Wòl Histone Deacetylases nan Devlopman ren ak Maladi Pati 1

Résumé

Histone deacetylases (HDACs)yo enpòtan regilatè epigenetic ki medyatè adeacetylationnan tou de pwoteyin histon ak ki pa histon. HDAC, espesyalman klas I HDAC, yo trè eksprime nan devlopman ren yo epi yo sijè a kontwòl devlopman. HDAC yo jwe yon wòl enpòtan nan fòmasyon ren, espesyalman antretyen nephron progenitor, ak diferansyasyon. Plizyè liy prèv sipòte wòl kritik HDAC yo nan devlopman ak pwogresyon divès maladi ren. Inibitè HDAC (HDACis) yo trè efikas nan prevansyon ak tretman maladi ren (ki gen ladan kansè nan ren). Yon pi bon konpreyansyon sou mekanis molekilè ki kache wòl HDAC yo nan patojenèz ak pwogresyon maladi ren yo gen anpil chans pou yo ede nan devlope inibitè HDAC pi efikas ak mwens toksik ak terapi konbinatwa.

Mo kle

Histone deacetylases · Inibitè histon deacetylase · Maladi ren · Kansè nan ren

Entwodiksyon

Epigenetics refere a etid chanjman eritye nan ekspresyon jèn ak règleman poukont li nan sekans ADN. Dènye ane yo te temwen yon konsyans émergentes sou wòl kritik mekanis epigenetik nan sante ak maladi [1]. Pandan devlopman, modifikasyon epigenetik, tankou methylation ADN, asetilasyon histon, ak methylation histon, yo mete nan kwomatin nan detèmine pwogram nan genomic nan yon selil patikilye pa chanjman nan estrikti kwomatin e konsa aksè ADN nan machin transkripsyon an. Dezòd modifikasyon epijenetik sa yo ki soti nan ekspoze anviwònman an (egzanp, rejim alimantè, toksin, dwòg, enfeksyon viral) ka mennen nan disregulasyon nan fonksyon jèn, san yo pa chanje sekans ADN nan tèt li [1-3]. Kòm anomali epigenetik depann sou entèraksyon ki genyen ant jèn ak anviwònman an, yo souvan varyab fenotip, ki anfòm byen ak gwo spectre fenotip nan anomali konjenital nan ren ak aparèy urin (CAKUT) ak yon lòt maladi ren [4-9]. Se poutèt sa, konprann baz la epigenetik nanrendevlopman ta ka bay nouvo apèsi sou mekanis patolojik nan ren an epi, èspere ke, louvri nouvo avni nan tretman oswa prevansyon nan CAKUT, atravè ajan pharmaceutique ki vize modifikatè epigenetik. Dwòg epigenetik sa yo deja nan itilizasyon klinik oswa anba envestigasyon pou tretman kansè ak lòt maladi [10].

Asetilasyon histon mennen nan adisyon kovalan nan yon gwoup asetil nan yon lizin. Yon adisyon konsa rezilta nan chromatin lokal ouvè, yon mak nan transcription aktif, pa netralize chaj la nèt pozitif nan ke histon ak diminye obligatwa li nan ADN chaje negatif. Kontrèman, histones deacetylated kominike fòtman ak ADN ak rezilta nan lokal kwomatin fèmen, yon mak nan transcription inaktif. Asetilasyon diferans nan histones pwomotè ak amelyore jwe yon wòl regilasyon trè enpòtan nan pwosesis devlopman, pwopagasyon selilè, ak diferansyasyon. Acetylation aberan oswa deacetylation mennen nan divès maladi tankou lesemi, kansè epitelyal, sendwòm X frajil, ak sendwòm Rubinstein-Taybi [11]. Histone deacetylases (HDACs) se yon gwo fanmi nan anzim evolisyonèman konsève ki katalize retire gwoup asetil nan ke histon. Aksyon HDAC yo kontrekare pa histon asetiltransferaz (HATs), ki acetylate ke histon. Pou dat, 18 mamifèHDACsyo te idantifye. Dapre analiz filogenetik ak fonksyon yo, HDAC yo divize an kat klas: klas 1 (Hdac1-3, ak 8), klas II (Hdac4-7, 9–10), klas III (Sir2/Sirt 1). –7), ak klas IV (Hdac11). Klas I, II, ak IV mande zenk pou aktivite katalize yo, pandan y ap manm klas III yo konte sou NAD pou aktivite yo. Pami yo, klas I HDAC yo te etidye anpil ak karakterize. Etandone ke asetilasyon histon souvan ki asosye ak transkripsyon aktif, HDAC yo te orijinèlman konsidere kòm ko-represè transkripsyon jeneral. Sepandan, pita sou, li te vin klè ke HDACs kontwole ekspresyon jèn nan yon fason trè selektif epi montre tou de efè represyon ak aktive [12]. Akòz yon mank de aktivite obligatwa ADN intrinsèques,HDACspa ka opere pou kont li pou fonksyon yo nan divès pwosesis byolojik fondamantal [12].

Nan dènye ane yo, rechèch nan itilize nan selil souch ak yon remèd Chinwa èrbal pou tretman anmaladi rente genyen anpil atansyon. Mekanis prensipal la nan de terapi yo se ankouraje reparasyon nan tisi ren blese ak pwoteje fonksyon ren ki rete yo.

remèd èrbal Chinwa a,sistanch, ki te itilize nan medikaman tradisyonèl Chinwa pou trete plizyèmaladi ren kwonikdepi tan lontan. Yo rapòte ke cistanche gen potansyèl pou diminye enflamasyon,diminye fibwoz ren, ak ankouraje sentèz la nan eleman matris ekstraselilè. Li te revele ke efè sa yo se akòz konpozan byoaktif li yo, ki gen ladan anpil sibstans fenolik, triterpenoid, ak koumarin.

Nan lòt men an, teknoloji selil souch te lakòz yon revolisyon nan pratik medikal. Rechèch te demontre ke selil souch yo ka diferansye nandivès kalite selil renepi fè aktivite terapetik, tankou pwoteje tisi ren fonksyonèl ki rete yo, ralanti fibwoz tisi yo, ak repare tisi ren ki domaje yo.

Alafen, konbinezon medikaman tradisyonèl Chinwa ak syans modèn ta ka kle nan trete divès kalitemaladi ren. Kominote medikal la te aksepte estrateji sa a piti piti e etid yo deja montre ke terapi konbine cistanche ak tretman selil souch ka diminye konsiderableman to mòtalite a.maladi ren. 

An konklizyon, itilize nansistanchak tretman selil souch nan tretman an nanmaladi renmontre gwo potansyèl epi li mande plis rechèch. Terapi konbine de tretman yo ka bay yon opsyon tretman amelyore pou moun ki fè fas ak maladi ren yo.

Klike Sou Cistanches Herba Pou Maladi Ren

Mande plis:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Li te vin klè keHDACska aji sou substra anpil nan adisyon a histones. Li difisil pou detèmine espesifik substra histon diferan HDAC yo. Rezon prensipal ki fè se ke anpil pirifyeHDACsposede trè ba aktivite deacetylation ak redondance fonksyonèl nan diferan HDACs [13]. Pèt oswa kraze yon manm HDAC yo ka pa ase pou chanje asetilasyon histon an jeneral. Anplis de sa, HDAC yo rekrite sib jèn atravè asosyasyon ak konplèks transcriptional (egzanp Sin3 konplèks, konplèks NuRD, ak konplèks Co-REST) ​​[14]. Kidonk, espesifik HDAC yo nan règleman jèn yo depann de pwoteyin patnè yo asosye ak diferan kalite selil yo. Malgre ke twa manm nan klas I HDACs (HDAC1, HDAC2, ak HDAC3) jeneralman pataje karakteristik sekans ki sanble, kèk etid te montre ke HDAC3 (e petèt tout klas I HDACs) gen espesifik substra diferan [15, 16]. Gen anpil chans, chak HDAC gen pwofil sib espesifik li yo nan sèten substrats, ki mande pou yon ankèt pi konplè. Tankou prèske tout anzim, HDAC yo fonksyonèl reglemante pou aktivite yo. Pami anpil mekanis regilasyon nan diferan nivo, entèraksyon pwoteyin-pwoteyin ak modifikasyon apre tradiksyon (PTM) se de mekanis ki byen manje. Anpil HDAC pa fonksyone poukont yo, men aji kòm yon eleman nan yon konplèks multiprotein, ki ede HDAC endividyèl yo egzèse aktivite katalitik yo nan yon fason ki pi efikas ak espesifik [17]. Li trè komen pou HDAC yo fonksyone atravè fòmasyon nan gwo konplèks pwoteyin. Analiz byochimik anpil te montre ke HDAC1 ak HDAC2 ko-egziste nan twa gwo konplèks ko-represè miltiprotein: Sin3, NuRD (renovasyon nukleozòm ak deacetylation), ak CoREST (ko-represè pou eleman -1-faktè transcription silans) [14] . HDAC yo pa sèlman modifikatè pwoteyin, yo kapab tou sijè a divès kalite PTM. Fosforilasyon se modifikasyon etid ki pi vaste. HDAC1 ka fosfò pa kazein kinaz (CK2) ak kinaz kinaz ki depandan cAMP PKA [18]. Fosforilasyon nan tou de Serine (S) 421 ak S423 esansyèl pou aktivite anzimatik HDAC1, ak mitasyon nan de sit sa yo siyifikativman diminye aktivite li yo ak fòmasyon konplèks. CK2 kapab tou phosphorylate HDAC2 sou sit 422 ak 424 (omològ S421 ak S423 nan HDAC1), ak sou S394, sit prensipal la fosforilasyon HDAC2 [19]. Toujou, nou menm tou nou te jwenn prezans nan S394 fosforil Hdac2 nan ren yo devlope atravè analiz espektrometri mas (Liu et al., san pibliye). Anplis de sa, fosforilasyon HDAC1 ak HDAC2 se revèsibl reglemante pa pwoteyin fosfataz PP1 [20]. Etid yo te revele tou ke PP2A kontwole repons ipètrofik la pa dephosphorylation S394 nan HDAC2 nan kè imen an [21]. Kolektivman, HDAC yo se modulateur epijenetik enpòtan epi jwe wòl nan yon foul moun nan pwosesis byolojik. Aktivite yo byen kontwole pa plizyè mekanis, tankou entèraksyon pwoteyin-pwoteyin, ak PTM. Fòmasyon yon konplèks multiprotein detèmine pa sèlman aktivite HDAC yo, men tou espesifik substra yo. Chanjman molekilè HDAC yo gen chans rive nan egzèse yon enpak enpòtan sou sante moun ak maladi. Nan revizyon sa a, nou ta renmen dekri wòl HDAC yo nan devlopman ak maladi ren.

Wòl HDAC yo nan devlopman ren

Ekspresyon omniprésente ak aktivite segondè deacetylase klas I HDAC yo konsistan avèk siyifikasyon fonksyonèl yo. HDAC1 sourit konvansyonèl knock-out yo se anbriyon letal, sa ki lakòz gwo domaj pwopagasyon ak reta kwasans [22]. Etonan, knockout kondisyonèl HDAC1 byen tolere nan plizyè tisi ak sourit yo solid, anpil chans akòz redondans fonksyonèl HDAC1 ak HDAC2 nan devlopman pita ak lavi apre akouchman [22]. Ko-seleksyon HDAC 1 ak HDAC2 se prejidis nan tout tisi yo egzamine [22]. Anplis, HDAC2-sourit null mouri apre nesans nan 24 èdtan akòz malfonksyònman kè [22]. Nan ren an,HDACsyo omniprésente ak trè eksprime. Analiz RT-PCR endike ke HDAC1, 2, 3, 4, 7, ak 9 yo sijè a kontwòl devlopman ak n bès anpil pandan spirasyon an soti nan anbriyon nan lavi neonatal ak adilt [23]. Analiz Western blot nan lysates nikleyè ren yo konfime plis ke pwoteyin Hdac1-3 yo trè abondan nan ren anbriyon an epi yo desann-reglemante apre natal [23]. Immunostaining revele ke Hdac 1 ak 2 yo eksprime anpil nan diferan popilasyon ren k ap devlope nan ren sourit ki fèk fèt (P0), ki gen ladan mesenchyme metanephric endiferansye, ti boujon ureterik branch, ak stroma (Fig. 1). ). Hdac1 ak 2 yo sipèpoze ak sèlman nan nikleyè eksprime nan devlope ak ren P21 (figi 1). Te ekspresyon segondè nan Hdac3 tou detekte nan devlope ren, ki gen ladan podosit. Kontrèman, Hdac 5, 6, ak 8 yo eksprime konstititifman. Microvasculature ren an eksprime Hdac 7, 8, ak 9 [24]. Kolektivman, klas I ak klas II HDAC jèn yo diferan reglemante pandandevlopman ren. Ekspresyon tout laHDACsnan ren an te byen dokimante pa yon revizyon resan [25]. Sepandan, distribisyon an espasyal ak tanporèl restriksyon nanHDACspa chanje nivo asetilasyon mondyal histones H3 ak H4, sa ki sijere yon kouple sere nan fonksyon HAT ak HDAC pandan devlopman nòmal [23].

Pami klas I HDACs, HDAC1 ak HDAC2 yo evolisyonèman ki gen rapò youn ak lòt epi tou de yo eksprime anpil anpil nan anpil tisi. HDAC1 ak HDAC2 ka fòme homo- oswa heterodimers epi yo jwenn ansanm nan prèske tout konplèks pwoteyin nikleyè, ki gen ladan twa konplèks ko-represè byen karakterize: Sin3, NuRD, ak Co-REST [14, 26]. Dapre efase kondisyonèl Hdac1 ak Hdac2 nan liy ureterik boujon (UB) ak Hoxb7-Cre, etid yo te revele ke sourit ki pa gen plis pase twa alèl efase nan Hdac1 ak Hdac2 pa montre okenn anomali enpòtan nan devlopman ren [27]. Sourit sa yo ka siviv jiska adilt san okenn anomali nan kwasans oswa devlopman. Kontrèman, sipresyon konkouran nan tout kat alèl nan Hdac1 ak Hdac2 rezilta nan letalite bonè apre akouchman pa 2-4 semèn ki gen laj [27]. Tisi ren sourit knockout nan P0 te montre absans yon zòn nefrojèn, mank de modèl kortik-medulè, ak fòmasyon plizyè spor epitelyal, sa ki sijere yon wòl kritik ak redondans fonksyonèl nan Hdac1 ak Hdac2 nan fòmasyon ren. ak fonksyon [27]. Etid yo demontre tou ke pèt Hdac1 ak Hdac2 nan epithelium UB a mennen nan hyperacetylation nan pwoteyin timè p53 pou ranfòse estabilite p53 ak aktivite transcriptional [27]. Pandan ke p53 se yon sipresyon timè trè enpòtan, aktivite p53 san kontrent se prejidis nan fòmasyon ren, gen plis chans akòz lanmò selilè ki pa apwopriye oswa domaj pwopagasyon [28].

Ren an gen plizyè kalite selil espesyalize ak fonksyon fizyolojik distri a. Fòmasyon ren nan mamifè yo inisye pa entèraksyon resipwòk ant de kalite tisi, boujon ureterik la ak mesenchyme metanephric [5, 29-31]. Mesenchyme Six2 plus cap la se yon selil progenitor nephron (NPCs) ki renouvle pwòp tèt ou ki bay fonksyon epitelyòm nephron [30]. Pou jwenn apèsi sou wòl HDAC1/2 nan antretyen ak diferansyasyon NPC, nou te retire kondisyonèl Hdac1 ak Hdac2 ak sourit Six2eGFPCre (Six2TGC) [30]. Sourit ki gen NPC-espesifik doub sipresyon HDAC1 ak HDAC2 (tout kat alèl) te fèt nan rapò nòmal Mendelian men yo te mouri touswit apre nesans [4]. Nan jou apre akouchman an (P) 0, ren mutan yo te montre ti gwosè ren yo, absans zòn nefrojèn, mank nefron ak glomeruli ki te kòmanse, ak fòmasyon spor miltip [4]. Menm jan ak sipresyon Hdac1 ak Hdac2 nan liyaj UB a, yon sèl alèl swa HDAC1 oswa HDAC2 ase pou asire nefrogenesis [4]. Rezilta nou yo te montre ke histon deacetylases 1 ak 2 (HDAC1/2) esansyèl pou kontwole pwogram transkripsyon progenitors nephron ak vesik ren [4]. HDAC1/2 jwe wòl doub pou balanse renouvèlman pwòp tèt ou ak diferansyasyon NPC pandan nefrogenesis (figi 2): Sou yon bò, HDAC1/2 yo obligatwa pou ekspresyon tout jèn makè yo (tankou Six2, Sall1, ak Osr1) nan NPC ak renouvèlman pwòp tèt ou nan selil sa yo; an lòt men an, yo enpòtan tou pou reprime ekspresyon jèn sib kanonik Wnt yo epi anpeche NPC yo soti nan diferansyasyon pre-matirite. Analiz byochimik ak ChIP nou yo te revele tou ke HDAC1 ak HDAC2 kominike avèk Six2, Osr1, ak Sall1, yon rezo regilatè transcriptional ki kenbe balans pwopagasyon NPC ak diferansyasyon [4]. Six2 se yon faktè transkripsyon mèt nan ren devlope epi li jwe yon wòl santral nan kenbe yon pisin fonksyonèl nan renouvèlman pwòp tèt ou, pa double siprime diferansyasyon NPC yo ak kondwi pwòp tèt ou-renouvèlman. Six2 ak HDAC1/2 yo ko-eksprime nan NPC yo endiferansye yo epi yo tout yo obligatwa pou antretyen nan selil nefron yo ak prevansyon nan diferansyasyon twò bonè [4]. Nou rezone ke HDAC1/2 obligatwa pou fonksyon doub Six2 pou kontwole jisteman renouvèlman pwòp tèt ou ak diferansyasyon NPC yo.HDACska deacetylate pa sèlman pwoteyin histon, men tou pwoteyin ki pa histon [12]. Prediksyon an silico pa pwogram òdinatè ki baze sou acetylation set enrichment-based (ASEB) [32] endike plizyè sit potansyèl ki responsab pou Six2 acetylation pa p300 ak deacetylation pa Hdac1/2 (Tablo 1). Pami yo, Lysine (K) 46, K52, ak K71 sitiye nan domèn Six (1-124) nan Six2, ak K138 sitiye nan omeodomain Six2 [33]. Etid yo te montre ke domèn nan sis gen yon tandans pi fò nan akimilasyon nwayo ak yon pwoteyin ki fòme ak domèn nan sis ak homeodomain la te jwenn sèlman nan nwayo a [33]. Se poutèt sa, asetilasyon sit potansyèl sa yo ta gen anpil chans ki asosye ak lokalizasyon nwayo a nan pwoteyin Six2 ak / oswa aktivite transcriptional. Dènyèman, analiz lajè genòm nou an te montre ke Hdac1 ak Six2 ko-okipe rejyon amelyore nan jèn renouvèlman NPC, ak obligatwa nan Hdac1 endike chromatin nan louvri nan rejyon an pwomotè nan jèn aktivman transkri nan NPC [34]. Ki jan HDAC1/2 kontwole fonksyon Six2 pou devlopman ren yo merite plis envestigasyon.

Ren mamifè a devlope nan entèraksyon resipwòk ant mesenchyme metanephric ak boujon ureterik la. Stroma a, twazyèm liy lan ki ranpli espas entèstisyèl la, sòti nan zansèt diferan ki eksprime faktè transkripsyon Foxd1 [35]. Etid yo montre ke Foxd1 ki eksprime stroma kortik la se yon popilasyon miltipotan ki renouvle pwòp tèt ou, ki pral lakòz selil entèrstisyal kortikal ak medulè, selil mezanjyal, ak pericytes nan ren [35]. HDAC1 ak HDAC2 yo tou eksprime pi wo nan stroma nan devlope ren [4, 23, 27]. Pou egzamine wòl de HDAC yo nan liy stroma, nou ap anplwaye yon modèl sourit pou retire HDAC1 ak HDAC2 kondisyonèl ak Foxd1-Cre [36]. Rezilta preliminè nou yo te montre ke sipresyon espesifik HDAC1/2 nan progenitors stromal mennen nan ekspansyon aberan nan progenitors nephron (Fig. 3), fenotip ki sanble obsève nan Foxd1-Cre kondwi Sall1 deletion oswa ablation nan stroma nan ren [37, 38]. Plis karakterizasyon sou fason stromal HDAC1/2 mete restriksyon sou ak kontwole ekspansyon nephron twòp ta ede avanse konpreyansyon nou sou règleman jenetik epi nan fòmasyon ren ak kwaze ki genyen ant stromal ak nephron.

HDACs ak fibwoz entèstisyèl ren

Maladi ren kwonik (CKD) se yon pwoblèm sante piblik de pli zan pli rekonèt epi li make pa yon bès gradyèl ak irevokabl nan fonksyon ren. Fibwoz entèrstisyèl ren se yon karakteristik CKD. Fibwoz entèrstisyal ren karakterize pa atrofi tubulèr ren, depozisyon nòmal nan matris ekstraselilè (ECM), ak ekspansyon pwogresif nan fibroblast. Mekanis patojèn ki kache yo konplèks ak divès. Prèv akimile yo montre ke HDAC yo patisipe nan patojèn nan fibwoz entèrstisyal ren ak anpèchman HDAC egzèse efè anti-fibrotik sitou atravè mekanis sa yo: (1) siprime pro-fibrotik TGF-siyal la, (2) anpeche apoptoz selil epitelyal tubulaires, ak (3) ogmante ekspresyon de pwoteyin mòfojenèz zo 7 (BMP7) [39]. Faktè kwasans transfòmasyon beta (TGF-) se yon manm nan faktè kwasans transfòmasyon, ki esansyèl nan règleman divès kalite pwosesis byolojik. Nan mamifè yo, yo idantifye twa izofòm TGF- nan ren an: TGF- 1, TGF- 2, ak TGF- 3. Pami yo, TGF- 1 egzèse aktivite byolojik li atravè chemen Smad ak ki pa Smad epi wòl li nan fibwoz ren se pi byen karakterize (Yu et al. 2003; Meng et al. 2016). Aktivasyon aberan nan TGF- 1 nan ren an lakòz fibwoz entèrstisyèl pa ankouraje pwopagasyon fibroblast ak depo matris ekstraselilè nòmal [40]. Etid anvan yo te demontre ke tretman ak trichostatin A (TSA), yon inibitè pan HDAC (HDACi) pou tou de klas I ak klas II HDACs, atenye fibwoz ren nan modèl sourit obstak ureteral inilateral (UUO) [41]. Tretman TSA tou siyifikativman inaktive fibroblasts. Anplis, silans HDAC1 oswa HDAC2 bloke pwopagasyon fibroblast ren pa diminye fosforilasyon STAT3 (transducer siyal ak activator nan transcription 3), yon molekil siyal ki asosye ak pwopagasyon fibroblast ren ak devlopman fibwoz ren [42]. Plis etid yo te demontre ke tretman TSA tou ogmante ekspresyon BMP -7 ak diminye patojèn nan blesi ren [43, 44]. Kòm BMP-7 pwovoke pwoteksyon kont fibwoz ren TGF- -medyatè, restorasyon ekspresyon BMP-7 reprezante yon lòt gwo mekanis kote anpèchman HDAC anpeche CKD pwogresif [44]. Anplis de sa, administrasyon MS-275 oswa Fk228 (inibitè selektif nan HDAC klas I) siyifikativman atenue pwogresyon nan fibwoz ren lè yo anpeche deklanchman ak pwopagasyon fibroblast ren, sijere ke HDAC klas I jwe wòl prensipal nan fibwoz ren [45, 46].

HDAC ak maladi ren dyabetik

Dyabètafekte plis pase 451 milyon moun nan mond lan ak nefropati dyabetik (DN, maladi ren nan dyabèt) se kòz ki pi komen nan CKD. Maladi nan ren fen etap (ESKD) se dènye etap la nanCKD. Sa a se lè tou de ren yo pa ka sipòte bezwen kò a pou lavi chak jou. Kòz ki pi komen ESRD nan Etazini yo se dyabèt ak tansyon wo [47]. Akimilasyon pwogresif ECM nan mesangium glomerulaire ak tubulointerstitium se mak DN. Plizyè etid preklinik te demontre efikasite nan anpèchman HDAC nan modèl eksperimantal maladi ren dyabetik [48, 49]. Etid yo te rapòte yon ogmantasyon nan aktivite HDAC2 nan ren dyabetik strèptozotosin (STZ) pwovoke ak ren rat proximal selil epitelyal tubulaires (NRK-52E) ekspoze a TGF- 1 [50]. SiRNA knockdown HDAC2 redwi ekspresyon fibronectin ak -SMA nan selil NRK-52E yo. Tretman TSA diminye ekspresyon eleman ECM yo epi anpeche tranzisyon lial-mesenchymal-tranzisyon (EMT). Asid valproik (VPA) (yon lòt inibitè HDACI/II) oswa SK704 (inibitè HDAC klas I selektif) yo te obsève gen efè menm jan an sou selil NRK-52E, ki sipòte wòl esansyèl HDAC klas I nan devlopman nan. maladi ren dyabetik [50].

Estrès retikul endoplasmik (ER) ki te koze pa espès oksijèn reyaktif (ROS) asosye ak devlopman DN [51]. Reseptè faktè kwasans epidèm (EGFR) medyatè estrès oksidatif ak aktivasyon EGFR te enplike nan sourit dyabetik. Siyal estrès EGFR / AKT / ROS / ER jwe yon wòl esansyèl nan pwogresyon DN ak anpeche EGFR ka sèvi kòm yon estrateji potansyèl terapetik nan DN [51]. Etid yo te montre ke tretman nan rat dyabetik ak vorinostat pou 4 semèn siyifikativman diminye nivo EGFR ak kwasans ren reprime ak ipètrofi glomerulèr, ki endike ke HDAC yo ka jwe wòl nan DN bonè atravè aktivasyon EGFR [48].

Podosit yo se selil epitelyal diferan epi yo prezante yon eleman enpòtan nan baryè filtraj ren [52]. Domaj Podocyte akselere pwogresyon DN nan pèt entegrite baryè filtraj ren, sa ki lakòz chape nan pwoteyin nan pipi a (proteinuria) [52]. Avèk analiz baz done, yo te detekte pi wo aktivite HDAC1 ak HDAC2 nan mikwo-array ki soti nan glomeruli sourit pwoteyin (Inoue et al. 2019). Dènyèman etid yo te demontre wòl enpòtan nan aktivite podocyte HDAC nan règleman an nan maladi glomerulaire murin ak imen, ak fòtman sijere ke anpèchman HDAC1 ak HDAC2 aktivite ka siprime pwogresyon nan pwoteyin imen an.maladi ren.Administrasyon VPA (yon inibitè HDAC klas I, dwòg FDA apwouve) ak asid suberanilohydroxamic (SAHA) soulaje proteinuria ak redwi devlopman glomerulosclerosis nan anpil modèl blesi glomerulè wonjè. Podocye-espesifik HDAC1 ak HDAC2 sourit ablasyon yo te rezistan nan glomerulosclerosis pwogresif. Anplis de sa, yon analiz longitudinal sou 120,000 patisipan yo nan etid Kowòt Veteran Aging te demontre yon gwo efè pwoteksyon tretman VPA sou n bès to filtraj glomerulè estime [52].

An rezime,maladi renseakozdyabètrete kòz ki pi komen nan echèk ren kwonik, ak HDACi bay benefis klinik pou tretman maladi ren dyabetik.

Mande plis: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501