Tretman Maladi Ren: Kijan Nitric Oxide (NO) Oto-reglemante Fonksyon Ren?

Pou plis enfòmasyon:ali.ma@wecistanche.com

Pati Ⅰ: Siyal oksid nitrique nan règleman ren ak sante kadyometabolik

Mattias Carlström

Prevalans maladi kadyovaskilè, ki gen ladan tansyon wo, ak maladi metabolik tankou dyabèt tip 2 (T2DM), ap ogmante atravè lemond. Maladi sa yo byen makonnen ak devlopman ak pwogresyon nanmaladi ren, ki siyifikativman ogmante morbidite pasyan ak mòtalite. Fado ekonomik sosyete a ki kapab lakòz se gwo anpil e plis konpreyansyon sou mekanis fizyolojik ki kache yo bezwen ijan pou pèmèt devlopman nouvo estrateji prevansyon ak terapetik nitrisyonèl ak famasi. Laren, fenotip kadyovaskilè ak metabolik (ki vle di,maladi ren, maladi kadyovaskilè, ak T2DM) yo relye, sijere ke triyad sa a nan maladi pataje mekanis patolojik ki kache. Kòz egzak maladi sa yo, entèraksyon ki genyen ant sistèm ògàn yo, ak mekanis fizyolojik konplèks ki kache inisyasyon, antretyen, ak pwogresyon maladi yo konplèks epi yo pa konprann konplètman.

Klike sou benefis sante poud Cistanche ak Cistanche pou maladi ren

Mekanis potansyèl ki ta ka kontribye nan devlopman nanmaladi ren, maladi kadyovaskilè, ak T2DM gen ladan ipèglisemi, metabolis lipid ki chanje, enflamasyon ki ba-klas, twòp aktivite nan sistèm renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), ogmante aktivite nè senpatik, ak chanjman mikwo-biota 3-6. Anplis de sa, plizyè etid te sijere yon kontribisyon sibstansyèl nan ogmante jenerasyon nan NADPH oksidaz ki sòti ak mitokondri ki sòti espès oksijèn reyaktif (ROS) ak estrès oksidatif makonnen ak redwi.oksid nitrique(NO) byoaktivite ak malfonksyònman andotelyal 7-1. NON (oksid nitrique) se yon molekil siyal dyatomik ki dire kout ki egzèse efè miltip souren, fonksyon kadyovaskilè ak metabolik, ki gen ladan modulation nanrenotoregulasyon, likid Echafodaj ak transpò elektwolit, ton vaskilè, san presyon, agrégation plakèt, deklanchman selil iminitè, omeyostaz ensilin-glikoz, ak fonksyon mitokondriyo. Vi klasik la se saoksid nitriquesistèm synthase (NOS) se sous prensipal NO andojèn (oksid nitrique)fòmasyon. Sepandan, yon chemen altènatif egziste kote pwodwi yo oksidasyon swadizan inaktif nan NO (oksid nitrique), se sa ki, nitrat inòganik ak nitrit, sibi rediksyon seri pou fòme NO ak lòt espès oksid nitwojèn byoaktif ki gen rapò sere pre -1.

Wòl enpòtan NON (oksid nitrique)nan règleman an nanren, fonksyon kadyovaskilè ak metabolik nan sante ak maladi te mennen nan enterè sibstansyèl nan idantifikasyon nan metòd yo terapetik modulation NO. (oksid nitrique)byoaktivite. Nan revizyon sa a, mwen diskite sou wòl fizyolojik NO (oksid nitrique), efè dirèk ak endirèk pa ki molekil sa a enfliyanserenfonksyon, ak asosyasyon li yo ak konplikasyon kadyometabolik. Mwen mete aksan sou nouvo apwòch pou restore NON (oksid nitrique)omeyostazi pandan deficiency NOS ak yon konsantre sou altènatif nitrat-nitrite-NO (oksid nitrique)chemen, ki ka ranfòse atravè konsomasyon dyetetik, patikilyèman lè yo manje legim fèy vèt.

Regle ak amelyore fonksyon ren: oksid nitrique (NO) ak cistanche

NO klasik la (oksid nitrique)sistèm sintaz yo

NON (oksid nitrique)se andojèn ki te pwodwi pa anpil selil atravè kò a atravè twa diferan sistèm NOS (FIG.1)1-1. Neuronal NOS (nNOS; ke yo rele tou NOS1) ak endothelial NOS (eNOS; ke yo rele tou NOS3) yo eksprime konstititifman, tandiske NOS inductible (iNOS; ke yo rele tou NOS2) se sitou ki asosye ak kondisyon enflamatwa6,17.L-Arginine, molekilè. oksijèn, NADPH ak tetrahydrobiopterin (BH) se substrats egalman enpòtan oswa ko-faktè ki mennen nan jenerasyon ekimolè NO. (oksid nitrique)ak L-sitrulin18,19. Nan andotelyo a, eNOS ki sòti NO (oksid nitrique)gen yon wòl santral nan règleman an nan sikilasyon san ak antretyen nan entegrite endothelial. Aktivite eNOS ak nNOS kontwole pa kalsyòm entraselilè, ki aktive kalmodulin. Nan vire, kalmodulin mare epi ogmante aktivite anzim NOS. Pwosesis sa a rezilta nan NO (oksid nitrique)-medyatè aktivasyon idrosolubl guanylate cyclase (sGC) ak fòmasyon ogmante nan GMP (cGMP) siklik, ki aktive kinaz pwoteyin ki depandan cGMP. Chemen siyal NO-sGC-cGMP sa a medyatè anpil nan efè NO (oksid nitrique)byoaktivite sou fonksyon kadyovaskilè, B, ak metabolik20. Sepandan, lòt espès oksid nitwojèn byoaktif ki te fòme pa reyaksyon nan NO (oksid nitrique)ka pwovoke lòt chemen siyal fizyolojik enpòtan, ki gen ladan modifikasyon apre-tradiksyon nan pwoteyin, endepandan de siyal cGMP 21-23 (FIG. 1). Espès oksid nitwojèn bioaktif sa yo gen ladan mobil nitrosyl-heme (heme-NO (oksid nitrique))2, dinitrosyliron konplèks²5, S-nitrosothiols,ndiyoksid itwojèn（NO）7, trioksid dinitwojèn, nitrosopersulfid8, nitroxyl, ak peroxinitrite3. Oksidasyon NO (oksid nitrique)pou fòme anions ki pi estab nitrite ak nitrat tou bay pi lwen NO (oksid nitrique)-tankou byoaktivite.

NOS se tou modulation atravè modifikasyon konplèks apre-tradiksyon, ki gen ladan acylation, nitrosylation, fosforilasyon, asetilasyon, glikozilasyon ak glutatyonylation nan divès sit, osi byen ke atravè entèraksyon pwoteyin-pwoteyin ak règleman nan lokalizasyon subselilè, ki ka ogmante oswa diminye aktivite anzimatik yo. {2}}. Chanjman egi nan aktivite nNOS ak eNOS nan vaskilè ak larenyo sitou modile atravè mekanis pòs-tradiksyon, tandiske chanjman kwonik nan sentèz NOS yo reglemante pa transkripsyon eNOS oswa nNOS chanje ak tradiksyon183435. Aktivasyon iNOS asosye ak pwosesis enflamatwa ak mennen nan nivo siyifikativman pi wo nan NO (oksid nitrique)pase sa yo ki pwodui pa aktivasyon konstititif lòt izoform NOS. Ogmantasyon egi ki kapab lakòz nan NO (oksid nitrique)gen efè benefik antimikwòb kont bakteri, viris, ak fongis. Sepandan, endiksyon iNOS tou asosye ak enflamasyon kwonik ba-klas nan kadyovaskilè, metabolik, akren maladi*.

Sistèm NOS konstititif yo jeneralman panse yo dwe sous prensipal la nan NO andojèn (oksid nitrique)pwodiksyon ak siyal nan kondisyon nòmal, an sante, men yo souvan disfonksyonèl nan kondisyon patolojik ki gen ladan maladi kadyovaskilè akkwonik renmaladi(CKD)7,8. Se malfonksyònman sa a ki asosye ak redwi NO (oksid nitrique)byoaktivite. Mekanis yo ki kontribye nan redwi NO (oksid nitrique)fòmasyon ak siyal konpwomèt yo se miltifaktoryèl e yo enkli ekspresyon NOS redwi, disponiblite limite substra, dekouplage NOS, nivo ki wo nan inibitè NOS andojèn tankou dimethylarginine asimetri ak siyal konpwomèt nan eta estrès oksidatif akòz dekonpozisyon dirèk pa ROS oswa oksidasyon gwoup heme la. nan sGC (Fe² a Fe plis), ki rann li ensansib ak aktivasyon pa NO9,9.

Figi 1|Chemen NoS la ak efè potansyèl No sou fonksyon kadyovaskilè, ren ak metabolik.

oksid nitrique(NO) endogenously fòme pa twa diferan nitrique oksid synthase (NOS) izoform: newòn NOS (nNOS), inductible (iNOS) ak endothelial NOS (eNOS). Aktivite anzim sa yo depann de oksijèn epi li mande l-arginin ak plizyè ko-faktè (kalmodulin, nikotinamid adenin dinucleotide fosfat (NADPH), tetrahydrobiopterin (BH4), flavin adenine dinukleotid (FAD) ak flavin mononukleotid (FMN)). NON (oksid nitrique)mare nan sit la heme redwi (Fe2 plus) nan idrosolubl guanylyl cyclase (sGC), ki aktive anzim sa a, ki mennen nan fòmasyon nan dezyèm mesaje GMP siklik (cGMP) soti nan GTP. NON (oksid nitrique)se yon molekil ki dire kout ki soksid nan san ak tisi pou fòme nitrit (NO3−), nitrat (NO2−) ak lòt espès nitwojèn byaktif. NON (oksid nitrique)byoaktivite te asosye ak anpil efè favorab nan kadyovaskilè,renak sistèm metabolik, sitou atravè mekanis cGMP-depandan, byenke mekanis cGMP-endepandan yo te rapòte tou. Mekanis sa yo se miltifaktoryèl epi yo enplike modulasyon nan fonksyon pwoteyin ak selil iminitè, rediksyon nan siyal angiotensin II (Ang II), estrès oksidatif, ak aktivite nè senpatik, ak modulasyon nan fonksyon mitokondriyo. GFR, pousantaj filtraj glomerulèr.

Ekspresyon ren nan izoform NOS

Ekspresyon tout twa NOSisoforms ak sGC te rapòte nan laren, byenke gen kèk diferans ki genyen konsènan nivo ekspresyon yo ansanm nefwon an lè w konpare done ki soti nan etid imen ak bèt. Anplis de sa, variants splice nan nNOS ak iNOS40,41 ka enfliyanse aktivite yo ak fonksyon yo. Nan macula densa a, yo te rapòte varyant episur (a, , ak y isoforms) yo gen yon enpak sibstansyèl sou fonksyon nNOS, kidonk modile sekresyon renin ak mekanis autorègilasyon.

Ekspresyon nNOS nan macula densa ak eNOS nanrenvaskilè yo te toujou dokimante; kèk men se pa tout etid yo te rapòte tou ekspresyon eNOS nan selil epitelyal tubulaires. Nan nòmal, moun ki an santerenechantiyon tisi, pwoteyin nNOS ak ekspresyon mRNA yo te detekte nan pifò segman nan nefwon an, ki gen ladan makula densa a, tib proximal, epè manm monte (TAL) nan bouk Henle, tib distal, ak kanal kolekte. eNOS te eksprime sèlman nan andotelyo a epi iNOS pa te detekte nan nenpòt nan segman yo teste. Ekspresyon nan NOS, ki te konfime lè l sèvi avèk etid aktivite anzim, yo te jeneralman jwenn yo dwe pi wo nan cortical a pase nan medul la. Done ki soti nan Atlas Pwoteyin Imèn yo sipòte rezilta sa yo, ki endike ke nNOS eksprime nan tubul cortical men se pa nan glomeruli e ke eNOS eksprime nan glomeruli men se pa nan tubul. Anplis, iNOS eksprime nan nivo ki ba nan tubules men se pa nan glomeruli. Kit ou pa konstititif ekspresyon iNOS gen yon wòl fonksyonèl nan sante arense kontwovèsyal, men yon gwo kantite prèv demontre ogmante ekspresyon iNOS ak aktivite pandan kondisyon patolojik ki asosye ak enflamasyon, tankou aksidan ischemi-reperfusion (IRI)4, obstriksyon ureteral4, endotoksemi oswa sepsis lipopolisakarid-induit, ak CKD47,48.

Nitrat-nitrite-NO (oksid nitrique)chemen

Reyaksyon redox ak lòt radikal ak metal tranzisyon, tankou sa yo ki nan pwoteyin heme, rapidman metabolize NO. (oksid nitrique)(t~0.05-1 s) pou fòme lòt espès oksid nitwojèn ki pi estab, tankou nitrit ak nitrat051. Kòm sa yo anions yo sitou elimine pa laren, Yo souvan itilize sòm total eskresyon urin yo (ki rele NOx) pandan peryòd a24-h pou estime aktivite NOS tout kò a. Sepandan, sikile nitrat ak nitrite kapab tou konvèti tounen nan byoaktif NO (oksid nitrique)espès atravè rediksyon seri andojèn, se sa ki, nitrat-nitrite-NO (oksid nitrique)chemen1-13 (FIG.2).

Anplis, konsomasyon dyetetik kontribye anpil nan pisin kò a nan nitrat ak nitrite -5. Nitrat enjere ki antre nan sikilasyon an aktivman pran pa glann saliv yo epi li konsantre epi elimine nan saliv la (pwosesis sa a ke yo rekonèt kòm sikilasyon enterosalivar nan nitrat)45. Prèv akimile montre ke bakteri kòmansal nan kavite oral la gen yon wòl enpòtan nan premye etap la nan rediksyon nitrat nan nitrite34.Nan milye gastric asid la, nitrite vale rapidman pwotonasyon epi ki pa anzimatik fòme NO. (oksid nitrique)ak lòt espès nitwojèn ak pwopriyete nitrosating ak nitrate7. Sepandan, pi fò nan nitrat/nitrit yo vale rapidman ak efikasite reabsòbe nan sistèm gastwoentestinal la epi li antre nan sikilasyon kote plizyè sistèm ki pa anzimatik (deoxyhemoglobin, oksimyoglobin) ak sistèm anzimatik (xanthine oxidoreductase (XOR), konplèks mitokondriyo, ak sitokwòm fwa) pi lwen. redwi nitrite a NO (oksid nitrique) 859. Nitrat ak nitrite ka siyal pa sèlman atravè chemen klasik NO-sGC-cGMP men tou atravè nitrasyon ak mekanis aksyon nitre (yl) ki medyatè atravè lòt espès nitwojèn bioaktif poukont siyal sGC-cGMP (FIG.3) . Espès nitwojèn bioaktif sa yo ka enfliyanse divès fonksyon selilè atravè modifikasyon pwoteyin, lipid, nukleozid, metal, ak wotasyon transpò/transnitrozylation.

Kontrèman ak NOS-depandan NO (oksid nitrique)jenerasyon, nitrat-nitrite-NO (oksid nitrique)chemen se oksijèn-endepandan ak potansye pandan kondisyon ki ba tansyon oksijèn (ki se, ipoksi ak iskemi) ak ba pH-. Efè sa a ka eksplike pa pi efikas rediksyon ki pa anzimatik nan nitrite pa protonasyon nan kondisyon ki pi asid3. Pandan kondisyon ipoksik, aktivite amelyore nan anzim tankou XOR ak fòmasyon nan deoxyhemoglobin tou kontribye nan ogmante byoaktivite nan NO. (oksid nitrique)pa fasilite rediksyon nan nitrite, ak potansyèlman tou nitrat, nan NO (oksid nitrique) 34. Sepandan, siyal pa espès bioaktif nitrat-ak nitrite-sòti rive tou pandan normoxia nan imen, jan sa pwouve pa rediksyon san presyon ak vazodilatasyon apre tretman ak nitrat ak nitrite, respektivman (diskite pi ba a).

Figi 2|Jenerasyon byoaktif NO (oksid nitrique)nan mamifè yo. oksid nitrique(NO) se klasikman wè yo dwe fòme atravè chemen NO synthase (NOS), men li ka pwodwi tou atravè yon mekanis fondamantalman diferan, nitrat (NO3-)-nitrite (NO2-)-NO chemen an. Pandan kondisyon nòmal tansyon oksijèn ak pH, NO ak lòt espès nitwojèn bioaktif yo soksid pou fòme nitrite inòganik ak nitrat nan san an ak tisi yo. Sikilasyon NO3- ak NO2- ka redwi tounen nan NO ak lòt espès nitwojèn byoaktif atravè sistèm ki pa anzimatik ak anzimatik. Chemen altènatif sa a nan jenerasyon NO gen yon enpòtans patikilye pandan tansyon oksijèn ki ba (ki se, iskemi ak ipoksi) ak kondisyon asid. Anplis NOS ki sòti NO3−, ki fòme apre oksidasyon NO, nitrat inòganik dyetetik se yon gwo kontribitè nan pisin anyon sa a nan kò a. An patikilye, legim fèy vèt ak bètrav gen nivo segondè nan nitrat inòganik. Bakteri oral kòmansal yo enpòtan anpil pou rediksyon NO3- a NO2-, tandiske konvèsyon NO2--a NO rive nan milye asid nan vant la ak sikilasyon an kòm rezilta nan sistèm ki pa anzimatik ak anzimatik (pa egzanp, deoxyhemoglobin (deoxy). -Hb), deoxymyoglobin (deoxy-Mb), xanthine oxidoreductase (XOR) ak konplèks mitokondriyo). eNOS, epitelyal NOS; iNOS, inductible NOD; nNOS, newòn NOS.

Figi 3|cgMp-endepandan siyal atravè espès nitwojèn byoaktif. Laoksid nitriquesistèm synthase (NOS) ak rediksyon seri nitrat (NO3-) ak nitrite (NO2-mennen nan fòmasyon nan oksid nitrique (NO•) ak lòt espès nitwojèn bioaktif. Espès sa yo ka sibi nitrasyon oswa nitrozasyon / nitrosylation reyaksyon endepandan de GMP siklik. (cGMP) siyal ak modifye pwoteyin, lipid, nukleozid ak metal osi byen ke pwovoke transliteration, sa ki ka chanje ekspresyon jèn, siyal reseptè, aktivite anzim ak fonksyon mitokondriyo ak pwovoke efè antioksidan, anti-enflamatwa, antifibrotik ak inotwopik DNIC, konplèks dinitrosyliron ; eNOS, epithelial NOS; heme-NO, nitrosyl-heme; iNOS, NOS inducible; N2O3, trioksid dinitwojèn; nNOS, NOS newòn; NO2•, nitwojèn diyoksid; ONOO−, peroksinitrit; SNO, S-nitrosothiols.

Wòl NO (oksid nitrique)nan autoregilasyon ren

Renmekanis autoregilasyon opere ansanm pou kenbe sikilasyon san relativman konstan ak to filtraj glomerulèr (GFR) malgre varyasyon nanrenpresyon perfusion sou yon pakèt domèn (80-180mmHg). Mekanis sa yo enpòtan anpil pou anpeche barotrauma5.

Repons myogenic ak fidbak tubuloglomerular Otorregulasyon se lajman medyatè pa repons myogenic la, macula densa-derived tubuloglomerular feedback (TGF), ak entèraksyon yo5. Tou de mekanis reglemante ton pre-glomerular prensipalman atravè chanjman nan dyamèt arteriolè aferan, ki se sit efèktè a. Anplis, ton an ak kontraktilite nan arteriol aferan yo modile pa konsantrasyon ak entèraksyon plizyè sibstans vazoaktif andojèn, ki gen ladan NO. (oksid nitrique), angiotensin II(Ang II), ak adenozin, nan aparèy juxtaglomerular la, ak aktivite sistèm nève senpatik la -7.

Mekanis ki kontribye nan repons myogenic ak TGF ak entèraksyon konplèks yo nan sante, tansyon wo,maladi ren, ak dyabèt, enplike chanjman nan NO (oksid nitrique)ak siyal ROS. TGF myogenic ak entèraksyon yo se mod-repons ak Tiulatedby NOS ki sòti NO. (oksid nitrique). Efè ki pa-selektif ak selektif NOS inhibiteurs sourenotorregulasyon, medyatè pa repons yo myogenic ak TGF, yo te evalye nan divès modèl eksperimantal. Nan ratrenan vivo, ogmantasyon inisyal la nanrenrezistans vaskilè pandan premye 5s yo apre yon ogmantasyon nan presyon perfusion, ki koresponn ak repons myogenic la, te egzajere anpil nan anviwònman an ki pa selektif NOS inhibition48. Sepandan, pa gen okenn gwo efè anpèchman NOS yo te obsève nan faz la pita (5-25) apre yon ogmantasyon nan presyon perfusion, ki koresponn ak repons TGF la. Yon lòt etid nan rat nan vivo demontre ke NOS anpèchman redwi konduktivite vaskilè ak ogmante repons myogenic la, jan sa pwouve pa yon rediksyon pi brid sou kou admisyon vaskilè (nan rejyon ki koresponn ak repons myogenic la) ak yon regresion pi apik nan admisyon sou frekans. Anplis, anpèchman selektif nan nNOS nan makula densa a pa t 'pwovoke vazokonstriksyon sibstansyèl men li te pote repons myogenic la, sijere yon entèraksyon ant de repons yo autorregulatory. Nan rat hydronephroticrenpreparasyon, ki manke fonksyonèl TGE, NOS anpèchman pa te gen okenn efè sou chanjman presyon-induit nan dyamèt arteriole aferan (ki se, repons myogenic la). Eksperyans Ex vivo ki itilize atèriol sèl izole ak perfused, pa montre okenn diferans nan repons arteriolèr apre ogmante presyon perfusion (ki se, repons myogenic) ant veso ki soti nan sourit knockout eNOS ak kontwòl sovaj *. Yon lòt etid lè l sèvi avèk preparasyon nephron juxtamedulary san-perfused in vitro te montre ke anpèchman nNOS ogmante repons otoregilyatè arteriolèr nan ogmante presyon perfusion7.

Konklizyon sa yo endike klèman yon wòl enpòtan nan NO ki sòti nan NOS (oksid nitrique)nanrenotorègilasyon. Kontribisyon eNOS kont nNOS nan modulation repons myogenic yo diskite akòz rezilta diferan depann sou anviwònman eksperimantal la. Sepandan, done ki disponib yo sipòte yon wòl dominan nan macula densa nNOS ki sòti NO (oksid nitrique)nan mouye vitès la ak fòs nan repons myogenic5. Evènman selilè egzak pa ki NO (oksid nitrique)atténue aferan vaskilè vaskilè selil nan misk lis pandan repons myogenic yo enkonplètman konprann5. NON, cGMP oswa sib pwoteyin kinaz G (PKG; ke yo rele tou PRKG1) ak adenosin monofosfat siklik oswa pwoteyin kinaz A ta ka diminye siyal oswa sansiblite Ca2², ak kidonk modere ton arteriolè73, atravè mekanis miltip, pou egzanp, pa anpeche vòltaj opere. chanèl kalsyòm oswa chanèl kasyon potansyèl reseptè pasajè yo, lè yo aktive chanèl potasyòm ki aktive ak kalsyòm ki gen gwo konduktivite, lè yo siprime aktivite ADP-ribosyl cyclase e konsa mennen nan rediksyon mobilizasyon Ca2* ki te medyatè nan reseptè ryanodin oswa pa entèraksyon ak/oswa debarase m nan. ROS.

Mekanis TGF yo lajman aktive pa ogmante chay tubulaires sodyòm-klori nan makula densa a, ki ogmante aktivite nan apical Na'-Kt-2Cl-cotransporter (NKCC2; ke yo rele tou SLC12A1) ak nan vire lòt transpòtè tubulaires. , ki mennen nan jenerasyon ATP ak / oswa metabolis ak fòmasyon nan adenosine. Aktivasyon ki kapab lakòz adenosine A, (REFS3,74) ak / oswa purinergic P, (REF7) reseptè sou selil vaskilè adjasan nan misk lis ankouraje siyal kalsyòm-depandan ak kontraksyon nan arteriole aferan76 (FIG.4). Prèv ki disponib yo sijere ke nNOS se lajman eksprime nan selil macula densa epi li gen yon wòl fonksyonèl nan règleman an nan TGF ak nan omwen règleman an kout tèm nan omeyostazi volim. Byen bonè nan vivo, etid micropuncture nan rat te montre ke lokal anpèchman famasi nan NOSin macula densa te asosye ak diminye presyon kapilè glomerulaire, ki endike yon repons TGF sansibilize ak ekzajere. Rediksyon sa a nan presyon kapilè glomerulè apre anpèchman NOS te aboli pa administrasyon tubulaire similtane NKCC2 blocker furosemid la. Etid ki vin apre yo te itilize diferan apwòch (pa egzanp, ansyen preparasyon JGA mikroperfusion doub ak sourit knockout nNOS transjenik0) te bay plis prèv ki montre nNOS diminye repons TGF yo. Fonksyon nNOS konpwomèt nan macula densa te enplike nan tansyon wo,renmaladiak dyabèt 81. Syans eksperimantal bonè te montre ke rat ipèrtansif espontaneman ak souch ipèrtansif Milan nan rat yo gen fonksyon nNOS nòmal ak ke anpèchman kwonik nan nNOS ogmante sansiblite TGF, redwi GFR ak sèl ak dlo eskresyon epi imedyatman mennen nan tansyon wo. Malgre ke nNOS eksprime nan imen anren3, wòl fonksyonèl li pandanrenotorregulasyon nan sante ak maladi se toujou yon domèn lajman enkonu.

An jeneral, siyifikasyon fizyolojik entèraksyon ant mekanis vaskilè ak echafodaj ki medyatè otoregulasyon nanrenrete flotant. Entèaksyon sa yo enfliyanse pa balans modulateur pozitif ak negatif nan ton vasomotè nan arteriol aferan, ki ka pwodwi pa macula densa ak selil tubulaires. NON (oksid nitrique)enfliyansrenrepons myogenic ak TGF osi byen ke entèraksyon yo, men sous prensipal NO (oksid nitrique)jenerasyon an toujou deba.

Flux san medulè ak presyon natriurèz larenmedulla se perfused soti nan arteriol kortikal ak sistèm nan vasa recta kapilè nan nefron juxtamedulary. Mezi sikilasyon san medulè se konsiderableman pi konplèks pase mezi sikilasyon san kortikal, ki ta ka an pati eksplike rezilta varyab yo konsènan efikasite otorregulasyon medulè nan diferan etid ak espès. Vasa recta desandan yo antoure pa perisit kontraktil ki ka jenere yon repons myogenic8. Diferan repons otoregilasyon yo te dekri nan medulè ekstèn imen desann vasa recta nan dyamèt diferan. Nan segman gwo dyamèt, kontraksyon yo te obsève an repons a ogmante presyon luminal, tandiske NON (oksid nitrique)chanjman enpòtan yo te obsève nan moun ki gen yon ti dyamèt. Etid la menm te montre konsantrasyon-depandan konstriksyon nan desann vasa recta an repons a Ang II. Yo te montre tou NOS anpèchman pwovoke konstriksyon nan yon rat izole desann vasa recta; vasokonstriksyon sa a ta ka ranvèse pa yon NON (oksid nitrique)donatè oswa pa anpèchman famasi estrès oksidatif lè l sèvi avèk yon inibitè NOX oswa yon mimetik superoksid dismutase87.

Ajan parakrin ki gen ladan NO (oksid nitrique), prostaglandin, ak ATP yo te pwopoze pou modile repons medulè otorègilasyon ak presyon natriuretik. Nan preparasyon nephron juxtamedulary rat, anpèchman macula densa nNOS te mennen nan ogmantasyon siyifikatif nan kontraksyon myogenic arteriolè aferan an repons a ogmante presyon perfusion1,889. Kontrèman, eksitasyon nan NO (oksid nitrique)pwodiksyon nan preparasyon nephron sa yo diminye kontraksyon presyon-pwovoke nan atè radial kortik la ak ateryol aferan pa diminye repons otoregilasyon.

De ipotèz prensipal egziste konsènan entèraksyon ki genyen antrenotorregulasyon ak presyon natriurèz an repons a ogmanterenpresyon perfusion ak otorègilasyon ekselan nan sikilasyon san kortik nan prezans oswa absans nan otoregulasyon efikas nan sikilasyon san medulè. Gwo diferans ki genyen ant ipotèz sa yo konsène faktè medyatè (yo) ak enpòtans relatif yon chanjman prensipal nanrenkor-tik NON (oksid nitrique)jenerasyon kont yon chanjman prensipal nan sikilasyon san medulè. An jeneral, pant lan nan repons a natriuretic ogmanterenpresyon perfusion diminye pa anpèchman NOS. Anplis, ogmante aktivite RAAS, aktivite nè senpatik ak fòmasyon twòp nan ROS, espesyalman nan larenmedul, ka anpeche presyon natriurèz.

Anòmal NON (oksid nitrique)omeyostazi makonnen ak ogmantasyon nan Ang I ak ROS ak anomalirenotorregulasyon (swa ogmante aktivite ki kontribye nan tansyon wo oswa diminye aktivite nan eta kwonik la) yo te demontre nan modèl eksperimantal nan tansyon wo (pa egzanp, espontaneman rat ipètansif, Milan tansyon ipètansif nan rat, Dahl sèl-sansib rat, Goldblatt renovascular tansyon wo, Ang II-induit tansyon wo, tansyon wo DOCA-sèl, mawon Norway rat), CKD (pa egzanp, redwirenmodèl mas) ak T2DM (pa egzanp, obèz Zucker rat dyabèt ak rejim kwonik ki gen anpil grès). Ansanm, etid sa yo sijere ke ogmanterenotoregulasyon (an patikilye TGF) ka kontribye nan devlopman tansyon wo, tandiske diminyerenotorregulasyon ka mennen nan tou de nefropati ki pwovoke tansyon wo ak dyabèt.

Figi 4|efè No (oksid nitrique)sou transpòtè sodyòm nan nefwon an.

oksid nitrique(NO) jeneralman konsidere kòm anpeche reabsorpsyon sodyòm tubulaires ansanm nefwon an. Sepandan, rezilta diferan yo te jwenn nan kondisyon egi ak kwonik, nan diferan anviwònman eksperimantal (an vivo kont ansyen vivo oswa in vitro) ak nan diferan espès. Anplis, efè NO (oksid nitrique)sou sodyòm tubulaires (Na plus) manyen sanble yo depann sou aktivite ormon, patikilyèman atravè entèraksyon ak sistèm nan renin-angiotensin-aldosterone. Nan tib proximal la, newòn NO (oksid nitrique)synthase (nNOS) ak endothelial NOS (eNOS) ki sòti nan NO yo te rapòte pou anpeche ponp basolateral sodyòm-potasyòm (Na plis /K plis -ATPase) ak echanjeur apical sodyòm/idwojèn 3 (NHE3), osi byen ke modulation. aktivite basolateral Na plis /HCO3− kotranspòtè a. Nan branch epè monte (TAL) nan bouk Henle, eNOS ki sòti NO (oksid nitrique)inibit NHE3 epi tou li ka anpeche apik Na plis -K plis -2Cl− kotranspòtè (NKCC2). eNOS ki sòti NO tou inibit NKCC2 nan selil macula densa. Aktivasyon nNOS nan macula densa ka anpeche siyal parakrin medyatè atravè adenozin trifosfat (ATP) ak adenozin (ADO), ki fè pati mekanis fidbak tubuloglomerular apre deklanchman reseptè purinèrjik P2 ak/oswa adenozin A1 ki sitiye sou selil misk vaskilè lis nan arteriol aferan an. Ekspresyon nNOS te demontre nan tib distal la men efè potansyèl NO (oksid nitrique)sou transpòtè espesifik nan segman sa a nan nefwon an (pa egzanp, Na plus /Cl− cotransporter) yo pa klè kounye a. Finalman, nan kolekte selil kanal, nNOS-sòti NO (oksid nitrique)ka anpeche kanal sodyòm epitelyal la (ENaC).

KLIKE LA POU PATI Ⅱ