estrès ER nan oliv enferyè nan modèl rat sendwòm Wolfram ki gen laj.70 Anplis, li ka anpeche maladi a anvan aparans nan sentòm metabolik yo. Favè repons adaptasyon yo ak chanjman sò selilè soti nan apoptoz pou siviv anba kondisyon estrès kwonik ER nan selil nè yo.72 Ekip nou an te itilize eksitasyon asid palmitik pou pwovoke IR newòn, ki konfime ke estrès ER patisipe nan domaj fonksyonèl newòn ki te pwovoke pa IR, ak exendin. siyifikativman soulaje tou de estrès ER ak domaj newòn (done yo pa montre).
Sepandan, li pa klè ki jan GLP-1 RA kontwole estrès ER. Anpeche chemen siyal PI3K/Akt a ka elimine efè pwoteksyon GLP-1R lè w ogmante estrès ER, sa ki sijere ke chemen sa a ka patisipe nan efè GLP-1 sou estrès ER.73 Anplis, la. Chemen PKA ka patisipe tou nan GLP-1, diminye chemen siyal estrès ER a epi pwoteje selil yo kont apoptoz.74–76 Prèv sijere ke pwoteksyon GLP ki depann de PKA-1 se medyatè atravè ATF{{ amelyore. 10}}Arè kwasans CHOP ak siyal 34 (GADD34) ki ka lakòz domaj nan ADN, sa ki lakòz faktè inisyasyon ekaryotik 2 alfa defosforilasyon ak rekiperasyon tradiksyon.76
Sepandan, kèk chèchè kwè ke exendin-4 pwoteje selil yo kont asid gra gratis ak salubrinal-induit ER estrès ak apoptoz, pa atravè siyal fidbak ATF4-CHOP-GADD34 men nan amelyore mekanis defans selilè (egzanp, BiP, Bcl-2, ak JunB).77 Anplis de sa, lòt etid te envestige mekanis ki GLP-1 kontwole estrès ER. Exendin-4 amelyore koneksyon faktè chòk chalè 1 ak pwomotè jèn pwoteyin chòk chalè (HSP) atravè SIRT1-desasetilasyon medyatè, ki answit ogmante ekspresyon molekilè chaperon HSP70 ak HSP40 pou soulaje lipid-. pwovoke estrès ER epatik.78 ER oksidoreductase medyatè efè inhibition exendin-4 sou estrès ER, amelyore disfonksyon endothelial hyperhomocysteinemia-induit.79 ER pwoteyin 46, yon nouvo manm nan fanmi an thioredoxin, trè eksprime nan selil pankreyas, ka medyatè GLP-1 regilasyon estrès ER epi konsa ogmante pwoteksyon selil pankreyas yo.80,81 Etid sa yo sijere konpleksite GLP-1 RA nan reglemante estrès ER.
For more information:1950477648nn@gmail.com
