Wòl PPAR Alpha nan modulasyon iminite natirèl Pati 1

Résumé:

Peroxisome proliferator-aktive reseptè se yon regilatè ki pisan nan metabolis sistemik ak selilè ak omeyostazi enèji, men li tou siprime divès reyaksyon enflamatwa. Nan revizyon sa a, nou konsantre sou wòl li nan règleman an nan iminite natirèl; an patikilye, nou diskite entèraksyon PPAR la ak siyal faktè transkripsyon enflamatwa, siyal reseptè modèl-rekonesans, ak sistèm endocannabinoid la. Nou prezante tou egzanp fonksyon iminomodulatwa espesifik PPAR yo pandan enfeksyon parazit, bakteri, ak viral, epi tou nou apwòch plizyè pwoblèm ki asosye ak pwosesis iminite natirèl, tankou pwodiksyon espès nitwojèn ak oksijèn reyaktif, fagositoz, ak fonksyon efèktè yo. makrofaj, selil lenfoyid natirèl, ak selil mast. Fenomèn ki dekri yo ankouraje aplikasyon agonist PPAR andojèn ak famasi pou soulaje maladi background iminolojik ak devlopman nouvo solisyon ki angaje aktivasyon oswa repwesyon PPAR.

Peroxisome proliferator-aktive reseptè (PPAR) se yon faktè transcription enpòtan ki jwe yon wòl kle nan metabolis selil, règleman iminitè, pwopagasyon selil, ak diferansyasyon. Relasyon ki genyen ant PPAR ak iminite yo te etidye lajman, ki gen ladan pwen sa yo: 1. Règleman PPAR sou selil iminitè yo: PPAR afekte entansite ak direksyon repons iminitè lè li afekte diferansyasyon, pwopagasyon ak fonksyon selil iminitè yo. Pou egzanp, PPAR ka anpeche fonksyon an nan makrofaj M1 ak ogmante kantite ak aktivite nan makrofaj M2, kidonk anpeche repons lan enflamatwa. 2. Règleman PPAR nan repons enflamatwa: PPAR patisipe nan reglemante repons enflamatwa ak migrasyon selil iminitè ak enfiltrasyon paske repons enflamatwa se yon repons iminitè nan kò a nan enfeksyon ak blesi. Aktivasyon PPAR ka anpeche devlopman repons enflamatwa epi redwi domaj ak doulè ki te koze pa enflamasyon. Iminite a se pa sèlman enpòtan nan aspè sa yo, men nou bezwen tou amelyore iminite nan lavi chak jou nou an pou anpeche envazyon viris. Nou te jwenn ke Cistanche ka siyifikativman amelyore iminite. Cistanche gen yon varyete de eleman biyolojik aktif, tankou polisakarid, ak de dyondyon engredyan sa yo ka estimile selil divès kalite nan sistèm iminitè a ak ogmante aktivite iminitè yo.

Klike sou sipleman cistanche deserticola

Mo kle:

reseptè rekonesans modèl; fagositoz; sentaz oksid nitrique; fenofibrat; oleoylethanolamid; palmitoylethanolamid.

1. Entwodiksyon

Iminite natirèl gen ladann yon seri pwosesis defansiv sofistike, ki gen anpil laj evolisyonè epi ki soti ansanm ak devlopman òganis miltiselilè. Defans kont patojèn anvayi se yon mekanis fizyolojik enpòtan ki garanti siviv. Devlopman nan mekanis sa yo se yon manifestasyon nan yon ras konstan ant patojèn (ki gen ladan anvayisè iniselilè pro- ak ekaryotik) ak lame. Pwosesis byolojik ki enplike nan repons iminitè natirèl la yo trè konplèks ak byen reglemante sou plizyè nivo, paske yo ka trè danjere lè yo pa sipèvize. Dènye pwogrè nan elisid yon règleman sa yo te revele yon rezo dans koneksyon ant fonksyon selil iminitè yo, chemen siyal yo, ak metabolis selilè yo. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) te parèt kòm yon jwè enpòtan nan rezo sa a, ak revizyon sa a gen pou objaktif pou prezante plizyè aspè nan patisipasyon li nan règleman an nan iminite natirèl.

2. Nouvo pèspektiv sou iminite natirèl

Iminite natirèl te evolye pou reyaji trè rapid nan blesi oswa envazyon, epi li enplike yon mobilizasyon imedya nan yon pakèt repons enflamatwa nan yon espesifik espesifik. Tradisyonèlman, yo te konsidere mank de memwa kòm yon karakteristik intrinsèque nan iminite natirèl; men, dekouvèt ki sot pase nan domèn sa a te mennen nan yon revizyon konplè nan foto sa a ak yon prezantasyon nan konsèp nan 'memwa iminitè natirèl' (revize nan [1]). Memwa iminitè natirèl la diferan anpil ak kontrepati adaptasyon li paske li manke pwosesis reranje jèn somatik ak reseptè espesifik epitop-rekonèt.

Akòz amelyorasyon gradyèl ki depann de istwa entèraksyon lame-patojèn yo, yo rele sa tou 'iminite antrene', ak evènman recombination jenetik yo te ranplase pa devlopman anprent epigenetik ak/oswa chanjman nan transcriptome miRNA. Obsèvasyon konpòtman selil iminitè natirèl yo pandan ekspoze a divès kalite patojèn ki pa gen rapò te revele fenomèn 'priming' la, kote kontak anvan yo ak yon sèl eleman mikwòb modil repons a lòt defi patojèn [1,2]. Modulation sa a ka fòme yon sèten kalite pwoteksyon kwa, ki se manifeste pa yon rezistans ki pa espesifik amelyore nan yon dezyèm enfeksyon apre yon Episode nan patojèn ki asosye modèl molekilè (PAMP) rekonesans pa reseptè modèl-rekonesans (PRRs) [2].

Fenomèn sa yo te rapòte nan ensèk (Tenebrio Molitor larvae) [3], nan planarya (Schmitdtea mediterranea) [4], ak nan zuit Pasifik Crassostrea gigas [5]. Miyò, envètebre, ki manke mekanis iminite adaptasyon ki baze sou lenfosit epi ki depann sèlman sou repons natirèl pou konbat enfeksyon, te devlope yon wo nivo divèsite sekans ak konpleksite estriktirèl PRR yo (egzanp, lektin, reseptè Toll-like (TLRs), ak NOD). Pwoteyin ki sanble ak /NLR (gade Seksyon 4.4)), osi byen ke pwoteyin ki gen rapò ak fibrinojèn ki fonn oswa ekstraselilè (FREPs) [6,7]. Rekonesans PAMP yo, tankou -1,{3-glukan ak peptidoglikan, deklanche mekanis efèktè antimikwòb espesifik envètebre, pou egzanp, aktivasyon pwofenoloksidaz (ak emocyanins ki gen rapò) ki katalize fòmasyon melanin nan dihydroxyphenylalanine reyaktif (DOPA) ak DOPAquinone entèmedyè [8,9].

Twa etap prensipal yo nan repons natirèl la se (1) bati yon baryè fizik ak chimik, (2) rekonesans anvayisè etranje yo ak distenksyon ant 'pwòp tèt yo' eleman estriktirèl, ak (3) fagositoz ak pwodiksyon de konpoze sitotoksik ki ede detwi. anglouti patikil oswa yo lage yo domaje objè ki twò gwo pou yo fagocytosed. Pou egzanp, selil epitelyal divès kalite pa sèlman fòme yon baryè fizik nan epithelium pwoteje kò a kont anviwònman an ekstèn, men tou sekrete anzim idrolitik ak alarmin tankou divès kalite peptides antimikwòb (AMPs) [10].

Pou fè distenksyon ant molekil pwòp tèt ou ak molekil etranje yo, PRR yo mare molekil patikilye karakteristik pou sèten gwoup patojèn komen ki gen orijin viral, bakteri oswa chanpiyon, tankou asid nikleyik ak konpozan yo (egzanp, RNA doub-chachen, CpG nonmethylated ki kontakte ADN, nukleotid, ak nukleozid), eleman sakarid nan miray selil yo (egzanp, peptidoglikan, lipopolisakarid, chitin, ak zimosan), fosfolipid (sa vle di, kardyolipin ki gen orijin mikwòb), oswa pwoteyin patikilye (egzanp, peptides ki gen formylmethionine ak flagellin), anjeneral. kòm PAMP yo. Mekanis yo menm ki responsab pou repons nan kontni selil ki deranje yo lage pandan nekwoz, ki se iminojenik, tankou peptides mitokondriyo formile, manbràn mitokondriyo ki genyen anndan cardiolipin, ak ATP (modèl molekilè ki asosye ak domaj, DAMPs) [11,12]. Nan yon lokalizasyon kote envazyon oswa blesi esteril pran plas, fagositoz ki mennen ale nan eliminasyon an nan danje se deklanche. Li fèt pa fagosit pwofesyonèl (netrofil polimorfonukleyè, monosit mononikleyè, ak makrofaj ki abite nan tisi), fagosit para-pwofesyonèl (selil dendritik), ak fagosit ki pa pwofesyonèl (selil epitelial ak fibroblast) [13,14].

Pandan fagositoz, patikil ki anglobe yo oswa selil mikwòb yo bezwen detwi intraselilè pa yon varyete de molekil mikrobisid ki estoke nan granules sitoplasmik, tankou peptides antimikwòb (AMPs, egzanp, leukocidin ak defensin), anzim pwoteolitik (egzanp, elastase, kathepsin G, kolagenaz). , jelatinaz, ak metaloproteinas), ak oksijèn reyaktif, nitwojèn, ak espès alojene [15]. Espès oksijèn reyaktif cytotoxik yo pwodui pandan eklatman respiratwa epi yo gen ladan anion superoksid (O•−), ki te pwodwi pa NADPH oksidaz, osi byen ke oksijene idwojèn ki te pwodwi pa superoksid dismutase soti nan O•−. NADPH oksidaz, ki rasanble nan cytochrome b558 transmembrane a, anpil sous-inite phox cytosolic (phagocyte oxidase), ak ti GTPase Rac2, lage O•− dirèkteman nan fagosòm oswa espas ekstraselilè [16].

Yon ti fraksyon nan superoksid (apeprè 1 pousan) ka bay monte yon radikal idroksil trè reyaktif nan reyaksyon ak iyon ferrik (Fe3 plis) [16,17]. Neutrophil myeloperoxidase itilize oksijene idwojèn ak alogen pou fòme asid hypochlorous oswa ipobromous, osi byen ke kloramin trè bakterisid. Fagosit mononikleyè eksprime sintaz oksid nitrique endivizib epi pwodui oksid nitrique cytotoxik (NO) soti nan arjinin. Pandan faz aktif nan pete oksidatif, NO, ki gaye lib atravè manbràn, reyaji ak O•−, bay monte peroxynitrite (ONOO−), yon ajan oksidatif fò ki kapab pwovoke domaj nitratif oswa oksidatif nan pwoteyin ak lipid nan selil mikwòb yo. 18]. Nan etap pita nan fagositoz, fagosom yo fusion ak lizozom fòtman asid yo fòme fagolysosomes ki gen tou anpil anzim idrolitik, tankou proteinaz, lipas, ak lizozim.

3. Popilasyon prensipal yo nan selil iminitè natirèl yo

Fagosit pwofesyonèl, tankou neutrophils, monocytes/macrophages, oswa microglia, jwe yon wòl santral nan iminite natirèl paske yo fè tou de travay regilasyon ak efèktè. Makrofaj nan tisi periferik fè pati sistèm reticuloendothelial la epi yo li te ye anba divès non òdinè dapre lokalizasyon: selil Kupffer (fwa), selil Langerhans (po), osteoclast (zo), elatriye. Microglia yo tou fagosit kalifye ki gen orijin myeloid ki abite sèlman. nan sistèm nève santral la epi pataje anpil karakteristik komen ak makrofaj [19]. Kapasite fagositik monosit ak makrofaj ki sòti nan monosit depann de modèl ekspresyon makè sifas espesifik yo, osi byen ke polarizasyon fenotip yo.

Yon rapò resan [20] te montre ke makrofaj M2 (stimile ak IL-4 ak IL-10) te prezante yon kapasite fagositik de fwa pi wo nan E. coli pase makrofaj M1 (IFN, LPS-stimile), ak la. nivo ekspresyon yon makè sifas CD209 ki gen rapò dirèkteman ak yon gwo kapasite fagositik. Plizyè stimuli yo detèmine ki chemen selil la swiv, yo rele 'polarizasyon'. M1- makwofaj polarize yo reponn ak sa yo rele deklanchman 'klasik' pa cytokin pro-enflamatwa tipik, tankou IFN, sekrete lòt faktè pro-enflamatwa (TNF, IL-1, IL-6, ak IL{). {11}}) ak chemokines (pa egzanp, CCL1, CCL5, ak CXCL10) pou rekrite lòt popilasyon leukocyte, epi lage cytotoxik NO (gade anba a). M2 makrofaj reprezante yon fenotip opoze, anti-enflamatwa kòm yon rezilta nan sa yo rele 'altènatif' aktivasyon pa IL-4, IL{-13, enfeksyon parazit (helminth, chanpiyon), oswa faktè imunosuppressing, tankou. kòm IL-10 ak glikokòtikoyid. Yo eksprime reseptè mannoz (CD206) ak arginase-1, epi yo sekrete anti-enflamatwa IL-10 sitokin, TGF-, ak poliamin twofik (putrescine, spermidin, elatriye), kolektivman kontribye nan rezolisyon enflamasyon. ak rejenerasyon tisi [21,22]. Paradig M1/M2 te dènyèman elaji ak anrichi ak plis detay, tankou divizyon gwoup M2 a nan fenotip M2a, M2b, M2c, ak M2d pi espesifik [23,24]. Sepandan, yon opinyon genyen kounye a ke, akòz plastisit makrofaj, gen pito yon kontinyèl nan fenotip pase pwofil selil distenk, eksklizif ak restriksyon [25].

Anplis fagosit pwofesyonèl ak non pwofesyonèl ki mansyone yo, lòt popilasyon selil yo patisipe nan defans iminitè natirèl la, sètadi, selil lenfoyid natirèl (ILC) ki soti nan liy lenfoyid ak selil mast, eozinofil, basofil, ak selil suppressor ki sòti nan myeloid. 25]. Selil mast, ki sekrete eparin ak histamine, abite nan anpil tisi ak ògàn, tankou tisi konjonktif, po, poumon, mukoza gastwoentestinal, ak toupre veso sangen [26].

Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) fòme yon popilasyon eterojèn ak plastik nan selil ki gen orijin myeloid ki anpeche repons selil T yo epi yo ka ankouraje diferansyasyon nan direksyon Tregs [25,27]; Se poutèt sa, yo aktivman kontribye nan rezolisyon enflamasyon lè yo te rekrite nan sit la nan enflamasyon pa sitokin proinflammatory, tankou IL-6.

Dènye gwoup efèktè iminite natirèl la, ki pi resamman dekouvri, ak yon ti jan flotant genyen sa yo rele selil lenfoid natirèl (ILCs) [25,28]. Yo montre yon modèl komen nan makè sifas yo (CD45 plis CD127 plis CD3− CD19−) epi yo divize an twa gwoup prensipal (ILC1, ILC2, ak ILC3) ki baze sou ekspresyon faktè transkripsyon patikilye ak yon pwofil diferan nan sitokin sekrete [28]. –30]. Selil asasen natirèl (NK) ak gwo lenfosit granulaire (LGLs) fè pati ILC1 [31,32], tandiske selil ILC2 ak ILC3 yo sitou asosye ak manbràn mukozal [29,33]. Selil ILC3 ki sòti nan fwa fetis la se pami premye selil lenfoyid ki peple aparèy gastwoentestinal la, epi yo jwe yon wòl enpòtan nan devlopman tolerans mikrobyota kòmansal [34,35]. Yo sekrete IL-17, IL{-22, ak pwodiktè tisi lenfoyid (LTi), ki se faktè enpòtan pou kenbe fonksyon baryè mukozal, kenbe balans ki genyen ant repons enflamatwa a nan mikwòb patojèn, ak kreye milye tolerojenik la. pou bakteri probyotik [28,35]. Kolektivman, selil ILC yo patisipe nan kowòdinasyon divès aspè nan iminite natirèl ak kontribye nan règleman omeyostazi iminitè; se poutèt sa, yo konsidere yo kòm yon ekivalan nan lenfosit Th nan iminite adaptasyon.

4. Peroxisome pwoliferatè-aktive reseptè alfa (PPAR) ak wòl li nan enflamasyon

Blesi nan tisi ak aparisyon enfeksyon imedyatman evoke yon repons iminitè natirèl ak deklanche enflamasyon. Jan savan Women Aulus Cornelius Celsus te fè remake nan premye syèk la, enflamasyon egi lokal yo manifeste pa kalori, rubor, dolor, ak timè, sa vle di, ogmante tanperati, woujè, doulè, ak èdèm [36]. Sentòm sa yo reflete aksyon medyatè lipid pro-enflamatwa, histamin, ak sitokin ki pibliye pa tisi ki enfiltre leukosit ki pwovoke vazodilatasyon ak ogmante pèmeyabilite andotelyal ak ekspresyon molekil adezyon sou sifas andotelyal la ak nan matris ekstraselilè ki anba a. Evènman sa yo mennen nan ekstravazasyon nan leukosit sikilasyon, chemotaxis, ak akimilasyon nan likid entèrstisyèl, sa ki lakòz èdèm (timè).

Ogmantasyon koule entèrstisyèl ak aktivite metabolik nan selil pwoliferasyon jenere chalè lokal ak flòch (kalori ak rubor). Doulè enflamatwa (dolor) evoke pa deklanchman reseptè tranzitwa potansyèl kation chanèl vanilloid manm subfamily 1 (TRPV1), ki prezan nan newòn sansoryèl nan sistèm nève periferik la [37]. Aktivasyon TRPV1 la mennen nan yon foul de Ca2 plis ak depolarize manbràn, ki te swiv pa ouvèti chanèl sodyòm vòltaj-gated ak kreyasyon yon potansyèl aksyon [37]. Reseptè TRPV1 yo prezan pa sèlman sou newòn, men tou sou selil imunokonpetan (lenfosit T, selil mast), epiteli, keratinosit, ak selil endothelial vaskilè [38]. Chanèl TRPV1 yo aktive pa plizyè medyatè enflamatwa lipid, tankou pwodwi COX-2 (prostaglandin), pwodwi lipoksijenaz 15-LOX (egzanp, 15-hydroperoxy eicosatetraenoic acid, 15-HPETE) , ak polyamines nan molekil lage apre blesi selil, pa egzanp, ATP ak adenozin [37]. Lyen ki genyen ant PPAR ak evènman molekilè ki pwovoke enflamasyon ak anba sentòm prensipal li yo dekri anba a (Figi 1).

4.1. PPAR kòm yon reseptè nikleyè prezan nan tisi periferik ak selil imunokonpetan

Peroxisome proliferator-aktive reseptè (PPARs) fè pati yon fanmi nan reseptè nikleyè ki aji kòm faktè transcription aktive pa ligand lipid-idrosolubl. Ligand sa yo ka travèse manbràn plasma a dirèkteman epi yo mare nan pwoteyin sib entraselilè yo. PPAR yo reprezante pa twa izotip, PPAR, PPAR /δ, ak PPAR, kode pa jèn separe. Yo montre modèl ekspresyon tisi-espesifik epi sitou gouvène metabolis lipid, idrat kabòn ak asid amine, osi byen ke fè egzèsis lòt fonksyon pleyotropik, ki gen ladan aktivite imunomodulateur. Tout twa izotip PPAR montre pwopriyete anti-enflamatwa ki pisan epi yo gen yon gwo enpak sou divès aspè nan fizyoloji sistèm iminitè a. Nan revizyon sa a, nou konsantre sou peroxisome proliferator-aktive reseptè alfa (PPAR), ki se patikilyèman responsab pou règleman an nan katabolism asid gra ak ketogenesis [39,40], tou anplis ke yo te pwofondman patisipe nan modulation nan iminite natirèl. repons yo. Anba a, nou dekri patisipasyon aktif PPAR nan pwosesis fizyolojik ki opere dèyè tout kat sentòm kadinal enflamasyon, sa vle di, soulaje èdèm ak doulè ak kontribye nan rezolisyon faz egi a.

Kòm yon faktè transkripsyon, PPAR patisipe nan aktivasyon an nan transkripsyon jèn, ki se te pote soti nan obligatwa heterodimer la nan PPAR ak patnè obligatwa pan-PPAR, retinoid X reseptè (RXR), nan motif konsansis nan pwomotè yo sib. Eterodimè aktif la fòme lè tou de patnè yo gen agonist yo mare. Agonist PPAR andojèn ki pi pisan yo enkli asid gra ak dérivés yo: asid stearik ak palmitik satire, amid azil gra tankou oleoyl etanolamid (OEA) ak palmitoylethanolamid (PEA), pwodwi LOX tankou 5-(S)-HETE ak 8-(S)-HETE, ak leukotriene B4 (LTB4) [41–44]. Se sèlman yon sèl ligand RXR bon konfyans li te ye jiskaprezan, ki se 9-cis-13,14-dihydro retinoic acid, ak siksè idantifye apre plizyè ane nan rechèch, tandiske 9- asid cis-retinoik, souvan itilize eksperimantal, se youn nan agonist RXR famasi ki pi pisan [45,46]. Agonist PPAR farmakolojik, tankou fibrat, yo itilize klinikman pou nòmalize pwofil lipid nan san, patikilyèman pou pi ba konsantrasyon kolestewòl ak fraksyon lipoprotein ki ba-dansite [47]. Fenofibrat ak gemfibrozil se dwòg ki pi preskri nan gwoup fibrat la, epi yo jeneralman trè byen tolere [48]. Men, gen kèk efè negatif yo te rapòte nan pasyan kwonik k ap pran fibrat, ak myopati ak rabdomyolysis se pwoblèm ki pi komen [49]. Estrikti ligand andojèn yo, ansanm ak agonist ak antagonist sentetik ki pi enpòtan yo, yo prezante nan Tablo 1.

Enteresan, anplis de tisi yo ki gen yon gwo pousantaj katabolism asid gra, tankou fwa, misk kadyak, ak ren, PPAR jeneralman eksprime nan CD45 plis lekosit [50], ki gen ladan anpil popilasyon selil iminitè natirèl: basofil [51]. ], eozinofil [52], monosit ak makrofaj [30,53-55], selil Kupffer [56], selil Langerhans [57], osteoclast [58], ak mikroglia [59]

Objektif PPAR klasik yo gen ladan jèn ki kode anzim ki soti nan oksidasyon mitokondrial ak peroxisomal asid gra (acil-CoA dehydrogenases, acyl-CoA oksidaz), ω-oksidasyon ak ω-hydroxylation (cytochromes P450), ak ketogenesis ({{7} }hydroxy3methylglutaryl-CoA sentaz) [60-62]. Sa ki enpòtan, anplis de mòd aksyon kanonik sa a, PPAR ka transrepresyon sèten jèn atravè omwen twa mekanis [63]: (i) kòmanse entèraksyon pwoteyin-pwoteyin ak sekstrasyon koaktivatè ki komen nan PPAR ak lòt chemen, (ii) kwaze. -koupling nan konplèks PPAR / RXR ak lòt faktè transkripsyon, ki mennen nan kwa-anpèchman mityèl tou de pwoteyin k ap patisipe yo ak (iii) entèferans ak pwoteyin transducing siyal, sa vle di, kote konplèks PPAR /RXR la inibit fosforilasyon nan kaskad MAP-kinase. manm yo.

4.2. PPAR -Medyate transrepresyon nan faktè prensipal transcription enflamatwa

Aktivite transrepresif nan direksyon faktè nikleyè κB (NF-κB), pwoteyin aktivasyon (AP-1), ak transducteurs siyal ak aktivatè transcription (STATs) responsab pou aksyon pwofon anti-enflamatwa PPAR la. PPAR fizikman reyaji ak domèn omoloji p65 Rel la atravè fragman C-tèminal li yo epi ansanm mare pati JNK-reponn nan c-Jun ak fragman N-tèminal li yo (Figi 2a) [65]. Fòmasyon konplèks sa yo p65 ak c-Jun soti nan lyezon ak pwomotè IL-6 epi bloke IL-1-pwodiksyon IL-6. Entèraksyon dirèk inhibitor ant PPAR ak NF-κB p65 subunit te rapòte tou nan cardiomyocytes [66]. Nan ka sa a, sirtuin 1 (Sirt1) inisye fòmasyon nan konplèks Sirt1-PPAR - p65, ki te mennen nan PPAR-depandan p65 inactivation ak transrepresyon nan proinflammatory NF-κB-reglemante jèn, tankou monocyte chemoattractant pwoteyin 1 (MCP1, Figi). 2b) [66]. Sirt1 pwovoke p65 deacetylation, ki tou fè mal aktivite NF-κB paske asetilasyon obligatwa pou aktivite li [67]. Efè deacetylation te absan apre tretman ak antagonist PPAR GW6471 oswa nan selil PPAR -/-, ki endike patisipasyon PPAR [66].

Yon mekanis adisyonèl ki responsab pou entèferans PPAR ak chemen NF-κB yo te idantifye tou nan epatosit, kote PPAR mare ak transaktive NF-κB inhibitor alfa (IκB), ki te ogmante kantite pwoteyin sa a [68]. IκB akimile mare NF-κB, kidonk maske siyal lokalizasyon nikleyè li yo, ki arete li nan sitoplasm la epi bloke aktivite li kòm yon faktè transkripsyon [69]. PPAR te responsab tou pou diminye fosforilasyon NF-κB subunits p65 ak p50 [68], ki te yon lòt evènman ki gen yon enpak negatif sou aktivite NF-κB paske fosforilasyon subunits li yo nesesè pou fonksyon optimal yo [70]. Entèferans PPAR ak aksyon NF-κB anpeche ekspresyon IL-1-induit IL-6 nan tisi fwa (Figi 2c) [68].

Antagonis ant PPAR ak NF-κB ak AP-1 kache bloke ekspresyon cytokin pro-enflamatwa ak pwoteyin efèktè nan divès modèl selil ak bèt. PPAR ligand K-111 (2,2-dikloro-12-({4-chlorophenyl)-dodecanoic asid) anpeche pwodiksyon IL-6 LPS-induit nan makwofaj kri 264.7 sou nivo mRNA ak pwoteyin [71]. Efè sa a te egzèse nan anpèchman nan estrès-aktive pwoteyin kinaz (SAPK) / c-Jun N-terminal kinaz (JNK), fosforilasyon NF-κB p65, ak endiksyon nan nivo pwoteyin IκB [71]. Aktivasyon PPAR nan monosit yo te montre pou anpeche ekspresyon tisi faktè (TF), yon glikoprotein manbràn ki responsab pou inisyasyon kaskad koagulasyon an [72,73]. Mekanis la enplike yon blokaj ki te deja mansyone nan aktivite pwomotè jèn sib la atravè antagonis ant PPAR ak NFκB ak AP -1 [72].

Interleukins ki pibliye pa selil iminitè yo egzèse fonksyon byolojik yo atravè reseptè sifas espesifik selil yo, ki transdui siyal yo atravè fanmi Janus kinas (JAK) ak faktè transcription STAT fosforilasyon [74]. Plizyè pwoteyin STAT yo reglemante negatif pa PPAR. Pou egzanp, yo te dekri yon relasyon kwa-enibisyon bidireksyon ant PPAR ak STAT5b [75-77]. STAT5b responsab transdiksyon siyal ki soti nan reseptè IL-2 [78]. IL-2 se yon sitokin trè enpòtan, enpòtan anpil pou tou de iminite natirèl ak adaptasyon, li endispansab pou pwopagasyon selil NK ak spirasyon, epi tou li ankouraje devlopman, diferansyasyon, ak repons pro-enflamatwa nan tou de selil Th1 ak Th2 [78, 79].

4.3. PPAR ak medyatè lipid enflamatwa

Yon lòt mekanis enpòtan nan aksyon an anti-enflamatwa nan PPAR enplike katabolis la nan medyatè lipid, tankou leukotriene B4 (LTB4). Etid la elegant pa Devchand ak kòlèg [80] revele ke LTB4 se yon ligand PPAR ki pisan ak espesifik ki pwovoke ekspresyon de jèn transaktive PPAR nan chemen an oksidasyon peroxisomal, sètadi, Acyl-CoA oksidaz, ki se yon anzim ki limite vitès nan. LTB4 katabolism. PPAR -/- sourit sibi yon aplikasyon aktualite nan 5-LOX ki pwovoke ajan enflamatwa ak LTB4 te montre siy enflamasyon tisi pi lontan ankò (pa apeprè 30-40 pousan) pase sourit wt, ki te kapab netwaye LTB4 nan sikilasyon. pi vit [80]. Eksperyans sa a montre enpòtans PPAR nan rezolisyon enflamasyon an. Wòl sa a nan PPAR nesesè pou règleman an nan repons iminitè natirèl la, paske medyatè lipid pro-enflamatwa, tankou LTB4, se pa sèlman ajan chemotaktik fò pou netrofil ak lòt leukosit, men yo tou fasilite ekstravazasyon PMNs ak diapedesis nan sit lokal la nan enflamasyon. ak ogmante pèmeyabilite vaskilè nan rejyon sa a [81,82].

Pa mete restriksyon sou dire LTB4, PPAR soulaje twa sou kat sentòm enflamasyon (chalè, flushing, ak èdèm). Anplis, PMN yo pa sèlman moun k ap resevwa siyal LTB4, men yo aktive tou nan pwodiksyon li yo atravè yon bouk fidbak otokrin pozitif [83]. Se poutèt sa, clearance PPAR-reglemante LTB4 la pwoteje kont yon repons enflamatwa ekzajere ak tranzisyon li soti nan yon eta egi nan yon eta kwonik destriktif. Lòt eikosanoid yo, pwodwi swa COX, sa vle di, prostaglandin PGD1, PGD2, PGA1, ak PGA2, oswa 5-LOX pwodwi 8-(S)-HETE, tou aktive PPAR [84], ki louvri. posiblite pou modulation enpak yo sou selil yo ak ekspresyon PPAR, si wi ou non nan selil imunokonpetan, tankou monosit / makrofaj ki eksprime nivo segondè nan reseptè sa a, oswa nan tisi a anflame. Aktivite sa a kontribye nan pwoteksyon tisi kont domaj enflamatwa ak fasilite rejenerasyon.

4.4. PPAR Crosstalk ak reseptè rekonesans modèl

Vertebre yo pran avantaj de fonksyon PRR yo epi anplwaye yo pou santi tout kalite faktè ki pwovoke dezekilib omeyostatik tisi yo. Reseptè PRR yo aktive pa plizyè konpoze ki gen ladan antite estriktirèl espesifik yo refere yo kòm modèl molekilè ki asosye ak mikwòb (MAMP) oswa modèl molekilè ki asosye ak domaj (DAMP). Plizyè kalite PRR yo prezan nan tou de selil iminitè ak selil ki pa iminitè yo, epi deklanchman yo pwovoke pa kontak ak mikwo-òganis, viris, ak kèk fragman nan selil ki domaje oswa yon chanjman nan fonksyone eleman selil yo (egzanp, malfonksyònman sitoskelèt oswa mitokondri oswa andoplasmik). estrès retikul) se deklanche prensipal repons iminitè natirèl la [85]. PRR yo ka divize an kat sousfami prensipal: reseptè Toll-like (TLRs), domèn oligomerizasyon ki gen obligasyon nukleotid (NOD) - reseptè ki gen leucine-rich repeat (LRR) (NLRs), jèn retinoik asid-induzibl { {8}}tankou reseptè (RLRs), ak reseptè lectin C-type (CLRs) [11]. Men, kèk lòt pwoteyin selilè ka sèvi kòm PRR nan sèten sitiyasyon, pa egzanp, anzim glikolitik, hexokinase II, ki ka wè sik mikwòb la, N-acetylglucosamine, lè blòk bilding sa a nan peptidoglycan rive prezan nan sitoplasm la [{{ 12}}]. Nan seksyon sa a, nou adrese kesyon ki jan PPAR ka patisipe nan pwosesis rekonesans MAMP ak DAMP nan divès tisi ak selil yo.

Enfòmasyon remakab sou TLR ak PPAR crosstalk soti nan etid yo sou PPAR knockout (KO) sourit ak selil ki sòti nan bèt sa yo. Makwofaj kolon yo ki soti nan sourit KO yo pa t 'pwodwi IL-10 regilasyon, men sekrete IL-6, IL-1, ak IL-12, pwodiktè ki pisan nan diferansyasyon Th1 ak Th17. Anplis de sa, selil iminitè natirèl ILC3 izole nan kolon an nan sourit PPAR KO pwodui nivo pi ba IL-22 konpare ak sa yo ki soti nan sourit WT, ki lakòz sekresyon an pwoblèm nan peptides antimikwòb ak disbiosis kòmansal. Sa a endike ke PPAR kontwole fonksyon efèktè ILC3 yo, ki enpòtan pou tou de konbat enfeksyon ak kenbe tolerans nan mikrobyota kòmansal. Absans PPAR afekte konpozisyon espès mikwòb la epi li mennen nan ogmante reprezantasyon bakteri filamante segmented (SFB). Tout reyalite sa yo rann sourit KO yo tendans devlopman enflamasyon zantray epi yo se prèv endirèk sou wòl enpòtan nan aktivasyon PPAR nan omeyostazi iminolojik zantray [30].

Li byen li te ye ke entèraksyon ant mikrobyota ak selil entesten yo angaje reseptè Toll-like [87], pa egzanp, SFB kontwole pwosesis diferansyasyon Th17 nan trip la atravè aktivasyon TLR5 pa flagellin [88], ak TLR4 ligand LPS ki soti nan Gram-. bakteri negatif estimile Th17 diferansyasyon an vitro [89]. Li sanble ke evènman sa yo ka modile pa ligand PPAR. An konsekans, yo te montre makwofaj ki soti nan sourit knockout PPAR yo karakterize pa nivo ekspresyon ki pi wo nan mRNA pou sitokin proenflamatwa IL1 ak IL6, osi byen ke pou COX-2 ak NF-κB (p65) sou eksitasyon ligand TLR4 (LPS 50). ng/mL, 5 h), an konparezon ak selil sovaj yo. Li sanble ke defisi PPAR akselere repons enflamatwa LPS-induit nan makrofaj murin [54]. Yon lòt etid sou sourit PPAR KO te endike ke PPAR te esansyèl pou efè anti-enflamatwa egzèsis egi. Absans li te pwovoke ekspresyon de cytokin proinflammatory nan makrofaj LPS-trete izole nan sourit 24 èdtan apre egzèsis [90].

Ligand TLR yo ka kontwole aktivite PPAR, ak agonist PPAR enfliyanse ekspresyon TLR yo, osi byen ke pwoteyin ki enplike nan siyal soti nan TLR nan divès selil nan tou de kalite iminitè ak non iminitè. Becker et al. etidye patisipasyon LPS nan règleman PPAR nan poumon murin epi li montre ke 24 èdtan apre yon defi LPS pwolonje (administasyon chak jou nan nasal 1 µg LPS pou 4 jou youn apre lòt), anpèchman pwofon nan ekspresyon mRNA PPAR te pran plas [91]. LPS, peptidoglycan, ak flagellin (ligand nan TLR4, TLR1/2, ak TLR5, respektivman) fòtman siprime aktivite PPAR nan astrosit rat aji nan nivo ekspresyon mRNA ak pwoteyin [92]. Nan lòt men an, yo te montre ke fenofibrate, yon agonist PPAR famasi, siyifikativman anpeche ekspresyon TLR4, MYD-88, ak NF-κB mRNA, osi byen ke pwodiksyon TNF, nan melanom murin B16F10 LPS-stimile selil yo. 93]. Relasyon solid ant TLR4 ak chemen siyal PPAR la te montre klèman tou nan yon modèl uveit endotoxin-induit. Etid sa a te sigjere ke fenofibrate kapab tou bese pwodiksyon cytokine LPS-induit, anpeche siyal NF-κB, ak siprime ekspresyon TLR4 nan selil epitelyal pigman retin. An menm tan, LPS ta ka aji kòm yon antagonist PPAR dirèk nan yon liy selilè repòtè PPAR [94]. Tout moun sa yo depozan eksperimantal nan yon akor sibtil ak entèaksyon konplike ant aktivasyon an nan PPAR ak chemen an siyal TLR, ki nesesè pou balans nan omeostatik ant deklanche ak rezolisyon nan repons enflamatwa a nan tisi yo.

4.5. PPAR ak Règleman an nan enflamasome

inflammasomes yo, platfòm molekilè konplèks ki fòme nan sitoplasm la (sitou nan makrofaj, men tou nan lòt selil ki pa iminitè, tankou selil andotelyal ak epitelyal ki rankontre divès DAMP ak MAMP), yo konsidere kounye a kòm eleman kle nan iminite natirèl. Yo se konplèks miltiprotein ki konpoze de detèktè sitoplasmik (sitou manm fanmi NLR), pwoteyin adaptasyon (pwoteyin tankou apoptoz ki asosye ak speck-like, ASC, oswa PY-CARD), ak efèktè (tankou sistenin proteinaz précurseur oswa pro-caspase {{4 }}). Nan ka kèk inflammasomes ki pa konvansyonèl yo, pro-caspase-1 ranplase pa pro-caspase-11 nan selil murin ak pro-caspase 4/5 nan selil imen. Fòmasyon konplèks la pèmèt proteolysis pro-IL1 ak pro-IL18 ak liberasyon cytokines aktif nan mikwo-anviwònman selilè ak san an, ki kondui enflamasyon lokal oswa sistemik [95].

Altènativman, fòmasyon an enflamason pwovoke yon chèn nan evènman ki mennen nan piroptoz - kalite espesyal nan lanmò selil pwograme ki konekte ak yon eta enflamatwa. Mekanis molekilè ki kontribye nan aktivite inflammasome yo poko konprann nèt, men yo kwè ke pwosesis fòmasyon yo mande pou de siyal ki vin apre yo, pa egzanp, LPS obligatwa nan TLR4 sou manbràn selilè a kòm siyal prensipal la ak K plis eflux, liberasyon sitosolik la. nan kathepsin lizozomal, oswa faktè ki sòti nan mitokondri ak jenerasyon espès oksijèn reyaktif kòm siyal segondè [96]. Règleman nan deklanchman inflammasome ka rive nan tou de siyal sou nivo pòs-transcriptional ak pòs-tradiksyon [97].

Li te montre nan kèk modèl bèt ke deklanchman PPAR ka pwofondman siprime blesi nan tisi inflammasome-induit, kidonk kontribye nan rezolisyon an nan enflamasyon. Sa a ka pasyèlman atribiye a downregulation nan ekspresyon TLR pa PPAR ak entèferans ak etap prensipal la nan aktivasyon inflammasome. Sepandan, nan sourit PPAR KO ak enflamasyon nan poumon ki te koze pa entwodiksyon Pseudomonas aeruginosa, yon ogmantasyon siyifikatif nan ekspresyon NLRP-3, ASC-1, ak caspase-1, konpare ak sourit wt ki enfekte, te obsève [98]. Sa a endike ke background nan ekspresyon PPAR enpòtan tou pou rezèv la nan blòk bilding inflammasome.

Aksidan fwa egi se yon maladi ki konekte fòtman ak aktivite enflamasome NLPR3. Nan kontèks patoloji sa a, Brocker et al. pwopoze yon mekanis ki konekte jèn, PPAR, ak rediksyon nan enflamasyon fwa ak blesi. Yo te montre ke jèn RNA Gm15441 long ki pa kode te genyen yon sit PPAR-obligatwa nan pwomotè li a, epi ekspresyon RNA Gm15441 te aktive pa PPAR ligand Wy-14643. Gm15441 siprime transkripsyon antisans li yo, ki kode yon pwoteyin ki entèraksyon thioredoxin (TXNIP). Sa a imedyatman diminye deklanchman enflamasome NLRP3 ki ankouraje TXNIP (Figi 2d) [99].

Anplis, li te montre ke OEA, yon lipid andojèn byoaktif ak yon ligand natirèl nan PPAR, anpeche domaj tisi nan aparisyon nan LPS / D-galactosamine (D-Gal) - pwovoke blesi egi nan fwa. Administrasyon OEA ogmante ekspresyon PPAR nan fwa murin ki sibi tretman LPS/D-Gal. Nan vire, nivo pwoteyin fwa IL-1 ak konpozan inflammasome NLRP3, pwoteyin NLRP3, ak pro-caspase-1, yo te ogmante apre piki LPS/D-Gal nan sourit yo. Ogmantasyon nan pwoteyin sa yo te soulaje pa adisyon OEA nan rejim alimantè a [100]. Efè anti-enflamatwa OEA yo te evidan tou nan kolit sourit dextran silfat sodyòm (DSS)-induit, e efè a te medyatè pa anpèchman NLRP3, NF-κB, oswa MyD88-chemen depandan [101].

For more information:1950477648nn@gmail.com