Wòl Farnesoid X Reseptè a nan Sante ak Maladi ren: Yon sib potansyèl terapetik nan maladi ren

Laprévalence de maladi rente ogmante atravè lemond akòz laaje popilasyon ane li te lakòz yon ogmantasyon fado sosyoekonomik ak yon ogmantasyon morbidite ak mòtalite. Yon konpreyansyon pwofon sou mekanis ki kache règleman fizyolojik larenak lapatojèn nan maladi ki gen rapòka ede idantifye potansyèl sib terapetik. Farnesoid X reseptè a (FXR, NR1H4) se yon prensipal reseptè asid bile nikleyè ki kontwole transkripsyon omeyostazi asid kòlè osi byen ke glikoz ak metabolis lipid nan tisi miltip. Wòl yo nan FXR nan tisi lòt pase tisi epatik ak entesten yo mal konprann. Nan etid sou deseni ki sot pase a, yo te demontre FXR gen yonefè pwoteksyon kont maladi renatravè efè anti-enflamatwa ak antifibrotik li yo; li jwe tou wòl nan metabolis glikoz ak lipid nan ren an. Nan revizyon sa a, nou diskite sou wòl fizyolojik FXR nan ren ak wòl fizyolojik li yo nan divès maladi ren, tankoublesi egi nan renepimaladi ren kwonik, nefropati dyabetik, ak fibwoz ren. Se poutèt sa, mekanis regilasyon ki enplike reseptè nikleyè, tankou FXR, nan fizyoloji ak fizyoloji nan ren an ak nan fizyoloji.devlopman nan agonistak antagonis poumodile ekspresyon FXRak aktivasyon yo ta dwe klè pou idantifye objektif ki ka geri ou pou tretman maladi ren yo.

KLIKE LA POU JWENN ZÈB CISTANCHE POU TRETMAN CKD

ENTWODIKSYON

Larense youn nan ògàn enpòtan ki kenbe omeyostazi kò a lè yo elimine fatra, reglemante balans asid-baz ak elektwolit, ak modile presyon, konpozisyon, ak volim san. Anplis de sa, larengen yon fonksyon andokrin; yo pwodui ak aktive plizyè òmòn enpòtan pou metabolis kalsyòm ak fosfò.

Agi blesi nan ren (AKI), karakterize pa yon bès rapid nan fonksyon ren, rezilta nan morbidite enpòtan, mòtalite, ak gwo depans medikal; li ka pwogrese nan maladi ren kwonik (CKD) oswa maladi ren nan etap final (ESKD)1. Malgre ogmante ensidans maladi ren ak depans medikal atravè lemond, AKI ak CKD pa gen okenn tretman espesifik, epi dyaliz ak transplantasyon ren se sèlman tretman ki disponib kounye a pou ESKD. Se poutèt sa, mekanis debaz fizyolojik ak fizyolojik nan ren yo ta dwe elisid pou devlopman nouvo ak efikas estrateji terapetik, ak reseptè nikleyè yo ta dwe eksplore.

Revizyon sa a konsantre sou wòl fonksyonèl reseptè X farnesoid (FXR, NR1H4) nan omeyostaz ren ak maladi ren. FXR fè pati fanmi reseptè nikleyè a, ki gen 48 manm nan imen e ki aktive pa asid kòlè. Reseptè sa a jwe yon wòl kle nan kenbe asid kòlè ak nivo kolestewòl epi li trè eksprime nan fwa a, trip, ak ren2,3. Revizyon sa a rezime etid resan yo sou wòl FXR espesifik nan ren nan sante ak maladi epi diskite sou devlopman potansyèl terapetik yo.

Apèsi sou FXR

FXR te okòmansman dekri kòm yon reseptè farnesol-aktive ki reyaji ak reseptè a retinoid X (RXR) epi li te pita jwenn yo dwe aktive pa asid kòlè4,5. Moun ak sourit gen kat izoform FXR (FXR 1, FXR 2, FXR 3, ak FXR 4), ki soti nan itilizasyon pwomotè diferan ak splicing altènatif ant exons 5 ak 66,7. Sepandan, fonksyon selilè ak fizyolojik izoform FXR sa yo pa klè. Sekans RNA nan ren rat microdissected ak tach imunofluoresan nan ren ki soti nan sourit sovaj (WT) ak FXR knockout (KO) te montre ke FXR se sitou eksprime nan tubul proximal yo, espesyalman nan segman inisyal la nan tubul proximal la (PTS1) ak tubul proximal dwat yo nan reyon medulè kortikal (PTS2). FXR eksprime tou nan lòt rejyon ren yo, ki gen ladan tubul distal yo, branch mens desann, ak kanal kolekte 8–10.

The endogenous ligands of FXR are conjugated and unconjugated bile acids; the ligand pocket is dependent on the bile acid type with the following ranking of potency: chenodeoxycholic acid (CDCA) > deoxycholic acid (DCA) > lithocholic acid (LCA) >>asid kolik (CA)4,5,11. Agonist FXR sentetik, ki gen ladan ligand esteroyid ak nonsteroidal, pou tretman maladi fwa, tankou steatohepatitis san alkòl (NASH) ak kolangit bilyè prensipal (PBC), yo kounye a se sou devlopman. FXR aktive ak ligand mare ak eleman repons FXR, tankou repete envèse (IR0 ak 1), repete dirije (DR1, 2, 4, ak 5), ak repete evèti (ER2 ak 8), kòm yon monomè. oswa heterodimer ak RXR nan pwomotè oswa entron nan jèn sib12-15. Malgre ke sekans gwo twou san fon apre imunopresipasyon chromatin (ChIP-seq) se yon teknik pwisan pou idantifye sit obligatwa genomic-lajè nan faktè transcription nan fwa a ak trip, teknik sa a poko fèt pou etidye FXR nan ren an. Anplis de sa, FXR te lajman etidye nan fwa a ak trip, ak wòl li nan fizyoloji ren ak maladi yo te dènyèman pouswiv.

Wòl FXR nan fizyoloji ren ak fizyoloji

Nan revizyon sa a, nou konsantre sou wòl FXR nan fizyoloji ren ak fizyoloji, ki gen ladan wòl li nan reglemante konsantrasyon pipi, volim dlo, ak metabolis lipid; nou dekri tou patisipasyon li nan maladi vaskilè, AKI, CKD, ak nefropati dyabetik (DN). Revizyon sa a gen pou objaktif pou rezime wòl fonksyonèl FXR espesifik nan ren ak efè pwoteksyon agonist FXR nan divès maladi ren (Tablo 1).

Fonksyon FXR nan konsantrasyon pipi ak règleman dlo. Youn nan fonksyon yo enpòtan nan ren yo se modulation nan volim pipi ak osmolalite. Volim pipi sourit FXR-defisyan yo pi wo ak osmolalite yo pi ba pase sourit WT yo. Kontrèman, deklanchman FXR pa tretman agonist andojèn (CDCA ak CA) oswa sentetik (GW4064) ogmante ekspresyon akwaporin 2 (AQP2) nan ren sourit ak kiltive prensipal selil medulè anndan kanal kolekte (IMCD); li tou diminye volim pipi pandan y ap ogmante osmolalite pipi8. AQP2 se yon pwoteyin kanal akwaporin ki eksprime nan selil prensipal yo nan kanal kolekte ren yo. Li kontwole konsantrasyon pipi, ak ekspresyon li byen regle pa aktivatè transcriptional li yo arginine vasopressin (AVP), ak òmòn antidyurèz. Sepandan, nan etid sou Takeda G pwoteyin ki makonnen reseptè 5 (TGR5)/FXR siyal, aktivasyon FXR pou kont li pa CDCA oswa asid obetikolik (OCA, INT-747, oswa 6 -etil-chenodeoxycholic asid) pa upregulate AQP2 nan yon modèl sourit nan ityòm-induit nephrogenic dyabèt ensipid; okontrè, aktivasyon TGR5 pa INT-777 (agonist TGR5) oswa INT-767 (FXR ak TGR5 agonist doub) ogmante ekspresyon AQP2 atravè TGR5-aktive cAMP-pwoteyin kinaz A (PKA). ) chemen siyal 16. TGR5 se yon manm nan fanmi reseptè G pwoteyin ki makonnen pou asid bile epi li patisipe nan omeyostazi asid bile, metabolis glikoz ak lipid, ak repons enflamatwa17. Anplis AVP, ipèrtonisite nan medula ren an enpòtan anpil nan kontwole konsantrasyon pipi. Selil medulè yo (MCDs) sourit FXR ki defisi yo sibi apoptoz masiv anba estrès ipèrtonik, ak tretman ak agonist FXR (CDCA ak GW4064) oswa FXR twòp ekspresyon nan liy selil anndan sourit medullary kolekte kanal la (mIMCD3) ogmante ekspresyon ak aktivite. nan faktè nikleyè nan aktive T-selil 5 (TonEBP, ki rele tou NFAT5), ki se yon faktè transkripsyon kritik pou aktivasyon osmotik nan selil medulè ren anba estrès iperosmotik18,19. Crystallin zeta (CRYZ), ki patisipe nan estabilizasyon mRNA kotranspòtè Na+/K+/2Cl- nan ren an, se yon jèn sib dirèk nan FXR. Ekspresyon CRYZ reglemante pa deklanchman FXR nan MCD yo, epi ekspresyon CRYZ atenue lanmò selil ipètonik la lè yo ogmante ekspresyon lenfom B-selil 2 (BCL2). Done sa yo demontre wòl kritik FXR nan règleman volim pipi ak osmolalite pa modulation ekspresyon pwoteyin nan MCD nan ren yo.

Yon lòt fonksyon enpòtan nan ren yo se règleman an nan volim likid ak omeyostazi tansyon pa reabsòpsyon sodyòm. Chanèl epitelyal sodyòm (ENaC) kontwole transpò sodyòm ak balans sodyòm nan kanal kolekte a epi li fonksyone kòm yon pi gwo eleman ki kontwole omeyostazi tansyon21. Malgre ke etid yo poko eksplore règleman dirèk nan ENaC pa FXR, etid yo te eksplore aktivasyon an ak anpèchman nan ENaC imen ak murin pa asid kòlè22,23. Anplis de sa, oksid nitrique (NO) jwe yon wòl enpòtan nan kontwòl tansyon, ak pwoblèm NO byoaktivite se yon faktè enpòtan nan tansyon wo24. Asid bile oswa agonist reseptè asid bile diminye tansyon wo lè yo amelyore reyaksyon vaskilè atravè règleman NO byoaktivite. Nan selil endothelial vaskilè, tretman ak CDCA ak GW4064 ogmante nivo ekspresyon mRNA ak pwoteyin nan endothelial nitrik oksid synthase (eNOS) epi ogmante pwodiksyon NO25. Nan rat espontaneman ipètansif, tretman CDCA diminye tansyon an ogmante ak stimul eNOS konpare ak tretman machin26. Nan yon etid resan, sourit C57BL/6 ak tansyon wo pwovoke pa 20% fruktoz nan dlo pou bwè ak 4% klori sodyòm (HFS) nan rejim alimantè a pou 8 semèn te ogmante tansyon; yo menm tou yo te diminye nivo NO nan ren ak ekspresyon FXR. Entrarenal FXR twòp ekspresyon nan sourit HFS-manje ak tretman FXR agonist nan selil mIMCD-K2 atenue tansyon wo epi ankouraje NO pwodiksyon pa reglemante ekspresyon de dynamin 3 (DNM3), ki se yon pwoteyin obligatwa ak NOS newòn nan medulla ren27 la. An jeneral, etid yo te fèt sou modulasyon sodyòm pa asid kòlè ak règleman san presyon pa agonist FXR; sepandan, plis etid yo bezwen evalye mekanis yo ak potansyèl terapetik nan FXR ak reseptè asid kòlè.

Fonksyon FXR nan metabolis lipid. FXR se ke yo rekonèt kòm yon regilatè kle nan kolestewòl ak omeyostazi lipid, ak plizyè etid te rapòte korelasyon ki genyen ant malfonksyònman ren ak akimilasyon lipid ren nan divès modèl maladi, ki gen ladan maladi metabolik (obezite, sendwòm metabolik, ak dyabèt melitus), AKI, ak CKD28.

Nandyabètepiobezite pwovoke rejim alimantèmodèl sourit, trigliserid ak nivo kolestewòl yo ogmante konpare ak nivo yo nan kontwòl ki an sante. Nivo trigliserid ren ogmante sa yo asosye ak yon ogmantasyon nan nivo sterol regilasyon eleman-obligatwa pwoteyin 1c (SREBP-1c) ak idrat kabòn repons eleman-obligatwa pwoteyin (chREBP), de faktè transkripsyon ki ogmante sentèz asid gra29. SREBP-1c se yon faktè kritik ki ogmante sentèz asid gra ak akimilasyon lipid nan ren yo30,31. Nan de modèl sa yo, tretman ak agonist FXR montre yon efè pwoteksyon ren lè yo diminye jèn ki gen rapò ak sentèz asid gra, tankou SREBP-1c, stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD-1 ), ak acetyl-CoA carboxylase (ACC), epi pa kontwole jèn yo ki gen rapò ak oksidasyon asid gra ak katabolism lipid, ki gen ladan reseptè peroksisòm proliferatè-aktive (PPAR), carnitine palmitoyl transferase 1a (CPT1a), pwoteyin dekoupling {{18} } (UCP-2), peroxisome proliferator-aktive reseptè-coactivator-1 (PGC-1), ak lipoprotein lipase (LPL) 32,33.

Fonksyon FXR nan maladi vaskilè. Lè sourit KO apolipoprotein E (ApoE) ak sourit KO reseptè lipoprotein ba dansite (LDLR) yo trete ak yon agonist FXR (OCA) oswa FXR/TGR5 agonist doub (INT- 767), ateroskleroz, fòmasyon plak aortik, ak nivo sitokin sikile yo, ki gen ladan IL-1b, IL-6, IL-8, ak IL{-12, diminye atravè inaktivasyon NF-κB34,35. Pou envestige wòl inaktive FXR ak TGR5 nan vivo, Miyazaki-Anzai et al. pwodwi sourit LDLR KO ki manke ekspresyon FXR ak TGR5. Defisi FXR ak TGR5 nan sourit LDLR KO konplètman bloke efè antiaterojenik ak anti-enflamatwa INT-767 epi lakòz gwo ateroskleroz ak enflamasyon aortik36. Kidonk, FXR te etidye kòm yon sib ki ka geri pou diminye enflamasyon vaskilè ak estabilite plak ateroskleroz, ak maladi vaskilè se youn nan konplikasyon maladi ren yo.

Nan etid k ap eksplore korelasyon ant CKD ak maladi vaskilè, tretman FXR agonist (OCA) nan sourit ApoE KO ak CKD (5/6 nephrectomized) ak selil vaskilè kalsifye bovins (CVCs) anpeche kalsifikasyon CKD-induit pa anpeche ekspresyon faktè transcription osteogenic. (msh homeobox 2; MSX2 ak osterix) atravè aktivasyon c-Jun N-terminal kinase (JNK)37. Anplis de sa, kalsifikasyon vaskilè grav nan pasyan ki gen etap 3-4 CKD asosye ak nivo segondè nan asid bile nan pasyan sa yo, patikilyèman nivo DCA gratis yo; Tretman FXR/TGR5 doub agonist (INT-767) nan sourit diminye nivo asid kòlè ki sòti nan CA ak CA, tankou DCA35,38.

Nan CKD, retikul andoplasmik (ER) estrès-medyatè aktive transkripsyon faktè -4 (ATF4), yon faktè prensipal ki pwovoke kalsifikasyon vaskilè, eksprime ak aktive pa DCA. Modèl sourit FXR-defisi CKD a gen anpil estrès ER akòz nivo DCA ki pi wo ak kalsifikasyon vaskilè grav pase nivo WT yo. Aktivasyon FXR pa agonist (OCA ak PX20606) anpeche transkripsyon jèn ki kode anzim tankou CYP8B1 ak CYP7A1 ki enplike nan sentèz CA-DCA. Kontinwe, nivo serik DCA, estrès ER, ak aktivite ATF4 diminye, kidonk diminye kalsifikasyon vaskilè39. Nan modèl rat CKD ak selil misk lis aortik imen (HASMCs) kiltive ak medyòm osteogenic, aktivasyon FXR ogmante ekspresyon miR-135a-5p, ki anpeche transfòmasyon faktè kwasans- (TGF) reseptè 1. (TGFBR1)/TGF- -aktive kinaz 1 (TAK1) chemen ak atenue kalsifikasyon vaskilè40.

Tablo 1. Rezime wòl FXR nan fizyoloji ak fizyoloji nan ren yo.

Wòl FXR nan aksidan ren egi. AKI, ke yo rele tou echèk ren egi, se yon bès toudenkou nan fonksyon ren ki rive nan kèk jou. Li asosye ak CKD paske li ka lakòz pèt nefwon irevokabl ak diminye lavi ren an41. Ischemic/reperfusion (I/R) blesi ak chemen patolojik, tankou liberasyon espès oksijèn reyaktif (ROS), sitokin, ak medyatè enflamatwa ak aktivasyon netrofil yo patisipe nan patojèn AKI42.

Yo montre OCA agonist FXR la pwoteje ren yo kont blesi I/R pa soulaje estrès oksidatif ki asosye, ki gen ladan restorasyon nan diminisyon nan nivo glutatyon intraselilè (GSH) ak ogmantasyon nan nivo ROS, atravè regilasyon faktè nikleyè erythroid. -2-faktè ki gen rapò 2 (NRF2)- medyatè jèn antioksidan43. Anplis de sa, roman natirèl FXR agonist alisol B 23-acetate (ABA), ekstrè soti nan Alismatis Rhizoma, atenye ogmante enflamasyon ren, apoptoz, ak fòmasyon ROS nan yon modèl sourit I/R-induit AKI.

Lipopolysaccharide (LPS) patisipe nan patojèn AKI sepsis-induit e li te montre yo lakòz yon repons enflamatwa ak upregulate ROS. Nan sourit, FXR agonist OCA a gen yon efè pwoteksyon kont LPS-induit AKI pa bloke translokasyon nikleyè nan faktè nikleyè kappa B (NF-κB, p65, ak p50 subunits), restore rediksyon glutatyon ak ogmante NADPH oksidaz45. Mekanis egzak la nan ren yo pa konnen, men nan yon etid sou modifikasyon apre tradiksyon (PTM) nan FXR nan fwa a, FXR afekte aktivite NF-κB. Anba kondisyon fizyolojik, SUMO2 aktive FXR agonist modifye nan K277, ak SUMO2-FXR se yon transrepressor selektif nan jèn enflamatwa lè li ogmante entèraksyon li ak NF-κB46.

Otofaji se yon pwosesis omeostatik selilè kote yo retire òganèl ki domaje ak konpozan ki pa fonksyone epi yo resikle pwoteyin selilè atravè chemen degradasyon lizozomal la. Li asosye ak plizyè maladi epi li rive selon repons a estrès selilè entèn ak ekstèn. Nan modèl AKI a, yo te etidye wòl otofaji a nan enflamasyon, apoptoz, ak domaj mitokondriyo ki fèt pandan AKI, fibwoz entèrstisyèl ren, ak CKD47 pwogresif.

Manje ak jèn kontwole transkripsyon otofaji epatik pa FXR-cAMP-repons eleman obligatwa pwoteyin (CREB) ak FXR-PPAR 48,49. Nan ren yo, jèn otofaji yo ka kontwole pa sèlman agonist FXR (GW4064 ak OCA), men tou, manje ak jèn nan vivo. Anplis de sa, ogmante otofaji ak jèn ki gen rapò ak apoptoz ak nivo ROS nan modèl sourit blesi I/R ak selil HK -2 ipoksi yo te diminye pa aktivasyon FXR. Otofaji yo ta dwe byen kontwole pou pwoteje kont pwogresyon AKI nan CKD. Nivo ROS ak pwoteyin ki gen rapò ak otofaji yo te retabli nan nivo kontwòl yo nan sourit WT 7 ak 28 jou apre I / R, respektivman, kontrèman ak nan modèl la sourit FXR-defisi. Kidonk, FXR jwe yon wòl enpòtan nan règleman otofaji ren pandan pwogresyon AKI rive nan CKD50.

Cisplatin se ajan ki ka geri ki pi lajman itilize pou tretman kansè nan ògàn solid; sepandan, li lakòz nefrotoksisite kòm yon efè segondè. Malgre ke mekanis AKI ki pwovoke sisplatin la pa klè, li ka gen rapò ak chanjman nan siyal selilè, sik selilè, ak patoloji lanmò selil ki asosye51.

Tretman FXR agonist (OCA) siprime ogmantasyon nan siyal pro-enflamatwa (TNF- ak IL-1) ak nivo molekil adezyon sifas selil yo (MCP-1 ak ICAM-1) nan cisplatin-. pwovoke modèl sourit AKI pa aktive transkripsyon yon ti patnè eterodimèr (SHP; NR0B2), ke yo rekonèt kòm yon jèn sib FXR. Anplis de sa, OCA diminye apoptoz sisplatin-induit ak atrofi tubulaires pa anpeche chemen MAPK52. Nan yon etid konparatif sou AKI sisplatin pwovoke nan sourit WT ak FXR KO, nivo kreyatinin serik, nitwojèn san ure, ak blesi tubulaires ren nan gwoup FXR KO-cisplatin yo te siyifikativman pi wo pase sa yo ki nan gwoup WT-cisplatin; nplis de sa, deficiency FXR agrave AKI sisplatin-induit, pètèt pa anpeche otofaji ak ankouraje apoptosis53.

Lè w travèse sourit Kap-Cre (Cre recombinase anba kontwòl pwomotè pwoteyin androjèn nan ren) ak sourit FXRfflox/flox, Xu et al. pwodwi FXRfflox/flox Kap-Cre sourit, ki gen FXR espesyalman frape nan ren proximal tubules (PTs)10. Bèt sa yo te revele enpòtans ki genyen nan lokalizasyon FXR pandan cisplatin-induit AKI. Selil PT yo trè enèji prensipalman atravè oksidasyon asid gra (FAO). Sekans RNA nan selil epitelyal proximal tubulaires sourit prensipal yo (PTECs) overexpressing FXR te revele ke ekspresyon de jèn ki asosye ak FAO ak peroxisome proliferator-aktive reseptè- (PPAR) siyal upregulated. Aktivasyon ak ekspresyon FXR espesyalman nan PT yo diminye akimilasyon lipid pandan AKI sisplatin-induit pa amelyore FAO pa aktive transkripsyon PPAR ak carnitine palmitoyltransferase (CPT1), yon anzim ki limite pousantaj nan FAO10.

Cisplatin ka ogmante akimilasyon lipid, estrès oksidatif, peroksidasyon lipid, ak nivo asid gra gratis, ki asosye ak ferroptoz. Ferroptosis se yon kalite pwogram lanmò selil ki pa apoptotik medyatè pa peroksidasyon lipid ki depann de fè54. Glutathione peroxidase 4 (GPX4, regilatè santral ferroptoz la) ak FXR te diminye nan yon modèl sourit AKI sisplatin-induit konpare ak nivo yo nan kontwòl ki an sante. Anplis de sa, sourit FXR KO montre ogmante malondialdehyde (MDA, yon makè nan peroksidasyon lipid) ak nivo fè ak yon diminye GSH / GSH disulfide (GSH / GSSG) rapò konpare ak sa yo ki nan sourit WT. Miyò, tretman FXR agonist nan sourit AKI sisplatin-induit soulaje blesi ren ak repons ferroptotic la, tandiske deficiency FXR agrave karakteristik sa yo patolojik nan AKI. Sekans RNA ak tès ChIP yo te revele ke FXR kontwole transkripsyon jèn ki asosye ak ferroptoz, ki gen ladan apoptoz ki pwovoke faktè mitokondri ki asosye 2 (Aifm2, ki rele tou FSP1), atravè chemen FXR oswa FXR-MAFG55.

Itilizasyon doxorubicin kòm yon ajan antitumoral akonpaye pa kadyotoksik, epatotoksik, ak efè segondè nefrotoksik, ak FXR gen yon efè nefroprotektif sou modèl AKI doxorubicin-induit. Aktivasyon FXR pa dioscin, yon saponin natirèl ki soti nan divès remèd fèy, atenue nefrotoksisite doxorubicin pwovoke, ki gen ladan estrès oksidatif ak enflamasyon, lè li kontwole AMP-aktive pwoteyin kinaz (AMPK) ak NRF2/heme oksijenaz -1 (HMOX{{5). }}) chemen56.

Wòl FXR nan maladi ren kwonik. Fibwoz ren, ki reglemante pa fibroblast ak myofibroblast, se yon gwo evènman ki mennen nan CKD pwogresif sou wout la nan etap final ensifizans ren ak yon gwo detèminan nan ensifizans ren57. Enflamasyon ak fibwoz se de karakteristik patolojik CKD ki enplike cytokine TGF 58,59. Aktive TGF inisye oligomerizasyon reseptè TGF a ak fosforilasyon Smads ki asosye ak reseptè yo (R-Sma ak Smads kont decapentaplegics, tankou Smad2 ak Smad3). Lè sa a, li fòme konplèks R-Smad/common Smad (Co-Smad, Smad4) epi li transloke nan nwayo a pou kontwole transkripsyon jèn sib yo, ki gen ladan aktin nan misk lis (-SMA), kolagen, ak inhibitor Smad759. Nan modèl sourit CKD atravè obstriksyon ureteral inilateral, deklanchman FXR diminye fibwoz ren pa siprime ekspresyon SMAD3 men li pa chanje nivo mRNA SMAD2 ak SMAD460. Anplis de sa, aktivasyon FXR diminye fibwoz ren pa anpeche siyal pwoteyin 1 ki asosye Wi (YAP), ki kontwole aktivasyon fibroblast ak sentèz matris ekstraselilè61-63. Aktivasyon TGF-induit nan YAP akselere fibwoz ren pa aktive ekspresyon jèn sib li yo atravè fosforilasyon YAP ak translokasyon nikleyè. Aktivasyon FXR pa agonist (GW4064 ak WAY-362450) atenue fibwoz ren pa anpeche fosforilasyon Src kinaz (yon fanmi kinaz tirozin ki pa reseptè yo) ak aktivasyon YAP nan selil epitelyal PT ak selil fibroblast entèrstisyèl yo. EDP-305, yon nouvo agonist FXR, kapab tou redwi fibwoz ren lè yo anpeche fosforilasyon YAP ak translokasyon63. Nan lavni an, yo ta dwe etidye efè antifibrotik FXR nan ren yo an detay.

Wòl FXR nan nefropati dyabetik. Etid sou fwa a te montre ke deklanchman FXR kontwole metabolis glikoz atravè represyon transkripsyon gluconeogenesis- ak glycolysis ki gen rapò, ki gen ladan peroxisome proliferator-aktive reseptè torcoactivator 1 (PGC-1), fosfoenolpyruvate kinase (PEPCK), glikoz-6-fosfataz (G6Pase), ak fruktoz{-1,6- bisfosfataz 1 (FBP1) 64,65.

DN se yon konplikasyon dyabèt melitus karakterize pa proteinuri ak pèt pwogresif fonksyon ren. Mekanis patojèn nan DN se konplèks ak kondwi pa metabolis glikoz ki gen pwoblèm nan dyabèt, ki deklanche lòt domaj metabolik, ki gen ladan aktivasyon patolojik nan faktè kwasans, fòmasyon nan nivo segondè nan pwodwi fen glikasyon avanse, ipèglisemi, malfonksyònman emodinamik, estrès oksidatif, proenflamatwa. cytokine upregulation, ak chanjman nan metabolis lipid30,66.

Yo te envestige enpòtans metabolis lipid nan patojèn nan maladi ren ki gen rapò ak dyabèt melitus. Nivo ekspresyon SREBP-1 ak asid gra synthase (FAS) ogmante nan yon modèl rat nan dyabèt melitus strèptozotocin pwovoke ak selil tubul cortical murin trete ak glikoz segondè, sa ki lakòz akimilasyon trigliserid ogmante30. Nan sourit Akita ak OVE26, ki se modèl sourit jenetik nan dyabèt tip 1, nivo ekspresyon FXR, SHP, PPAR, ak PPARδ diminye nan ren yo konpare ak sa yo ki nan WT la; okontrè, nivo trigliserid ak kolestewòl ak ekspresyon SREBP-1c ak ChREBP, ki ogmante sentèz asid gra, ogmante29.

Nan fwa a, yo te etidye enpòtans FXR kòm yon regilatè negatif SREBP-1c ak ChREBP ak yon regilatè pozitif nan aktivite PPAR; FXR te eksplore tou pou wòl li nan diminye nivo trigliserid ak kolestewòl-70.

Agonist FXR (GW4064 ak CA) anpeche ogmante ekspresyon SREBP-1 nan ren sourit ki gen anpil grès (HFD), yon modèl obezite ak rezistans ensilin. Anplis de sa, tretman sourit db/db ak GW4064 oswa CA diminye ekspresyon SREBP-1 ak faktè kwasans pwofibrotik, ki gen ladan TGF, faktè kwasans tisi konjonktif (CTGF), ak inibitè activateur plasminojèn -1 ( PAI-1)32. Visfatin (yo rele tou yon faktè pre-B-selil amelyore) se yon adipocytokine sekrete pa adiposit visceral epi li patisipe nan patojèn nan DN. Tretman FXR agonist (GW4064) diminye siyal TGF / SMAD ak repons enflamatwa pa anpeche ogmante ekspresyon visfatin nan selil mesanjial imen ki gen anpil glikoz.

Pou detèmine wòl esansyèl FXR nan DN, Wang XX et al. comparativement etidye streptozotocin-induced nephropathy-rezistan C57BL/6 FXR KO ak nephropathy-sansib DBA/2 J sourit72. Nan modèl DN a, deficiency FXR akselere blesi nan ren, ak administrasyon FXR agonist diminye blesi nan diminye proteinuria, glomerulosclerosis, ak fibwoz tubulointerstitial ak nan reglemante metabolis lipid, patikilyèman pa diminye ekspresyon SREBPs72. Anplis de sa, menm gwoup la te fè sekans RNA nan sourit DBA/2 J ak ipèglisemi streptozotocin-induit apre sourit sa yo te trete ak FXR agonist OCA, TGR5 agonist INT-777, oswa doub agonist INT-767. An konsekans, yo te jwenn ke OCA kontwole chemen lipogenesis la, epi INT-777 modile jèn ki gen rapò ak byogenesis mitokondriyo; INT-767 montre yon konbinezon efè sa yo. INT-767 anpeche DN atravè plizyè chemen, tankou eksitasyon AMPK-SIRT1-PGC{1 -SIRT3-ERR siyal, ki kontwole ekspresyon jèn mitokondriyo ki gen rapò ak FAO ak anpeche aktivasyon nan metabolis kolestewòl. Anplis de sa, nan yon modèl sourit obezite rejim alimantè, FXR/TGR5 agonist doub siprime maladi ren rejim alimantè a pa chanje konpozisyon asid bile nan ren, diminye akimilasyon yo, ak diminye nivo trigliserid ak seramid nan ren an. Sepandan, efè agonist doub sa a pa ka konpanse pou absans FXR pa TGR5 entak nan absans FXR73.

Lè w itilize apwòch UPLC‒MS/MS, yon etid kòwòt sou korelasyon ki genyen ant konpozisyon asid kòlè ak risk dyabèt te jwenn ke asid kòlè prensipal ki pa konjige yo asosye ak yon risk redwi dyabèt; okontrè, asid bile prensipal konjige yo gen rapò ak yon risk pou dyabèt ogmante74. Yon lòt etid sou efè a nan konpozisyon asid kòlè nan DN te rapòte ke granules QiDiTangShen, yon medikaman tradisyonèl Chinwa èrbal pou tretman maladi ren dyabetik, chanje konpozisyon yo nan asid kòlè ak mikrobiota nan zantray; yo tou diminye eskresyon albumin urin ak soulaje aksidan ren patolojik nan sourit db / db. Sepandan, granules QiDiTangShen yo pa patisipe dirèkteman nan ekspresyon FXR75.

Yon etid sou enpòtans siyal ER maladaptive nan patojèn nan DN te evalye efè a terapetik asid chimik chaperone tauroursodeoxycholic (TUDCA) kont DN. TUDCA aktive FXR ak pwovoke ekspresyon jèn ki depann de FXR, ki gen ladan siyal siyal 3 (SOCS3) ak dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 (DDAH1), kidonk amelyore domaj glomerulèr ak tubulointerstitial nan modèl sourit DN. Se poutèt sa, efè konbine TUDCA ak anpèchman sistèm renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) ta dwe sibi etid klinik pou tretman pasyan ki gen DN76. Sepandan, nan etid sa a, aktivasyon FXR pa TUDCA pa t montre yon chanjman nan ekspresyon Shp, ki se yon jèn sib FXR li te ye; syans anvan yo te revele tou ke tretman TUDCA pa afekte ekspresyon Shp ak Bsep nan epatosit prensipal sourit77,78. Dapre metagenomic ak metabolomik analiz done ki soti nan pasyan ki gen metformin-trete dyabèt tip 2, nivo yo nan asid bile asid glycoursodeoxuycholic (GUDCA) ak TUDCA nan trip la ogmante. Nan eksperyans ki enplike sourit FXR KO entesten espesifik, GUDCA ak TUDCA se antagonist andojèn nan FXR79 entesten. Plis etid yo ta dwe fèt sou wòl TUDCA kòm yon agonist FXR oswa antagonis ak korelasyon ki genyen nan mitan règleman an nan pwofil la asid kòlè, aktivite FXR, ak maladi ren.

Dyabèt melitus apre transplantasyon se yon konplikasyon metabolik komen apre transplantasyon ògàn solid, sitou ki soti nan itilizasyon inivèsèl dwòg imunosuppressive komen, tankou inibitè calcineurin, espesyalman tacrolimus (FK506). Tacrolimus-induit dysglycemia inibit ekspresyon FXR ak absorption glikoz ak pwovoke glikoneogenesis; okontrè, GW4064 oswa FXR twòp ekspresyon siprime glikoneogenesis ak ankouraje absorption glikoz pa reglemante ekspresyon PEPCK ak GLUT2 nan selil HK-2 ak ren yo nan sourit80. Sepandan, plis etid yo ta dwe fèt sou wòl ak mekanis FXR nan règleman metabolis glikoz nan ren.

Sèvis sipò:

Imèl:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Boutik:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop