Rediksyon nan aje nan dinamik yo nan yon sèl varyab fè modèl la quantitative nan aje nan fòm la nan stochastic Eq la. (1) soti nan ref. 18 ak etid sa a diferan de pwopozisyon anvan yo derive mòtalite nan dinamik yon eta fizyolojik58,59. Modèl sa yo se metafò matematik nan mache o aza nan espas dimansyon trè wo e konsa ka difisil pou entèprete oswa dedwi nan siyal byolojik san sipozisyon adisyonèl. Nou kwè ke kritik se yon obsèvasyon teyorik itil ak aprantisaj pwofon se yon gwo zouti pratik, ki ka itilize ansanm pou senplifye idantifye paramèt modèl yo ak relasyon yo ak pwopriyete òganis yo. Nou remake ke eksplikasyon lwa Gompertz nan mòtalite a se prèv ensifizan nan yon teyori aje. Matche dinamik lonjitidinal stochastic nan endis fizyolojik ak yon prediksyon modèl se yon defi pi difisil epi yo ta dwe itilize kòm yon zouti efikas pou validation modèl.

Glycoside nan cistanche ka ogmante tou aktivite SOD nan kè ak tisi fwa, ak siyifikativman redwi kontni an nan lipofuscin ak MDA nan chak tisi, efektivman scavenging divès kalite radikal oksijèn reyaktif (OH-, H₂O₂, elatriye) ak pwoteje kont domaj ADN ki te koze. pa OH-radikal. Cistanche phenylethanoid glikozid gen yon gwo kapasite scavenging nan radikal gratis, yon pi wo kapasite diminye pase vitamin C, amelyore aktivite a nan SOD nan sispansyon espèm, redwi kontni an nan MDA, epi yo gen yon sèten efè pwoteksyon sou fonksyon manbràn espèm. Cistanche polisakarid ka amelyore aktivite SOD ak GSH-Px nan eritrosit ak tisi nan poumon sourit eksperimantal senesan ki te koze pa D-galaktoz, osi byen ke diminye kontni an nan MDA ak kolagen an nan poumon ak plasma, ak ogmante kontni an nan elastin, gen yon bon efè scavenging sou DPPH, pwolonje tan an nan ipoksi nan sourit senesan, amelyore aktivite a nan SOD nan serom, ak retade koripsyon fizyolojik nan poumon nan sourit senesan eksperimantal Avèk koripsyon selilè mòfolojik, eksperyans yo te montre ke Cistanche gen bon kapasite antioksidan. epi li gen potansyèl pou yo dwe yon dwòg pou anpeche ak trete maladi po aje. An menm tan an, echinacoside nan Cistanche gen yon kapasite enpòtan pou elimine radikal gratis DPPH epi li gen kapasite pou elimine espès oksijèn reyaktif epi anpeche degradasyon kolagen an radikal gratis, epi tou li gen yon efè reparasyon bon sou domaj anyon radikal gratis timin.

Klike sou Cistanche Powder Bulk

【Pou plis enfòmasyon: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

dFI ogmante eksponansyèlman ak laj nan yon pousantaj double karakteristik {{0}}.02 pou chak semèn. Estimasyon sa a se yon ti jan pi piti pase (men toujou nan menm lòd ak) to Gompertz espere akselerasyon mòtalite a nan 0.037 pou chak semèn22 pou souch SWR / J la. Bay pousantaj yo obsève dFI double nan sourit, t ~ 3 e pakonsekan chanjman yo fenotip detèminist domine efè yo o aza pa yon faktè de 3 (gade Eq. (2) ak Fig. 3).

Plis enteresan, nan seri done transvèsal la, dFI a satire nan yon valè limite, ki rive nan laj ki koresponn ak lavi mwayèn nan gwoup la. Sepandan, nou te obsève ke plafon dFI a koresponn ak nivo dFI nan kowòt bèt ki pwograme pou Etanazi akòz morbidite twòp anba pwotokòl laboratwa aktyèl yo, ki se osi pre lanmò nan kòz natirèl jan bèt yo ta ka nan yon laboratwa modèn.

Tou de karakteristik nan trajectoire yo aje nan MPD yo konpatib ak solisyon yo analyse nan Eq. (1) pou dinamik paramèt lòd la. Nan ref. 18, nou te eksplike ke byen bonè nan lavi dFI ogmante eksponansyèlman (gade Eq. (2)). Nan laj apeprè ki koresponn ak lavi mwayèn nan popilasyon an, efè ki pa lineyè pran sou dinamik dFI, ak eta a òganis devye de eta jèn li menm pi vit pase eksponansyèlman. Sitiyasyon sa a se enkonpatib ak siviv e pakonsekan pa ka obsève nan done yo. Nan modèl nou an ak eksperyans lan, lanmò rive byen vit yon fwa nivo maksimòm dFI rive nan kèk pwen nan istwa lavi bèt la.

Ekwasyon stochastik la. (1) etabli "lwa mouvman" pou eta fizyolojik òganis lan epi li predi ralantisman mòtalite an reta nan fòm saturation mòtalite nan nivo plato a, Mðt ≫ tÞ ≈ . Relasyon prevwa ant mòtalite a limite ak to mòtalite double tan ki te fèt nan yon varyete espès60 ak eksperyans nan plizyè kondisyon nan menm espès yo, tankou nematod42. Isit la nou rapòte validasyon prediksyon limite mòtalite a nan kowòt gwo anpil sourit soti nan ref. 25.

Bon akò semi-quantitative ant koub mòtalite anpirik yo nan eksperyans gwo ak prediksyon teyorik la bay yon tès endepandan ak sansib nan modèl la aje nan kritik kòm yon fondasyon teyorik pwopoze isit la pou analiz done nan eksperyans ki enplike bèt ki aje. Plis espesyalman, konfimasyon eksperimantal la pou prediksyon ralantisman mòtalite an reta valide Eq stochastic debaz la. (1) ak asosyasyon ki genyen ant solisyon li yo nan fòm dFI ak tout kòz mòtalite. Nou sonje tou ke ralantisman mòtalite a nan modèl la rive nan nati stochastic nan dinamik paramèt lòd yo epi yo ta dwe espere menm nan yon kòwòt nan bèt jenetikman idantik (gade diskisyon an nan ref. 61).

Devyasyon nan lwa Gompertz nan kowòt imen yo tou fèt, men nan laj ki depase lavi mwayèn lè mòtalite a deja pi lwen pase limit teyorik ki koresponn ak to mòtalite a double pousantaj pa prèske yon lòd nan grandè60. Sa vle di ke karaktè nan eta dinamik òganis lan nan kou a nan aje imen se kalitatif diferan pase sa ki nan sourit oswa nematod. Nan ref. 5, nou te obsève ke fluctuations yo nan endis fizyolojik nan imen yo tou domine pa yon varyab kolektif karakterize pa yon tan relativman long men fini oto-korelasyon (nan seri a nan kèk semèn) ak ki asosye ak laj ak tout kòz mòtalite. Kantite moun ki montre siy pèt estabilite dinamik (mezire pa tan oto-korelasyon ki twò long) ogmante eksponansyèlman ak laj nan yon pousantaj ki matche ak pousantaj double mòtalite ki soti nan lwa mòtalite Gompertz61.

Relasyon entim ant pwopriyete oto-korelasyon varyab eta fizyolojik yo ak karakteristik aje yo sijere ke analiz AR amelyore pa aprantisaj pwofon ka ede dekouvri siyati aje imen ak pwogresyon maladi kwonik. Benefis la ka patikilyèman gwo nan etid ki enplike gwo seri mezi longitudinal men souvan manke enfòmasyon swivi sou mòtalite ak morbidite. Pandan ke karakteristik aje nan sourit yo korelasyon ak prensipalman revèsib, yon gwo pati nan chanjman fizyolojik ki asosye ak aje nan imen se stochastic epi yo ka thermodynamically irevokabl62. Se poutèt sa, nou espere ke aplikasyon an sistematik nan prensip teyori sistèm dinamik nan analiz done byomedikal pral ede idantifye fenotip aje ki ka pran aksyon epi konsa fasilite dekouvèt ak devlopman nan terapi anti-aje ki pwodui efè rajenisman ki dire lontan.

Metòd

Ansanm done

Seri done fòmasyon an te prepare apati nèf sous done ki disponib nan MPD19 la. Yon lis sous enkli yo prezante nan Done Siplemantè 1 ak referans a dosye ki enkli ak ki manke gwoupe pa sèks ak laj kòwòt. Nou te itilize analiz yo bay done CBC yo sèlman, yo pa t konsidere analiz ak lòt biomarqueurs akòz kantite echantiyon yo pa ase. Modèl nou an te fòme lè l sèvi avèk pi bon sipèpoze nan karakteristik CBC ki disponib nan tout sous. Lis final la te genyen 12 karakteristik CBC: diferans granulosit (GR pousan), konte granulosit (GR), emoglobin (HB), ematokrit (pousan HCT), diferans lenfosit (LY pousan), konte lenfosit (LY), vle di kontni emoglobin corpuscular ( MCHC), konsantrasyon emoglobin vle di (MCH), volim corpuscular vle di (MCV), konte plakèt (PLT), konte globil wouj (RBC) ak konte globil blan (WBC). Gade Done Siplemantè 2 pou lis tout abrevyasyon yo. Si sous done a te manke mezi granulosit yo, yo te jwenn li lè l sèvi avèk fòmil:

Tout bèt ki gen youn oswa plizyè paramèt ki manke yo te eskli nan fòmasyon an. Pousantaj nan dosye eskli yo te<2% and should not have affected the results.

Bèt

Tout eksperyans bèt yo te apwouve pa Komite Enstitisyonèl Swen ak Itilizasyon Animal nan Roswell Park Cancer Institute oswa pa Explora BioLabs, Inc Komite Itilizasyon Animal.

Nou te resevwa 4–5-semèn sourit NIH Swis gason ak fi nan men Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Yo te pèmèt yo aje nan etablisman bèt Roswell Park Comprehensive Cancer Center (RPCCC). Pandan tan sa a sourit yo te loje 1-3 pou chak kaj epi yo te manje ad-lib ak chow estanda (Tekland Global 18 pousan Pwoteyin Rong Rejim). Yo te jwenn echantiyon san nan diferan laj kòm yon pati nan kreye PFI3 la. Echantiyon san yo te kolekte nan yon sèl venn submandibular senyen nan tib Vacutainer trete EDTA (volim total de 20 ul) epi yo itilize pou konte selil san antye ak mezi glikoz lè l sèvi avèk Hemavet 950 Analyzer (Drew Scientific). Yon lòt 75 ul nan san yo te kolekte nan Li-Heparin trete tib separasyon plasma; Plasma te pirifye pa santrifujasyon nan 5000 × g pou 5 min epi yo itilize pou mezire konsantrasyon sikile pro-enflamatwa sitokin ak trigliserid.

Dataset MA0071 te bati nan yon eksperyans kwa-seksyonèl lè l sèvi avèk sourit NIH Swis gason ak fi. Yo te pran san nan men sourit gason yo nan laj 26 (n=20), 64 (n=18), 78 (n=17), 92 (n=14), ak 132 (n=6) semèn. Gwoup laj fi yo te reprezante pa laj 30 (n=20), 56 (n=20), 68 (n=19), 82 (n=19), 95 (n=18), 108 (n=20), ak 136 (n=7) semèn. Dataset MA0072 te jwenn nan yon eksperyans longitudinal. Yo te pran echantiyon san nan laj 66 (n=27), 81 (n=22), 94 (n=21), 109 (n=16), ak 130. (n=7) semèn. Dataset MA0073 gen ladan echantiyon san yo te kolekte nan 97 sourit gason ak 127 fi ki gen laj diferan lè bèt yo te rive jwenn limit eksperimantal apwouve epi yo te mande etanasya imanitè. Tout pwosedi bèt yo te fèt dapre pwotokòl Enstitisyonèl Swen ak Itilizasyon Komite a (IACUC). Sourit yo te kontwole chak jou pou devlopman nan patoloji ki gen rapò ak laj. Chak fwa yo te rapòte pwoblèm sante, anplwaye rechèch yo te kontakte anplwaye veterinè yo epi yo te swiv rekòmandasyon yo pou swa tretman oswa Etanazi. Sourit yo te trete jiskaske kondisyon an te amelyore oswa euthanized lè pwen final la pou chak kondisyon sante ki dekri nan pwotokòl la te rive. Etanazi te fèt pa asfiksi CO2 ki te swiv pa dislokasyon nan matris. Gade Done Siplemantè 3 pou kantite total bèt ki nan seri done sa yo.

Sourit fi p16/INK4a-LUC (p16-Luc) nan laj 44 a 106 semèn yo te jwenn nan laboratwa N. Sharpless nan University of North Carolina (Chapel Hill, NC). Tout bèt yo te loje anba 12:12 limyè: kondisyon fènwa (12 èdtan limyè ki te swiv pa 12 èdtan nan fènwa) nan Laboratory Animal Shared Resource nan RPCCC. Tout eksperyans bèt yo te apwouve pa IACUC nan Roswell Park Cancer Institute. D 'bioluminesans te fèt lè l sèvi avèk yon sistèm D IVIS Spectrum (Caliper LifeSciences, Inc, Waltham, MA). p16/Ink4a-Luc plis /- sourit yo te enjekte intraperitoneally ak D-Luciferin (150 mg/kg, Gold Biotechnology), 3 minit pita anestezi ak isoflurane ak imaj lè l sèvi avèk yon 20-dezyèm tan entegrasyon ak mwayen binning. Imaj yo te trete ak quantifye kòm sòm total flux foton anrejistre nan tou de bò chak sourit lè l sèvi avèk lojisyèl Living Image (Perkin Elmer, Waltham, MA.).

Pou eksperyans tretman rapamisin lan, yo te jwenn sourit gason C57BL/6J 60-semenn nan Jackson Laboratories (USA). Kowòt sourit gason 60 60-semenn C57BL/6 yo te divize an gwoup tretman (n=12) ​​ak gwoup kontwòl (n=48) lè l sèvi avèk yon teknik randomizasyon stratifye pou pwodui distribisyon dFI ki pa distenge. valè anvan eksperyans lan. Echantiyon san yo (volim total de 120 μL) yo te kolekte nan tib EDTA atravè venn submandibular oswa feminen lè l sèvi avèk yon lans. Tout pwosedi bèt yo te apwouve pa komite itilizasyon bèt Explora BioLabs, Inc (IACUC SP17-004-035B) epi yo te pa Explora BioLabs, Inc politik sou swen, byennèt, ak tretman bèt laboratwa yo. Rapamicin te achte nan LC Laboratories (MA, USA). Rapamicin yo te administre chak jou nan 12 mg / kg atravè gavaj oral pou 8 semèn. Gwoup kontwòl la te trete ak machin (5 pousan Tween-80, 5 pousan PEG-400, 3 pousan DMSO).

Rediksyon dimansyon ak PCA

Nou te fè PCA a avèk èd Python ak Scikit-learn package63. Premyèman, nou aplike transfòmasyon PCA nan tout seri done fòmasyon an. Sepandan, eleman prensipal yo te domine pa diferans ki genyen nan tansyon sourit yo. Nou retire diferans souch nan soustraksyon valè mwayèn nan karakteristik CBC kalkile pou pi bonè laj ki disponib pou souch la chwazi nan valè nan karakteristik CBC nan tout bèt pou souch sa a:

kote endis i ak j enumere karakteristik ak tansyon CBC yo, respektivman, e se laj yon bèt. Pou senplisite, nou filtre soti tansyon sourit, ki pa te prezante nan Peters4 dataset64.

Pifò nan divèjans nan done ki reprezante done konplè a te asosye ak kwasans bèt ak spirasyon. Premye nòt PC a ogmante ak laj bèt yo pi miyò apre 25 semèn (figi siplemantè 1). Okontrè, dezyèm ak twazyèm nòt PC yo jwenn mwayen ki pa zewo nan menm laj 25 semèn. Sa a sijere ke aje ak devlopman bonè nan sourit yo se fenotip diferan. Apre sa, nou te fè tout kalkil nou yo lè l sèvi avèk done bèt ki gen plis pase 25 semèn.

Analiz estatistik done mòtalite

Dosye lanmò pou bèt ki gen rapò ak done MPD Peters4 yo te disponib tou nan MPD kòm yon seri done separe yo te rele Yuan223. Ansanm done sa yo genyen diferan kowòt bèt ak yon sipèpoze vas. Nou te jwenn dosye mòtalite pou 487 bèt nan seri done Peters4, pandan y ap 393 bèt yo te manke. Rezon ki fè yo disparèt la se enkoni. Pou kreye dosye sansi, nou enkli tout bèt ki gen omwen de mezi CBC sekans. Nou te sipoze ke bèt yo te bay ak yon sèl mezi CBC yo te pwobableman sakrifye apre koleksyon san an. Pakonsekan, si yon bèt gen plis pase yon mezi CBC, nou konsidere li pèdi nan dènye mezi a. Antou, nou jwenn 79 bèt ki satisfè kondisyon sa a. Rès 314 bèt ki gen dat mòtalite enkoni yo te eskli nan analiz la.

Yo te fè tès korelasyon ran Spearman a separeman pou de kowòt sourit yo. Premye kòwòt la enkli tout bèt ki soti nan seri done Peters4 ak dosye mòtalite san sansi. Dezyèm kòwòt la enkli bèt ki soti nan seri done Peters4 ak mezi BW ak nivo serom IGF1 yo te pran nan seri done MPD yo te rele Yuan1 24.

Nou te fè analiz regresyon Cox PH la avèk èd Python ak Lifelines pake 65. Premyèman, nou te pwodwi modèl Cox-PH multivarye sipèvize lè l sèvi avèk laj, sèks, ak karakteristik CBC kòm kovaryè epi itilize done ki soti nan tout bèt ki soti nan Peters4 la. dataset, ki gen ladan tou de evènman mòtalite sansi ak san sansi. Pwodiksyon modèl la, rapò log-hazard (HRCBC) se pwodwi pwen vektè ki gen karakteristik CBC ak koyefisyan respektif ki soti nan modèl Cox-PH. Apre sa, nou teste asosyasyon an nan karakteristik HRCBC nan yon modèl Cox-PH univariate ansanm ak nòt dFI nan kowòt bèt ki gen menm laj ak sèks (gade Done Siplemantè 6) kòm yon altènatif pou tès korelasyon ran Spearman a. Tou de tès yo te an bon akò youn ak lòt.

Fòmasyon nan rezo neral AE/AR

Nou itilize yon konbinezon de yon AE gwo twou san fon ak yon modèl AR senp pou analiz modal (modèl AE-AR). Nan kou boutèy li, bra ankode AE ​​a te pwodui yon reprezantasyon konprese 4-dimansyon y nan opinyon an, 12-dimansyon vektè eta fizyolojik x te bati apati mezi CBC ki disponib yo. Bra dekodeur la te rekonstwi eta orijinal 12-dimansyon ~ x apati karakteristik kou boutèy yo.

Ansanm ak AE a, nou te antrene rezo a pou l adapte tranch longitudinal MPD (ki gen ladan bèt ki grandi nèt nan laj ant 26 ak 104 semèn ak yon entèval echantiyon Δt=26 semèn) nan solisyon linerize a (g).=0) vèsyon Eq. (1),

kote z se pi bon konbinezon lineyè posib nan karakteristik AE boutèy-kou, r=expð ΔtÞ ≈ 1, ak z0 se valè ki pi byen anfòm nan koyefisyan autoregression ak chanjman konstan, respektivman. Isit la, ξ se erè anfòm (konbinezon bri sistèm lan ak erè mezi).

Nou te adopte achitekti rezo neral yo pwopoze nan ref. 45. Egzekisyon nou an te okipe mezi kwa ak lonjitidinal ansanm ak yon move balans an favè done transvèsal, ki tipik pou done klinik nan mond reyèl la. Kòm antre, rezo a gen twa 12-vektè dimansyon ki reprezante pa paramèt CBC: youn pou seri done transvèsal la (x), ak de lòt pou seri done longitudinal ki koresponn ak prezan (xn) ak fiti (xn plis 1). ) eta yon echantiyon (figi 7a).

Echantiyon transvèsal yo te sèvi kòm antre nan AE a. Echantiyon longitudinal yo nan reprezantasyon konprese a (yn, yn plis 1) te patisipe tou nan pati autoregression fòmasyon an. Avantaj prensipal la nan enklizyon AE nan rezo neral la se kapasite li nan efikas rediksyon dimansyon ki pa lineyè66, ki nesesè pou kantite korelasyon tankou konpozan CBC (Fig. 1a). Gwosè redwi dimansyon inaktif travay kòm regilarize epi li ede antrene san yo pa depase sou yon ti dataset lonjitidinal lè l sèvi avèk plis echantiyon ki sòti nan yon seri done transvèsal ki pi gwo.

Blòk AE a kode opinyon (x) nan 4-vektè dimansyon y=ϕ(x) epi li rekonstwi tounen siyal orijinal e x=ϕ 1 ðyÞ. AE te aplike kòm yon pil kouch dans konplètman konekte ak blòk rezo rezidyèl (ResNet)67. Kouch dans yo gen yon matris pwa antrènman W, vektè patipri b, ak yon fonksyon deklanchman lineyè pa default. Blòk ResNet, ki montre nan Fig. 7b, se yon pil de kouch dans ak yon fonksyon deklanchman yon inite lineyè ki gen koule rektifye (Leaky ReLU). D 'ak pwodiksyon an yo lye pa aplike adisyon eleman-sajè. Blòk ResNet yo ajoute transfòmasyon redresman ki pa lineyè nan opinyon orijinal la, sa ki ede aprann transfòmasyon ki pa lineyè. AE a fòme ansanm sou seri done transvèsal ak longitudinal.

Blòk pwojektè a pran yon vektè 4-dimansyon kòm yon antre epi transfòme li an yon eskalè z=A ⋅ y, ke nou refere yo kòm dFI. Pandan fòmasyon, yon pè vektè yo bay antre yo: youn nan pou eta prezan nan sistèm nan ak youn yn plis 1 pou eta a nan lavni. Blòk dinamik lineyè a rezoud pwoblèm otoreregresyon (7) epi li predi eta Zn nan lavni plis 1=ξ(rZn)=rzn plis b. Blòk dekodeur oksilyè rekonstwi vektè CBC orijinal 12-dimansyon an soti nan pwodiksyon blòk dinamik lineyè ezn plis 1 lè l sèvi avèk dekodè ϕ−1 ki soti nan blòk AE a: e xn plis 1=ϕ 1 ðB ezn plis 1Þ.

Pou fòse matris A ak B nan pwojektè a ak blòk dinamik lineyè yo dwe vektè pwòp gòch ak dwat nan solisyon Eq. (7) nou te ajoute kontrent sa yo:

Isit la, LAE se pèt rekonstriksyon AE, Lpred se pèt rekonstriksyon eta fiti, LAR pèt oto-regresyon, LC se pèt pou fòse kontrent ki soti nan Eq. (8), ak tèm k Wk2 2 se regilarizasyon L2 nan pwa NN pou evite pwoblèm nan trop-fitting.

Pwa 1, 3, ak 4 yo te asiyen nan valè 1, 100, ak 0.01, respektivman. Pwa a 2 te ogmante piti piti soti nan 0 a 1 pandan fòmasyon. Modèl la te antrene pou 600 epòk ak yon pousantaj aprantisaj 0.001 ak Adam optimizer 68. 200 dènye epòk yo te fòme ak yon pousantaj aprantisaj 0.0001. Yo te aplike achitekti AE/AR NN ak Python ak TensorFlow framework69.

Dinamik ki pa lineyè paramèt lòd la enpòtan anpil pou eksplike mòtalite a. An menm tan an, efè nonlinearite a ka neglije prèske tout tan nan lavi yon bèt si paramèt sans dimansyon ki eksprime lavi bèt la t nan inite to mòtalite a double tan se gwo, t ≫ {{1} }. Bay pousantaj yo obsève dFI double nan sourit, t ~ 3 e pakonsekan modèl lineyè AR a se sèlman yon apwoksimasyon rezonab. Youn ta dwe jwenn pi bon varyant dFI nan lavni lè yo ogmante ran nan modèl AR, petèt ki gen ladan efè kouple mòd ak dFI.

Evalyasyon modèl

Modèl la te valide nan seri done tès (gade Done Siplemantè 3), ki te konplètman eskli nan fòmasyon an nan modèl AE-AR. Ansanm done tès yo te jwenn nan eksperyans endepandan lè yo kolekte echantiyon CBC nan kowòt sourit NIH Swis ki gen diferan laj ak sèks (dataset MA0071), yon kowòt NIH Swis sourit gason yo obsève pou 15 mwa (dataset MA0072), ak kowòt gason nayif ak sourit Swis NIH fi ki te elimine imanite apre yo te rive jwenn pwen final eksperimantal apwouve (dataset MA0073).

Nou estime erè rekonstriksyon AE a pa kalkil erè kare mwayen rasin (RMSE) ak koyefisyan detèminasyon R2 pou chak karakteristik CBC nan fòmasyon ak seri tès (Done Siplemantè 4 ak Done Siplemantè 5). RMSE an mwayèn nan seri tès la te 229.6 ak R2=0.55; nan seri fòmasyon an, RMSE te 106.4 ak R2=0.77. Pi bon rekonstriksyon an te reyalize pou ematokrit (R2=0.95), globil wouj (R2=0.92), ak lenfosit (R2=0.87); rezilta ki pi move yo te pou konsantrasyon moglobin corpuscular (R2=- 0.82) ak plakèt (R2=- 0.14) nan seri tès la. Nou remake ke dapre definisyon an, −1 < R2 < 1 (gade, pa egzanp, 70), kantite a ka negatif nan swa tren an oswa seri validation, ki endike ka nan yon anfòm patikilyèman move.

Detèminasyon efè yon dwòg sou dFI

Nou te fè ankèt sou efè rapamicin sou trajectoire dFI nan bèt endividyèl yo. Teknikman, nou te konpare ogmantasyon nivo dFI ansanm istwa lavi endividyèl yo nan entèval tan ki depann de kantite tretman ant pwen tan ki vin apre yo. Analiz sa a klèman depann sou ekwasyon mouvman (7) pou paramèt lòd la, ki se apwoksimatif pa dFI. Efè dwòg la manifeste tèt li kòm tèm "fòs la" diminye ogmantasyon dFI ant mezi yo lè yo bay dwòg la epi pa gen okenn efè (pa gen fòs) chak fwa dwòg la pa administre, tou de nan gwoup tretman ak kontwòl.

Detèminasyon efè yon dwòg sou pwosesis pou moun ki aje se pou sa ekivalan a detèmine tèm "fòs" nan pwoblèm autorregression nan Eq. (4). Depi varyasyon natirèl nivo dFI ant bèt yo souvan wo, etid longitudinal yo ta dwe gen plis pouvwa estatistik pase konparezon gwoup estanda. dFI a te fòme ak modèl AR (7). An konsekans, li se byen adapte yo maksimize rapò siyal-a-bri nan yon analiz longitudinal nan efè yon entèvansyon anti-aje. Si sa nesesè, modèl autoregression ka akomode nenpòt kantite faktè konfonn, tankou pakèt eksperimantal la oswa sèks bèt yo. Teknikman, yon moun ka reyalize objektif la lè w ajoute kovarye respektif yo sou bò dwat Eq (4).

Anreta-lavi mòtalite ak analiz siviv

Done yo pou mòtalite sourit yo te pran nan ref. 25. Se sèlman gwoup kontwòl yo te chwazi pou analiz la. Sourit yo te retire nan etid la te retire tou nan analiz siviv aktyèl la. Sourit yo te mete ansanm nan tout twa sant etid ak kowòt epi separe an de gwoup selon sèks. An jeneral, te gen 3249 sourit gason ak 2978 sourit fi.

Se analiz mòtalite a fè avèk èd nan Nelson-Aalen fitter ki soti nan lifelines python package 65 la. Pou Gompertz anfòm nan siviv yo ak lòt analiz siviv, nou itilize kòd koutim ki te pibliye sou GitHub.

Rezime rapò

Gen plis enfòmasyon sou konsepsyon rechèch ki disponib nan rezime rapò rechèch la nati ki lye nan atik sa a.

Done disponiblite

Done ki sipòte rezilta etid sa a disponib nan MPD (RRID: SCR_003212). Fichye done kri ak scripts pou repwodui tout rezilta yo disponib sou sitwèb GitHub la. Gen plis done ki disponib nan men otè korespondan yo sou demann rezonab. Done sous yo bay nan papye sa a.

Disponibilite kòd

Kòd la ap disponib sou sit entènèt GitHub la.

Referans

1. Horvath, S. ADN methylation laj nan tisi imen ak kalite selil. Genomic Biol. 14, R115 (2013).

2. Levine, ME et al. Yon biomarker epigenetic nan aje pou lavi ak sante. Aje 10, 573 (2018).

3. Antoch, MP et al. Endèks fizyolojik frajil (pdf): yon estimasyon quantitative nan lavi nan laj endividyèl byolojik nan sourit. Aje 9, 615 (2017).

4. Putin, E. et al. Biomarkers gwo twou san fon nan aje imen: aplikasyon nan rezo neral gwo twou san fon nan devlopman biomarker. Aje 8, 1021 (2016).

5. Pyrkov, TV et al. Analiz Longitudinal makè san yo revele pèt pwogresif detèminasyon ak predi limit final la nan lavi moun. Nat. Komin. 12, 2765 (2019).

6. Schultz, MB et al. Revèy laj ak esperans lavi ki baze sou analiz aprantisaj machin nan frajil sourit. Nat. Komin. 11, 1 (2020).

7. Cohen, AA et al. Yon nouvo apwòch estatistik montre prèv pou disregulasyon fizyolojik milti-sistèm pandan aje. Mekanis aje Dev. 134, 110 (2013).

8. Mitnitski, AB, Mogilner, AJ & Rockwood, K. Akimilasyon defisi kòm yon mezi prokurasyon nan aje. ScientificWorldJournal 1, 323–336 (2001).

9. Mitnitski, A. et al. Fragilite ki gen rapò ak laj ak asosyasyon li yo ak makè byolojik nan aje. BMC Med. 13, 161 (2015).

10. Blodgett, JM, Theou, O., Mitnitski, A., Howlett, SE & Rockwood, K. Asosyasyon ant yon endèks fragilité laboratwa ak rezilta sante negatif atravè laj ak sèks. Aje Med. 2, 11 (2019).

11. Jistis, J. et al. Senolytics nan fibwoz pulmonè idiopatik: rezilta nan yon etid pilòt premye nan moun, louvri-label. ebyomedsin 40, 554-563 (2019).

12. Fahy, GM et al. Ranvèse nan aje epigenetik ak tandans iminosenesan nan imen. Aging Cell 18, e13028 (2019).

13. Hermann Haken. Phys. Astron. sou entènèt Libr.

14. Scheffer, M. et al. Siyal avètisman bonè pou tranzisyon kritik yo. Nature 461, 53 (2009).

15. Scheffer, M. et al. Kantifye rezistans moun ak lòt bèt yo. Pwosedi. Natl Acad. Sci. USA 115, 11883 (2018).

16. Krotov, D., Dubuis, JO, Gregor, T. & Bialek, W. Morphogenesis at criticity. Pwosedi. Natl Acad. Sci. 111, 3683 (2014).

17. Kogan, V., Molodtsov, I., Menshikov, LI, Reis, RJS & Fedichev, P. Estabilite analiz de yon rezo jèn modèl lyen rezistans estrès aje, ak senesans neglijab. Sci. Rep. 5, 13589 (2015).

18. Podolskiy, D. Dinamik kritik nan rezo jèn se yon mekanis dèyè aje ak lwa Gompertz.

19. Bogue, MA et al. Aksè nan resous done yo nan baz done fenomèn sourit la pou analiz jenetik span lavi murin ak span sante. J. Gerontoloji. Ser. A 71, 170 (2016).

20. Fiedler, BE Handbook of Dynamics Systems, Vol. 2 (Gòlf Pwofesyonèl Piblikasyon, 2002).

21. Seydel, R. Practical Bifurcation and Stability Analysis, Vol. 1, p. 477 (Springer Science & Business Media, 2009).

22. Hughes, BG & Hekimi, S. Mekanis diferan nan lonjevite nan sourit ki dire lontan ak mutan Caenorhabditis elegans revele pa analiz estatistik to mòtalite. Jenetik 204, 905 (2016).

23. Yuan, R. et al. Korregulasyon jenetik nan laj spirasyon seksyèl fi ak dire lavi atravè sikile igf1 nan mitan tansyon sourit ensangel. Pwosedi. Natl Acad. Sci. 109, 8224 (2012).

24. Yuan, R. et al. Aje tansyon inbred nan sourit: konsepsyon etid ak rapò pwovizwa sou lavi medyàn ak sikile nivo igf1. Aging Cell 8, 277 (2009).

25. Harrison, DE et al. Rapamicin nouri an reta nan lavi pwolonje lavi nan sourit jenetikman etewojèn. Nature 460, 392 (2009).

26. O'Connell, KE et al. Ematopatoloji murin pratik: yon revizyon konparatif ak enplikasyon pou rechèch. Konp. Med. 65, 96 (2015).

27. Patel, KV et al. Lajè distribisyon selil wouj ak mòtalite nan granmoun aje: yon meta-analiz. J. Gerontol. 65 A, 258 (2010).

28. Baggiolini, M. Chemokines, ak trafik leukocyte.

29. Harris, TB et al. Asosyasyon nan nivo elve interleukin-6 ak pwoteyin C-reyaktif ak mòtalite nan granmoun aje yo. Am. J. Med. 106, 506 (1999).

30. Mahmoudi, S., Xu, L. & Brunet, A. Retounen tan ak estrateji rajenisman émergentes. Nat. Selil Biol. 21, 32 (2019).

31. Kuilman, T., Michaloglou, C., Mooi, WJ & Peeper, DS Sans nan senesans. Genes Dev. 24, 2463 (2010).

32. van Deursen, JM Wòl selil senesan nan aje. Nature 509, 439 (2014).

33. Hall, BM et al. Se aje nan sourit ki asosye ak p16 (Ink4a)- ak -galactosidase akimilasyon makwofaj pozitif ki ka pwovoke nan jèn sourit pa selil senesan. Aging 8, 1294 (2016).

34. Kim, WY & Sharpless, NE Règleman INK4/ARF nan kansè ak aje. Selil 127, 265 (2006).

35. Burd, CE et al. Siveyans tumorigenesis ak senesans nan vivo ak yon modèl p16 INK4a-luciferase. Selil 152, 340 (2013).

36. Wilkinson, JE et al. Rapamicin ralanti aje nan sourit. Aging Cell 11, 675 (2012).

37. Bitto, A. et al. Tretman rapamicin pasajè ka ogmante lavi ak sante nan sourit ki gen laj mwayen. elife 5, e16351 (2016).

38. Miller, RA et al. Ogmantasyon lavi rapamycin-medyatè nan sourit se dòz ak sèks depandan ak metabolik diferan de restriksyon dyetetik. Aging Cell 13, 468 (2014).

39. Balleza, E. et al. Dinamik kritik nan rezo regilasyon jenetik: egzanp ki soti nan kat wayòm. PLoS One 3, e2456 (2008).

40. Nakamura, E., Miyao, K. & Ozeki, T. Evalyasyon laj byolojik pa analiz eleman prensipal. Mech. Aje Dev. 46, 1 (1988).

41. Park, J., Cho, B., Kwon, H. & Lee, C. Devlope yon ekwasyon evalyasyon laj byolojik lè l sèvi avèk analiz eleman prensipal ak byomarkè klinik aje nan gason Koreyen. Arch. Gerontol. jeryatrik 49, 7 (2009).

42. Tarkhov, AE et al. Yon siyati transcriptomic inivèsèl nan laj revele dekale tanporèl nan trajectoire aje Caenorhabditis elegans. Sci. Rep. 9, 1 (2019).

43. Johnstone, IM & Lu, AY Sou konsistans ak sparsity pou analiz eleman prensipal yo nan gwo dimansyon. J. Am. Stat. Asoc. 104, 682 (2009).

44. Mardt, A., Pasquali, L., Wu, H. & Noé, F. VAMPnets pou aprantisaj pwofon nan sinetik molekilè. Nat. Komin. 9, 5 (2018).

45. Lusch, B., Kutz, JN & Brunton, SL Aprantisaj pwofon pou inivèsèl embeddings lineyè dinamik ki pa lineyè. Nat. Komin. 9, 4950 (2018).

46. ​​Wu, T. & Tegmark, M. Nan direksyon pou yon fizisyen entèlijans atifisyèl pou aprantisaj san sipèvizyon. Phys. Rev. E 100, 033311 (2019).

47. Liu, Z. & Tegmark, M. Ai poincar\'e: lwa konsèvasyon aprantisaj machin soti nan trajectoire. Phys. Rev Lett. 126, 180604 (2020).

48. Hofmann, B. Youngblood rajenisman ansyen kò: yon apèl pou refleksyon lè w ap deplase soti nan sourit ak gason. Karger 1, 45 (2018).

49. Beerman, I. et al. Chanjman pwoliferasyon depandan nan jaden methylation ADN la anba aje selil souch ematopoyetik. Cell Stem Cell 12, 413 (2013).

50. Franceschi, C. et al. Enflamm-aje: yon pèspektiv evolisyonè sou iminosenescence. Ann. NY Acad. Sci. 908, 244 (2006).

51. Pawelec, G. Immunosenescence ak kansè. Biogerontology 18, 717 (2017).

52. Crooke, SN, Ovsyannikova, IG, Polòy, GA & Kennedy, RB Immunosenescence ak repons iminitè vaksen moun. Iminitè. Aje 16, 25 (2019).

53. Pang, WW et al. Selil souch ematopoyetik mwèl zo imen yo ogmante nan frekans ak myeloid-partial ak laj. Pwosedi. Natl Acad. Sci. USA 108, 20012 (2011).

54. López-Otín, C., Blasco, MA, Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. Karakteristik yo nan aje. Selil 153, 1194 (2013).

55. Partridge, L., Fuentealba, M. & Kennedy, BK Demand pou ralanti aje atravè dekouvèt dwòg. Nat. Rev Drug Discov. 19, 513–532 (2020).

56. Wang, Y. et al. Prediksyon reyaksyon negatif chimyoterapi ak mòtalite nan pasyan ki pi gran ki gen kansè nan poumon prensipal atravè endèks frajil ki baze sou done laboratwa woutin. Clin. Entèv. Aje 14, 1187 (2019).

57. Kane, AE, Keller, KM, Heinze-Milne, S., Grandy, SA & Howlett, SE Yon endèks feblès murin ki baze sou mezi klinik ak laboratwa: lyen ant frajil ak sitokin pro-enflamatwa diferan nan yon fason espesifik sèks. . J. Gerontol. Ser. A 74, 275 (2019).

58. Sacher, G. & Trucco, E. Teyori stochastic mòtalite a. Ann. NY Acad. Sci. 96, 985 (1962).

59. Yashin, AI, Manton, KG & Vaupel, JW Mòtalite ak aje nan yon popilasyon eterojèn: yon modèl pwosesis stochastic ak varyab obsève ak inobsève. Theor. Popilè. Biol. 27, 154 (1985).

60. Vaupel, JW et al. Trajectory byodemografik nan lonjevite. Syans 280, 855 (1998).

61. Pyrkov, TV, Sokolov, IS & Fedichev, PO Fenotip lonjitidinal gwo twou san fon nan done Capteur portable revele mak endepandan nan lonjevite, estrès, ak rezistans. Aje 13, 7900 (2021).

62. Tarkhov, AE, Denisov, KA, & Fedichev, PO Aging revèy, entropi, ak limit yo nan laj-ranvèse. bioRxiv (McGraw-Hill, 2022).

63. Pedregosa, F. et al. Scikit-learn: aprantisaj machin nan {P}ython. J. Mach. Aprann. Res. 12, 2825 (2011).

64. Peterset, LL al. Gwo echèl, tès depistaj wo-debi pou coagulation ak fenotip ematolojik nan sourit. Fizyol. Genomics.11, 185-193 (2002).

65. Davidson-Pilon, C. Lifelines.

66. Hinton, GE & Salakhutdinov, RR Diminye dimansyon done ak rezo neral. Syans 313, 504 (2006).

67. Li, K., Zhang, X., Ren, S. & Solèy, J. Deep rès aprantisaj pou rekonesans imaj. an 2016 Konferans IEEE sou vizyon òdinatè ak rekonesans modèl (CVPR), 2016, pp 770–778 (IEEE Computer Society, 2016).

68. Kingma, DP & Ba, JL Adam: yon metòd pou optimize stochastic.

69. Abadi, M. TensorFlow: aprantisaj machin gwo-echèl sou sistèm etewojèn.

70. Steel, RGD & Torrie, JH Prensip ak pwosedi estatistik: ak referans espesyal nan syans byolojik yo. (McGraw Hill, 1960). 71. Avchaciov, K. AI pou aprantisaj san sipèvizyon nan prensip aje soti nan done longitudinal.

Rekonesans

Nou remèsye Norman Sharpless dèske li te bay sourit repòtè p16-Luc san gad dèyè. Travay sa a te sipòte an pati pa National Cancer Institute (NCI) sibvansyon P30 CA016056 pou itilize nan Roswell Park Comprehensive Cancer Center's Laboratory Animal and Translational Imaging Shared Resources (MPA ak AVG) ak pa yon kontra ki soti nan Genome Protection, Inc. (MPA ak AVG). Otè yo rekonesan anvè M. Kholin ki soti nan Gero pou kòmantè itil ak diskisyon.

Kontribisyon otè

MPA ak EIA te fèt ak fè eksperyans, analize, epi entèprete done, epi revize maniskri a. KA ak AET te fè kalkil ak analiz done epi yo te ekri maniskri a. OG, LIM, AVG, ak POF te diskite rezilta yo epi ekri ak revize maniskri a.

Enterè konpetisyon

POF se yon aksyonè nan Gero PTE. LTD. AVG se yon manm nan Gero PTE. LTD. Konsèy Konsiltatif. KA, AET, LIM, OB, ak POF se anplwaye Gero PTE. LTD. AVG se yon ko-fondatè ak aksyonè Genome Protection. EIA se yon anplwaye Genome Protection. MPA pa gen okenn enterè konpetisyon. Etid la te finanse pa Gero PTE. LTD.

Lòt enfòmasyon

Enfòmasyon siplemantèVèsyon sou entènèt la gen materyèl siplemantè ki disponib.

Korespondans ak demannpou materyèl yo ta dwe adrese a Peter O. Fedichev.

Enfòmasyon sou revizyon kanmaradNature Communications remèsye Konstantin Arbeev, Arnold Mitnitski, ak revizyon anonim yo pou kontribisyon yo nan revizyon kanmarad travay sa a.

Nòt Piblikatè aSpringer Nature rete net sou reklamasyon jiridiksyon nan kat pibliye ak afilyasyon enstitisyonèl.

Aksè LouvriAtik sa a gen yon lisans Creative Commons Attribution 4.0 Entènasyonal Lisans, ki pèmèt itilizasyon, pataje, adaptasyon, distribisyon, ak repwodiksyon nan nenpòt mwayen oswa fòma, toutotan ou bay otè orijinal la (yo) kredi apwopriye. ) ak sous la, bay yon lyen ki mennen nan lisans Creative Commons, epi endike si yo te fè chanjman. Imaj yo oswa lòt materyèl twazyèm pati nan atik sa a enkli nan lisans Creative Commons atik la sof si yo endike otreman nan yon liy kredi nan materyèl la. Si materyèl pa enkli nan lisans Creative Commons atik la epi itilizasyon ou gen entansyon pa otorize pa règleman lalwa oswa depase itilizasyon otorize a, w ap bezwen jwenn pèmisyon dirèkteman nan detantè copyright la.

Pou plis enfòmasyon: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501