Devlopman terapi pou atrofi miskilè epinyè a: pèspektiv pou distwofi miskilè ak maladi newodejeneratif Pati 10

Tretman ASO pou distwofi miskilè

Dystrofi miskilè Duchenne a (DMD) ak distwofi miskilè Becker (BMD), de fòm distwofi miskilè ki lye X yo ki te koze pa mitasyon nan jèn Dystrophin la. DMD rive ak yon ensidans apeprè 1:5000, tandiske BMD afekte timoun ak yon ensidans 1:30,000 [155].

Dystwofi miskilè Duchenne se yon maladi jenetik ki ra ki lakòz feblès nan misk, fatig, rèd, ak lòt sentòm. Sepandan, pifò pasyan yo ka toujou kenbe lavi yo ak kapasite fè egzèsis atravè tretman dwòg ak fòmasyon reyabilitasyon, epi relasyon yo ak memwa pa ka afekte anpil.

Anpil moun ki gen distwofi miskilè Duchenne ka demontre konpetans memwa ekselan nan lekòl, travay, ak lavi. Rechèch montre ke sa a gen anpil pou li wè ak kapasite pwòp tèt ou jesyon yo ak estrateji pou siviv. Paske maladi a lakòz fatig nan misk ak feblès, pasyan yo souvan bezwen plis òganize sou tan yo ak aktivite yo pou yo pwofite plis nan èdtan ki pi aktif yo. Kapasite sa a egzèse kapasite kontwòl tèt yo ak kapasite jesyon pwòp tèt yo, ki an vire ede amelyore memwa yo ak kapasite aprantisaj yo.

Se poutèt sa, byenke distwofi miskilè Duchenne pral gen yon sèten enpak sou sante fizik moun, sa pa vle di ke pasyan yo pral inevitableman lag dèyè moun òdinè an tèm de memwa ak kapasite aprantisaj. Okontrè, yo gen tandans gen pi fò avantaj nan pwòp tèt ou-jesyon ak estrateji pou siviv, ki tou ede yo reyalize pi bon rezilta nan etid ak konpetisyon nan espas travay. Se poutèt sa, nou ta dwe trete maladi sa a ak pasyan yo ak yon atitid pozitif, epi ba yo plis sipò ak ankourajman, pou yo ka gen yon lavi ki pi an sante ak satisfè. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola gen efè antioksidan, anti-enflamatwa, ak anti-aje, ki ka ede diminye oksidasyon ak reyaksyon enflamatwa nan sèvo a, kidonk pwoteje sante nan sistèm nève a. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou ankouraje kwasans ak reparasyon nan selil nève, kidonk amelyore koneksyon ak fonksyon rezo neral yo. Efè sa yo ka ede amelyore memwa, aprantisaj, ak vitès panse, epi yo ka anpeche tou devlopman nan malfonksyònman mantal ak maladi neurodegenerative.

Klike sou Konnen pou amelyore memwa a kout tèm

Fòm grav la, DMD, anjeneral kòmanse anvan 4 ane. Ti gason ki afekte yo pèdi anbilans anviwon 12 zan epi yo jwenn vantilasyon nan laj 18 an [119].

Kontrèman ak SMA, spectre mitasyon nan DMD se laj epi li varye ant mitasyon pwen ak deleksyon, osi byen ke ti ensèsyon nan duplication gwo [24]. Jèn distrofin la se youn nan pi gwo jèn imen ki gen 79 ekson ak apeprè 2.4 milyon pè baz [2, 24, 41]. Wòl prensipal pwoteyin dystrophin la se lyen aktin-sitoskelèt la ak matris ekstraselilè nan misk kadyak ak skelèt pa fòme entèraksyon ak subsarcolemalactin ak gwo oligomeric dystrophin-glycoproteincomplex (DPG).

Sa a kontwole bon fonksyone nan fib nan misk yo. Defo nan DPG a lakòz feblès nan misk akòz domaj kontraksyon-induit, nekwoz, ak enflamasyon, ak yon ranplasman nan myofibers fonksyonèl pa tisi konjonktif fib ak gra [29].

Gravite maladi a depann anpil de fonksyon rezidyèl pwoteyin dystrophin twonpe a, ki sòti nan jèn mutan an. Enteresan, fòm modere maladi a pa sèlman te detekte nan pasyan ki gen mitasyon pwen ki gen sèlman konsekans minè sou estrikti pwoteyin ak fonksyon, men tou nan pasyan BMD kote plizyè domèn ekson-kode yo pa transkri, sa ki lakòz yon mRNA dystrophin trè twonke nan sèlman 8.8. kb[79].

Obsèvasyon sa a te pave wout la pou defann soudomèn esansyèl nan pwoteyin distrofin ak ekson nan transkripsyon ki fonksyonèl enpòtan epi ki bezwen prezan pou diminye severite maladi a. Menm jan an tou, rezilta sa yo se baz pou konsepsyon jèn mini-dystrophin atifisyèl ki ta ka itilize pou terapi jèn atravè vektè viral ki ka sèlman pote cDNA nan longè limite [52].

Exon sote

Retansyon oswa prezèvasyon ankadreman lekti ouvè (ORF) se yon opsyon pou mete restriksyon sou konsekans fizyolojik pèt distrofin nan pasyan DMD ki gen mitasyon san sans. Retansyon ORF a ka medyatè atravè livrezon ASO.

Liaison ASO yo ak transkripsyon dystrophin pre-mRNA pwovoke efase/sote sèten ekson (yo) epi li ka konsa retabli ORF la [72]. Ki rezilta ORF ki pi kout pwodui yon fenotip ki sanble ak sa ki dekri pou fòm ki pi modere nan DMD-BMD la. Tree ASOs ak fosforodiamidate morpholinooligomer (PMO) zo rèl do ki itilize pou ekson sote-elegize (eksyon 51), Goodison (eksyon 53), ak viltolarsen (eksyon). 53)-yo te apwouve pa FDA a.

Sepandan, ASO yo montre tou kèk limit [75,306] [1]. Piske pasyan DMD yo gen varyant nan anpil ekson diferan ki lakòz plizyè dezòd ankadreman lekti, tretman sèl-ekson sa yo aplikab sèlman pou yon ti gwoup pasyan DMD.

Yo te pwopoze sote milti-eksòn pou simonte sijè ki abòde lan yon sèl eksonskipping lè yo vize pasyan DMD ki gen ekson variant[16]. Yon bwason nan ASO ki vize hotspots variant nan exons 45-55 ka sote ekson sa yo avèk efikasite nan selil misk pasyan DMD imòtalize yo ak modèl sourit [73, 167].

Sepandan, yon melanj de plizyè ASO tou gen yon pi gwo risk pou efè ki pa sib. Sa a dwe teste nan esè klinik yo. Si yo tradwi finansman sa a avèk siksè nan klinik la, li ta ka itil pou plis pase 65% pasyan DMD [74].

koreksyon genòm

Genomic editing ak CRISPR-Cas9 parèt kòm yon opsyon atire pou restorasyon ORF nan jèn distrofin la. Aplikasyon CRISPR-Cas9 pa mande pou re-enjeksyon paske ADN olye pou yo pre-mRNA vize. Apwòch sa a ta ka itil tou pou trete pasyan ki gen duplication nan sèten ekson nan jèn DMD a paske li pèmèt retire ekson siplemantè ak lòt ensèsyon jèn yo.

Yo te montre itilizasyon yon gid-RNA multiplexed (gRNA) ki vize ekson ki gen tandans varyan 45-55 oswa 47-58, pou retabli ekspresyon dystrophin [306] nan myoblast ki soti nan pasyan kiltive. Lè myoblast sa yo te implanted nan sourit, ekspresyon yo te kenbe [226].
Sepandan, paske Cas9 pwovoke kraze doub strand (DSB) pa gRNA nan yon fason vize, koupe ADN sib rete yon pwoblèm. Kounye a, pa gen okenn esè klinik ki itilize apwòch koreksyon genòm pou DMD [75].

Pèspektiv nan terapi jèn ki baze sou AAV pi lwen pase SMA

Nan ka LOF ki baze sou mitasyon, apwòch ki ka geri ou bezwen re-etabli fonksyon jèn. Nan ka SMA, terapi jèn scAAV9-SMN1 te bay prèv ke apwòch sa a posib pou tretman maladi neurodegenerative.

Dòz la nan 1.1 × 1014 vg/kgbody pwa parèt ase yo transdui jene nan yon kantite klinik enpòtan nan motoneuron ak kenbe efè negatif tankou blesi grav nan fwa egi nan nivo ki ba.

Yon ogmantasyon nan nivo transaminaz fwa yo te diskite kòm yon konsekans yon repons iminitè masiv kont patikil viral [195]. Malerezman, nan ka yon lòt maladi newo-miskilè - myopati myotubular ki lye ak X - livrezon sistemik yon gwo dòz patikil AAV8 ki gen cDNA pou myotubularin-1 te fatal. De nan sis pasyan ki te resevwa adoze 2 × 1014 mg / kg oswa plis te mouri nan disfonksyon fwa pwogresif ki te swiv pa sepsis; li sipoze ke AAVs dirèkteman domaje selil fwa [117].

Se konsa, AAV yo se sou yon bò machin efikas transfè jèn men sou lòt bò a gen dezavantaj nan reyaksyon enflamatwa grav, sitou nan tretman sistemik ak dòz segondè. simonte pwoblèm sa a pa modil reyaksyon iminitè a anvè yon repons mòtye.

Sa a ta ka reyalize swa pa depleting imunoglobulin atravè plasmapherezis; oswa menm plis espesyalman, lè l sèvi avèk IgG klivaj metaloproteaz IdeS oswa IdeZ [63]. Apwòch sa yo pou diminye AAV-otoantikò yo ta ka ede diminye efè segondè terapi jèn ki baze sou AAV pou maladi tankou DMD kote tretman sistemik ak gwo kantite patikil viris nesesè.
Anplis de sa, li kapab benefik pou terapi pou maladi aparisyon adilt yo lè pasyan yo espere yo te devlope gwo tit antikò AAV akòz plizyè ekspoze anvan yo nan viris sa yo. .

Apwòch sa a kounye a swiv ak yon tès terapi jèn ki baze sou AAV1-ogmante ekspresyon Progranulin nan pasyan ki gen demans frontotemporal ak mitasyon granulin [120](Kominike pou laprès 28 janvye 2021: Passage Bio-Passage Bio Receives FDA Clearance of IND Aplikasyon pou PBFT02 Kandida Terapi Jenetik pou Tretman Pasyan ki gen Demans Frontotemporal ak GranulinMutations).

Li pral montre ki jan sistèm iminitè a reyaji lè patikil AAV yo enjekte nan CSF a, konbyen selil nan sèvo ki ka pran patikil viral yo pou pwodui transjèn, ak ki nivo ekspresyon transjèn ki nesesè pou yon efè klinikman enpòtan.

Nan yon etid ki rapòte pa Mueller et al., de pasyan ALS yo te trete ak yon sèl perfusion intrathecal nan AAVrh10 ki gen mikroRNA yo vize SOD1. Downregulation nan transkripsyon SOD1 ak pwoteyin yo te idantifye nan echantiyon otopsi mwal epinyè atravè Western blot nan youn nan pasyan sa yo.

Menm pasyan an te montre amelyorasyon tanporè nan fòs janm dwat li men pa gen okenn chanjman nan kapasite vital, tandiske dezyèm pasyan an te kenbe yon kapasite vital ki estab pandan 12-mwa obsèvasyon peryòd [214].

Otè yo te pwopoze ke perfusion intrathecal de microRNAs AAV te delivwe pou SOD1 ta ka gen potansyèl pou soutni efè benefik, men petèt mande imino-depresyon.

For more information:1950477648nn@gmail.com