Etid trans-etnik Mendelian-randomization revele relasyon kozatif ant faktè kadyometabolik ak maladi ren kwonik Ⅲ
Nov 27, 2023
Diskisyon
In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25 kg/m2.
KLIKE LA POU JWENN CISTANCHE POU FONSYON REN
Modèl kozatif 17 faktè risk yo te konpare atravè de zansèt yo epi nou obsève efè konsistan T2D, BMI, ak nefrolitiaz sou CKD nan Ewopeyen yo ak Azi de lès. Kontrèman, yo te obsève modèl kozatif ki distenge ant zansèt yo lè yo t ap egzamine efè tansyon wo sou CKD, ak yon estimasyon fò nan Ewopeyen an ki pa t repwodui nan analiz Azyatik lès yo. Konklizyon sa yo endike ke yo bezwen konsiderasyon ak anpil atansyon anvan yo aplike entèvansyon pou faktè risk CKD nan patisipan yo nan yon zansèt ki baze sou prèv ki soti nan yon lòt zansèt.
Pami faktè risk priyorite yo, tansyon wo se youn nan pi komenfaktè risk pou n bès fonksyon renan pasyan ki gen oswa san CKD.47-49 Yon etid resan bidireksyon MR nan Ewopeyen sipòte aefè kozatif nan pi wo fonksyon rensou pi ba san presyon lè l sèvi avèk enstriman eGFR kontwole pa nitwojèn san ure. Sepandan, etid la menm sijere prèv enkonklizyon nan yon efè nan san presyon sou eGFR.50 Nan analiz MR nou an, nou te jwenn prèv ki montre efè pozitif bidireksyon kozatif ant tansyon wo ak CKD nan Ewopeyen yo.
CKD,maladi ren kwonik; BMI, endèks mas kò; HDL, lipoprotein ki gen gwo dansite; CETP, pwoteyin transfè ester kolesteril; Lp (a), lipoprotein (a); CRP, C-reyaktif pwoteyin.
Gen plizyè eksplikasyon potansyèl pou konklizyon MR ki konsistan yo atravè etid sa yo. Yu et al. itilize asosyasyon jenetik pou tansyon ki te ajiste pou BMI ak asosyasyon jenetik poueGFR ak CKDki pa te ajiste pou BMI nan analiz MR yo. Etandone wòl kozatif BMI sou tou de CKD ak tansyon wo, sèlman kontwole pou BMI nan done yo ekspoze ka kreye patipri san entansyon nan estimasyon MR yo, jan sa dekri deja. Espesyalman, nou te itilize ka CKD ki te klinikman dyagnostike, ki ka pote plis pouvwa estatistik ak bay prèv ki pi serye pou efè a nan.tansyon sou CKD.
Bay diferans ki genyen nan prèv MR atravè zansèt yo ke nou obsève, konbine avèk prèv anvan nan literati a, li posib ke tansyon wo ka gen efè diferans sou CKD pa zansèt. Yo te deja rapòte diferans etnik ki gen rapò ak tansyon wo ak CKD.52,53 Pou egzanp, moun Chinwa ki gen tansyon wo gen yon pi ba risk pou yo CKD konpare ak moun Ewopeyen ki gen tansyon wo.52 Anplis de sa, nan 2019, nefropati ipèrtansif te reprezante 27% nan ka an jeneral CKD nan USA a men 20.8% nan ka yo an jeneral CKD nan mitan Chinwa.54,55 Plis etid ki byen mache yo bezwen valide efè a kozatif nan san presyon sou CKD atravè zansèt yo.
Anplis de sa, analiz MR nou yo sijere efè kozatif sibstansyèl pou BMI ak nefrolitiaz sou CKD. Syans obsèvasyon anvan yo te sigjere ke BMI asosye pozitivman ak aparisyon CKD56 ak maladi ren nan fen etap57,58 ak negatif asosye akfonksyon ren.59 Efè pèdi pwa sou diminye risk pou nefropati dyabetik nan pasyan ki gen T2D60 ak ralanti.n bès fonksyon renyo te rapòte tou.61 Sèvi ak apwòch lineyè ak ki pa lineyè MR, nou obsève yon papòt relasyon kozatif ant BMI ak CKD. Anplis, nefrolitiaz se yon pwoblèm sante komen ak grav nan mond lan.62–64 Gen plis prèv ki sijere ke genpyè nan rense yon faktè risk pou CKD.62,65 Pou egzanp, moun ki gen pyè nan ren yo gen tandans gen pi ba eGFR.63,66 Yon etid kòwòt anvan sijere ke menm yon sèl epizòd ren-pyè te asosye ak yon chans ogmante nan rezilta negatif ren. 67 Yon etid jenetik resan sijere tou yon asosyasyon envès ant eGFR ak fòmasyon wòch nan ren. Analiz MR nou an sipòte efè a kozatif nan ogmante risk nefrolitiaz sou nan ogmante risk CKD. Sa a se yon enpòtans patikilye kòm nefropati obstriktif se pami kòz prensipal yo nan CKD nan popilasyon jeneral la. Espesyalman, li se twazyèm kòz prensipal CKD nan mitan popilasyon Chinwa a e li te estime li prezan nan 15.6% nan ka CKD.55
Miyò,maladi ren dyabetikyo konsidere kòm kalite ki pi komen nan CKD atravè lemond.69 Yon etid anvan MR nan T2D sou CKD nan patisipan Chinwa yo sijere yon gwo lyen kozatif ant de fenotip yo, 70 ki aliyen ak konklizyon MR nou yo nan tou de East Azyatik ak Ewopeyen yo. Sepandan, malgre prèv serye pou yon efè kozatif T2D sou CKD, MR lineyè ak ki pa lineyè nou an te jwenn prèv limite pou sipòte efè kozatif glikoz ak fenotip ki gen rapò ak ensilin sou CKD. Sa a konsistan avèk rezilta yo nan yon etid anvan MR ki te fèt an Ewòp.71 Yo te obsève tou ke ak ogmante itilizasyon medikaman ki bese glikoz, prévalence de CKD nan dyabetik pa te redwi otan ke espere.72 Sa a se sipòte pa. yon meta-analiz RCTs ki te jwenn kontwòl glikoz entansif gen yon efè enkonklizyon sou diminye risk pou yo nan fen etap maladi ren.73 Konklizyon sa yo, ansanm ak rezilta MR nou yo, sijere ke chemen glikoz-endepandan yo ta ka jwe yon wòl nan relasyon an. ant dyabèt ak CKD. Anplis de sa, li te toujou sijere ke efè benefik nan inibitè SGLT2 (medikaman anti-dyabetik) sou rezilta ren yo ka medyatè pa chemen glikoz-endepandan. GWAS glikoz ke nou itilize te fèt nan yon popilasyon jeneral ki gen nivo glikoz nan jèn yo<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 mmol/L), ki pa nesesèman vre. Malgre ke analiz stratifye MR nou an te montre ti diferans ant pasyan dyabetik ak pasyan ki pa dyabetik, nou kwè pi bon enstriman jenetik ki sòti nan yon popilasyon pasyan dyabetik ak esè klinik ki byen fèt yo bezwen pou evalye efè mekanis ki depann de glikoz ak endepandan sou CKD. prevansyon.
Hyperlipidemia ak dislipidemi yo te lajman dokimante yo dwe asosye ak maladi ren.76,77 Men, efè kozatif eleman lipid yo sou CKD yo toujou klè. Kèk etid resan MR te sijere yon efè pwoteksyon nan pi wo HDL-C sou CKD nan Ewopeyen an,78 yon efè negatif nan pi wo trigliserid sou CKD nan Chinwa79, ak yon efè nominal nan lipoprotein (a) bese sou diminye risk CKD.80 Nan sa a. etid, nou valide aKonklizyon HDL-C, konfime efè a trigliserid nan Biobank Japon, ak ranfòse prèv la nan lipoprotein(a) jwenn nan echantiyon konplètman endepandan. Anplis konfime rezilta sa yo ki deja egziste, etid nou an te etabli tou nouvo prèv kozatif pou pwopriyete apolipoprotein AI ak nonapolipoprotein AI HDL-C sou risk CKD nan Ewopeyen yo. Anplis de sa, etid nou an pwolonje konklizyon yo nan etid resan HDL-C81 ak inibitè pwoteyin transfè ester kolesteril,82 ki sipòte efè kozatif sikile nivo pwoteyin transfè ester kolesteril sou CKD nan Ewopeyen yo. Obsève efè kozatif HDL-C ak efè nivo pwoteyin transfè ester kolesteril sou CKD ogmante posiblite pou ogmante konsantrasyon HDL-C ka ofri yon estrateji entèvansyon potansyèl pou prevansyon CKD. Anplis, etid nou an te demontre ke efè kozatif nivo lipoprotein (a) sou CKD te endepandan de gwosè apolipoprotein (a). Konklizyon sa a, ansanm ak prèv obsèvasyon anvan yo,83–85 implique posiblite pou terapi rediksyon lipoprotein(a), tankou Pelacarsen [yo rele tou IONIS-APO(a)-LRx], sou diminye risk CKD.{{13} } An jeneral, rezilta nou yo te mete aksan sou potansyèl pou plizyè estrateji jesyon lipid nan diminye risk CKD.
Fòs ak limit
Etid nou an gen kèk fòs konpare ak etid anvan yo nan anviwònman sa a. Nou te itilize CKD klinikman dyagnostike (olye pou yo itilize sèlman eGFR < 60 ml/min/1.73 m2 pou defini CKD) nan de Ewopeyen (UK Biobank ak HUNT) ak de East Azyatik (China Kadoorie Biobank ak Japon-Kidney Biobank/ToMMo). Kat etid sa yo enkli patisipan ki gen nivo pwoteyin pipi nòmal men ki gen eGFR nòmal kòm ka CKD. Sa a ogmante solidite definisyon CKD la. Lè nou valide konklizyon MR yo nan sis etid CKD yo, nou menm tou nou te amelyore anpil fyab atlas kozatif ke nou te sòti nan faktè risk pou CKD.
Etid nou an gen kèk limit potansyèl tou. Premyèman, nou te itilize kòd ICD 10 la pou defini ka CKD nan twa nan sis etid yo. Kritè seleksyon sa yo te ekskli ka ki pa dyagnostike ak dyagnostik yo te fè nan yon anviwònman pou pasyan ekstèn. Lè nou konsidere konsyans maladi a ki ba nan CKD,87,88 tankou move klasifikasyon nan rezilta a ka diminye pouvwa etid nou an. Sepandan, kòm yon echanj, yon apwòch konsa tou eskli echantiyon ki pa CKD nan gwoup ka a (egzanp patisipan yo ak yon sèl mezi eGFR nan<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).
Konklizyon
By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 moun ki gen zansèt Azi de Lès, nou te montre ke uit faktè risk yo ka seryezman koz CKD nan Ewopeyen yo ak twa nan sa yo lakòz tou nan Azi de Lès. Faktè risk sa yo sitou gen rapò ak sante kadyometabolik, ki sipòte lyen kozatif pataje ant sante kadyometabolik ak fonksyon ren. Diferan modèl kozatif ant tansyon wo ak CKD nan Ewopeyen an konpare ak sa ki nan Azyatik lès sijere ke san presyon ta ka gen yon wòl espesifik zansèt nan CKD etyoloji. Alafen, konklizyon nou yo ka gen enplikasyon klinik enpòtan an tèm de enfòme prevansyon prensipal nan moun 'an risk' ak fonksyon ren nòmal, ki ka nan vire ede diminye fado a nan CKD globalman.
Done disponiblite
Done jenetik-asosyasyon faktè risk yo chwazi yo disponib nan Tablo Siplemantè (disponib kòm Done Siplemantè nan IJE sou entènèt). Statistik rezime GWAS pouCKD ak eGFRki te pwodwi lè l sèvi avèk UK Biobank ak done CKDGen yo disponib nan baz done MRC-IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac. uk/) ak sit entènèt CKDGen (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/). ), respektivman. Rezilta GWAS ki soti nan HUNT, Biobank Japon, Lachin Kadoorie Biobank ak Japan-Kidney-Biobank/ToMMo ka jwenn aksè si w mande moun ki gen done yo. Ou ka jwenn done anvan tout koreksyon China Kadoorie Biobank ki kache atik sa a atravè yon demann done fòmèl bay ckbaccess@ndph.ox. ac.uk, swiv règleman aksè done enstitisyon an. Done pou jijman evènman preliminè yo pa disponib piblikman. Done ki kache atik sa a pral pataje sou demann rezonab bay otè ki koresponn lan.
Kontribisyon otè
JZ se garanti a; JZ, YMZ ak HR fè analiz lineyè MR la; JZ ak HR te fè MR ki pa lineyè ak sipò SF, QY ak SB; JZ, HR ak LFT te fè GWAS nan UK Biobank ak etid HUNT la; YS, MY ak NK te fè GWAS nan chak kòwòt epi fè analiz meta GWAS nan etid Japon-Kidney-Biobank/ToMMo; MA, MK, KM, YK ak YO te fè GWAS nan Biobank Japon; CQY ak JCL te fè GWAS nan China Kadoorie Biobank; JZ, YMZ ak BE te fòme revizyon sistematik faktè risk CKD; REW te fè analiz sansiblite fimen ak CKD; PCH, AH, JR, BMB, LFT, KH, SH, AK, CP, MW ak BOA te bay done kle epi sipòte analiz MR yo; MCB, YC, RC, SH, NF, APM, GDS, SB, CQY ak BOA te revize papye a epi yo te bay kòmantè enpòtan yo; JZ, YMZ, HR, VW, YS, YL, GDS, SB, BOA, HZ ak TRG te ekri maniskri a; JZ, YMZ, HZ ak TRG te vin ansent ak fèt etid la epi sipèvize tout analiz.
Referans
1. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Maladi ren kwonik ak konplikasyon li yo. Prim Care 2008;35:329–44, vii.
2. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Maladi ren kwonik. Lancet 2017;389:1238–52.
3. Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B et al. Maladi ren kwonik ak risk pou maladi ren nan fen etap kont lanmò. J Gen Intern Med 2011;26:379–85.
4. GBD Kolaborasyon maladi ren kwonik. Global, rejyonal, ak nasyonal chay maladi ren kwonik, 1990-2017: yon analiz sistematik pou Global Burden of Disease Study 2017. Lancet 2020;395:709–33.
5. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Reading Mendelian randomisation studies: a guide, glosary, and checklist for klinisyen. BMJ 2018;362:k601.
6. Davey Smith G, Ebrahim S. 'Mendelian randomization': èske epidemyoloji jenetik kontribye nan konpreyansyon detèminan anviwònman maladi a? Int J Epidemiol 2003;32:1–22.
7. Zheng J, Baird D, Borges MC et al. Devlopman ki sot pase nan etid randomizasyon Mendelian. Curr Epidemiol Rep 2017;4: 330–45.
8. Wuttke M, Li Y, Li M et al.; Pwogram Veteran VA Million. Yon katalòg nan loci jenetik ki asosye ak fonksyon ren nan analiz de yon milyon moun. Nat Genet 2019 ;51:957–72.
9. Sudlow C, Gallacher J, Allen N et al. Biobank UK: yon resous aksè louvri pou idantifye kòz yo nan yon pakèt maladi konplèks nan laj mwayen ak granmoun. PLoS Med 2015;12:e1001779.
10. Holmen J, Midthjell K, Kruger Ø et al. Etid Sante Nord-Trøndelag 1995-97 (HUNT 2). Norsk Epidemiol 2003;13:19–32.
Sèvis sipò Wecistanche-Pi gwo ekspòtatè cistanche nan Lachin nan:
Imèl:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Achte pou plis detay espesifikasyon:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
