Metabolomik pipi ekspoze rekiperasyon anòmal apre efò maksimòm nan pasyan fi ME/CFS Pati 3

Poukisa nou pral fatige? Ki jan nou ka rezoud pwoblèm fatig yo?

【Kontakte】Imèl: george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:008613632399501/Wechat:13632399501

3. Diskisyon

Sa a se premye fwa ke metabolom nan pipi nan ME / CFS pasyan yo te karakterize anvan ak apre yon defi fè egzèsis lè pasyan ME / CFS yo ap fè eksperyans PEM. Anpil nan metabolit sa yo pa janm anvan yo te mezire nan pasyan ME / CFS, depi syans metabolomik pipi anvan yo nan ME / CFS yo te limite a mwens pase 50 metabolit ak etid aktyèl la mezire 1403. Anplis, itilize nan kontwòl sedantèr an sante pou kont pou nivo aktivite fizik, ki ka afekte nivo metabolit debaz ak apre egzèsis, se yon avantaj kle nan konsepsyon etid aktyèl la ki pa te itilize nan etid anvan yo. Rezilta nou yo te montre ogmantasyon toupatou nan nivo metabolit nan pipi kontwòl 24 èdtan apre egzèsis ki pa te wè nan pasyan ME/CFS, ak 110 nan konpoze sa yo ki gen yon entèraksyon enpòtan ant sitiyasyon maladi (ME/CFS oswa kontwòl). ) ak tan (debaz kont apre egzèsis) (figi siplemantè S2). Anplis de analiz anpil nan nivo metabolit urin yo, nivo metabolit korelasyon nan pipi ak plasma bay plis prèv nan disregulation metabolik nan pasyan ME / CFS apre egzèsis la. Analiz sa a te bay plis prèv sou chanjman fizyolojik nan plizyè subpathway ansanm ak prèv diferans ki genyen nan subpathway adisyonèl ki pa t gen anpil diferans enpòtan ant pasyan ME/CFS yo ak kontwòl lè yo t ap gade nivo metabolit pipi yo an izolasyon.

Cistanche ka aji kòm yon amelyore anti-fatig ak andirans, ak etid eksperimantal yo te montre ke dekoksyon nan Cistanche tubulosa ta ka efektivman pwoteje epatosit fwa yo ak selil andotelyal ki domaje nan sourit naje pwa-pote, upregulate ekspresyon NOS3, ak ankouraje glikojèn epatik. sentèz, kidonk egzèse efikasite anti-fatig. Phenylethanoid glycoside ki rich Cistanche tubulosa ekstrè ta ka siyifikativman redwi serik kreatin kinaz, laktat dehydrogenase, ak nivo laktat, epi ogmante emoglobin (HB) ak nivo glikoz nan sourit ICR, e sa ka jwe yon wòl anti-fatig lè yo diminye domaj nan misk. ak retade anrichisman asid laktik pou depo enèji nan sourit yo. Konpoze Cistanche Tubulosa tablèt siyifikativman pwolonje tan an naje pwa-pote, ogmante rezèv glikojèn nan epatik, ak diminye nivo ure nan serom apre fè egzèsis nan sourit, ki montre efè anti-fatig li yo. Dekoksyon nan Cistanchis ka amelyore andirans ak akselere eliminasyon fatig nan fè egzèsis sourit, epi li ka tou redwi elevasyon nan kreyatin kinase serom apre egzèsis chaj epi kenbe ultrastructure nan misk skelèt nan sourit nòmal apre egzèsis, ki endike ke li gen efè yo. nan amelyore fòs fizik ak anti-fatig. Cistanchis tou siyifikativman pwolonje tan siviv sourit nitrite-anpwazonnen ak amelyore tolerans kont ipoksi ak fatig.

Klike sou santi w fatige tout tan

3.1. Konparezon ak etid Metabolomik pipi anvan yo nan pasyan ME/CFS

An jeneral, rezilta nou yo pa konsistan avèk kèk etid anvan yo ki mezire metabolit pipi nan pasyan ME/CFS konpare ak kontwole sijè ki pa ME/CFS. Pou pi byen konpare rezilta nou yo ak etid anvan yo, ki te mezire mwens metabolit, nou konpare rezilta yo nan debaz pou p < 0.05 nan LMM ak etid anvan yo. Sèl konpoze ki te jwenn enpòtan nan yon lòt etid ak pa nou an se te alanin, byenke etid anvan an te jwenn alanine pi ba nan pasyan fi pase nan kontwòl (BH-ajiste p-valè <0.05) ak nan etid nou an mwayèn konsantrasyon nòmalize te pi wo nan pasyan ME / CFS pase nan kontwòl [20]. Sepandan, plizyè nan syans yo te jwenn diferans ki genyen nan debaz nan konpoze ke nou te jwenn yo te chanje yon fason diferan nan pasyan ME / CFS ak kontwòl pandan rekiperasyon egzèsis, ki gen ladan fenilalanin (pi ba nan pasyan ME / CFS [23,24]) ak valin (pi ba nan Pasyan ME/CFS [20]). Tou de phenylalanine ak valine yo te ogmante tou siyifikativman nan kontwòl sedantèr yo apre egzèsis nan etid aktyèl la, kidonk li posib ke kontwòl yo nan lòt etid yo te pi aktif epi yo te deja gen pi wo nivo nan fenilalanin urin. Pa gen lòt etid ki te espesyalman rekrite sijè sedantèr ki pa ME/CFS, byenke yon etid te chèche matche ak "vi jeneral" [23]. Armstrong et al. te gade korelasyon Pearson ant pipi ak metabolit plasma nan pasyan ME/CFS ak kontwòl nan debaz, epi li te jwenn diferans ki genyen nan acetate, laktat, ak fenilalanin ak yon papòt |R| > 0.4 nan swa gwoup [20]. Acetate twò piti pou yo detekte nan tès nou an epi nou pa t 'detekte diferans ki genyen nan plasma ak korelasyon pipi nan laktat oswa fenilalanin.

McGregor ak kòlèg yo te envestige tou chanjman ki fèt nan pipi ak plasma metabolom nan pasyan ME / CFS ki gen PEM [19]. Yo te itilize yon sondaj pou separe pasyan ME/CFS kounye a ki gen PEM nan sèt dènye jou yo e yo te dekouvri ke uit sou trant metabolit pipi yo te mezire te gen yon konsantrasyon siyifikativman pi ba nan gwoup ME/CFS konpare ak kontwòl yo. Nan sa yo, sèlman serin te gen diferans enpòtan nan analiz nou yo; li te ogmante apre fè egzèsis nan gwoup kontwòl la (Fichiye Done Siplemantè S2-LMM Rezilta). Nivo de metabolit pipi, acetate ak methylhistidine, yo te tou siyifikativman diferan nan PEM a kont gwoup la pa gen okenn PEM [19]. Nivo methylhistidine yo te teste nan etid sa a pa t siyifikativman diferan nan analiz LMM, men nou te jwenn diferans ki genyen nan plasma ak korelasyon pipi 1-methylhistidine ak N-acetyl-3-methylhistidine (Figi 9). McGregor et al. yo te jwenn tou asosyasyon nan nòt PEM sèt jou ak plizyè metabolit nan plasma ak pipi [19].

3.2. Ogmantasyon Post-Egzèsis nan nivo metabolit pipi nan kontwòl sedantèr yo konsistan avèk etid anvan yo.

Metabolom nan pipi nan fi 24 èdtan apre egzèsis pa te byen karakterize. Nan pi bon konesans nou an, pa gen okenn etid ki te mezire metabolom nan pipi nan debaz konpare ak 24 èdtan apre egzèsis nan fi. Yon etid mezire 32 metabolit nan pipi anvan egzèsis ak 24 èdtan apre egzèsis nan gason, konpare nèf siklis konpetitif ak uit gason ki an sante men ki pa antrene nan menm laj (50-60 ane fin vye granmoun) [48]. Pandan ke etid yo te konsantre sou konpare atlèt yo ak matyè ki pa antrene yo, yo te wè chanjman ki wo-pliye ogmante apre egzèsis (plis enpòtan pase de-pliye) nan matyè kontwòl yo nan nivo laktat, acetate, ak ipoxantin. Acetate pa te mezire nan etid nou an, e ni laktat ni hypoxanthine te diferan de debaz apre egzèsis nan gwoup kontwòl fi nou an. Mukherjee et al. te jwenn diferans enpòtan ant atlèt la ak gwoup kontwòl nan uit nan metabolit yo mezire lye ak yon varyete de chemen byochimik [48]. Se poutèt sa, yon fòs nan etid aktyèl la se seleksyon an nan kontwòl sedantèr an sante kòm opoze a moun ki pi aktif, ki moun ki ka gen yon metabolom pipi chanje akòz fè egzèsis regilye.

Pandan ke gen yon mank de literati pibliye sou metabolom pipi 24 èdtan apre egzèsis la, gen plizyè etid ki mezire metabolit pipi nan tou de gason ak fi nan pwen tan pi bonè apre egzèsis (revize nan [49]). Youn nan konklizyon yo ki te konsistan ant etid yo se ke konsantrasyon nan pifò lipid ogmante nan biofluids apre egzèsis, ki gen ladan nan pipi. An patikilye, yo te montre konsantrasyon Acylcarnitine ogmante nan san ak pipi an repons a fè egzèsis. Sa a se ki konsistan avèk rezilta yo nan etid nou an nan ki plizyè konpoze Acylcarnitine yo te siyifikativman ogmante apre egzèsis nan pipi kontwòl yo (Figi 7A).

Pi gwo etid ki enkli fi (255 matyè total, 107 fi) te jwenn tou anpil chanjman metabolik nan pipi apre egzèsis, ak 37 soti nan 47 metabolit mezire siyifikativman chanje apre koreksyon FDR, ak 33 nan sa yo te ogmante apre egzèsis [50] . Sa a se ki konsistan avèk konklizyon nou an nan gwo echèl chanjman metabolik apre egzèsis nan pipi a nan matyè kontwòl, ak majorite nan konpoze yo ki te chanje yo te jwenn yo te ogmante konsantrasyon. Etid sa a te konplete tou yon analiz konparatif sèks-stratifye men sèlman te jwenn de metabolit ak rapò siyifikativman diferan apre egzèsis / debaz nan fi ak gason.

Nan Schranner et al. revizyon, rezilta yo pou asid amine yo pa menm jan ak sa yo ki pou lipid, ki jeneralman ogmante apre egzèsis [49]. Sepandan, kèk rezilta nan pipi te konsistan atravè omwen de etid (byenke tout pwen tan apre egzèsis yo konbine), ki gen ladan konpoze sa yo ogmante nan pipi apre egzèsis: alanine, O-acetyl-homoserine, 5- hydroxyindolepyruvate, xanthurenate, L-metanephrine, N-acetylvanilalanine, ak N-(carboxyethyl) arjinin. Konpoze sa yo te jwenn diminye nan pipi apre egzèsis nan omwen de etid: glisin, histidine, trimethylamine n--oksid. Konpare rezilta sa yo ak etid nou an, pi fò nan metabolit yo te swa pa siyifikativman diferan anvan ak apre egzèsis, oswa yo pa te mezire nan etid nou an. Sepandan, nou menm tou nou te jwenn yon ogmantasyon siyifikatif nan nivo alanin nan kontwòl yo, ki konsistan avèk etid yo revize. Nan etid nou an, nivo glisin yo te ogmante tou apre egzèsis nan kontwòl kontrèman ak diminye. Sepandan, Kistner et al. etid, ki enkli anpil fi, te jwenn tou nivo glisin yo ogmante siyifikativman apre egzèsis [50].

3.3. Diferans ant Kontwòl Sedantèr ak Pasyan ME/CFS nan Superpathway Lipid la

Anpil sous-chemin lipid yo te siyifikativman diferan nan pipi pasyan yo ak kontwòl nan etid sa a, ki gen ladan metabolis asid gra Acylcarnitine. Acyl carnitine metabolit yo te ogmante apre egzèsis nan pipi a nan kontwòl ki an sante ak chanjman yo pwovoke pa fè egzèsis yo te siyifikativman diferan ant kontwòl yo ak pasyan ME / CFS (Figi 3, 7, ak S4). Anplis de sa, byenke se pa yon Acyl Carnitine, deoxycarnitine nan metabolis Carnitine lipid subpathway Koehle yon fason diferan ant plasma ak pipi nan pasyan ME / CFS yo konpare ak kontwòl (Figi 9). Acyl carnitines yo trè enpòtan nan metabolis enèji, menm jan yo oblije transpòte asid gra nan mitokondri yo pou -oksidasyon. Long-chèn asid gra - oksidasyon se mòd prensipal metabolis enèji pandan egzèsis aerobic. Deranje metabolis acylcarnitine pandan egzèsis ta ka kontribye nan entolerans fè egzèsis ak PEM nan pasyan ME / CFS. Nan yon lòt etid ki gade sèlman nan sijè nan debaz ak ki pa t 'espesyalman rekrite kontwòl sedantèr, yo te jwenn subpathway a Acylcarnitine yo dwe siyifikativman diferan nan pasyan ME / CFS kont kontwòl, ak senk nan uit konpoze yo te jwenn yo gen yon konsantrasyon pi ba nan pasyan yo. [11]. Lè sèlman sijè debaz yo te analize, mezi espesifik nan Acylcarnitine nan serom endike ke konpoze an te pi ba nan pasyan ME / CFS pase kontwòl yo nan yon rapò [51] men pa gen okenn diferans nan nivo pipi oswa plasma yo te wè nan yon lòt etid [52]. Nan plasma nan pi gwo kòwòt kote sijè etid aktyèl la se yon sou-ansanm, gwoup chimik Carnitine la te chanje anpil tou nan kontwòl fi sedantèr pandan rekiperasyon an (ki defini kòm diferans ki genyen ant 24 èdtan apre egzèsis ak 15 min apre egzèsis). ) ak majorite nan konpoze yo ogmante apre egzèsis [25]. Gwoup chimik Carnitine yo pa te jwenn siyifikativman chanje pandan rekiperasyon egzèsis nan pasyan ME / CFS. Pandan ke gwoup sa a gen ladan plis pase jis akilkarnitin, akilkarnitin yo se manm epi yo kontribye nan siyifikasyon li nan analiz chimik resanblans anrichisman nan etid aktyèl la tou (figi siplemantè S4). Li te tou te montre ansyen vivo ke palmitoylcarnitine, ki ogmante nan misk tanporèman apre egzèsis, ka aji kòm yon siyal efò soti nan misk nan yon sou-ansanm nan newòn [53].

Acyl glycine métabolit asid gra yo se sèl konpoze ki te jwenn nan pipi nan konsantrasyon siyifikativman diferan nan ME/CFS kont kontwòl nan yon sèl moman (24 èdtan apre egzèsis) ak yon diferan konpoze Acyl glycine, 3-hydroxybutyroylglycine. , te gen yon siyifikatif korelasyon negatif nan ME / CFS pasyan yo lè korelasyon U3 / U1 ak P3 / P1 (Figi 5 ak 9). Anplis de sa, cis-3,4-methyleneheptanoylglycine te chanje yon fason diferan pandan rekiperasyon fè egzèsis nan pasyan ME/CFS kont kontwòl yo (LMM, Figi Siplemantè S2). Pandan ke metabolis Acyl glycine se pa youn nan subpathways yo ki te ogmante siyifikativman apre egzèsis nan kontwòl yo pou kont li, li te siyifikativman diferan nan pasyan ME/CFS yo kont kontwòl tou de nan 24 èdtan apre egzèsis tan pwen an ak lè analize diferans lan. nan rapò apre egzèsis/debaz (Figi 3). Ekskresyon nan pipi nan acil glycines patikilye tou chanje pa maladi ki lye nan asid gra -oksidasyon nan mitokondri yo, ki gen ladan mwayen-chèn Acyl-coenzyme A (CoA) dehydrogenase (MCAD) deficiency [54]. Gwoup nou an te obsève ke oksidasyon asid gra diferan nan selil iminitè soti nan pasyan ME / CFS kont kontwòl [55].

3.4. Diferans ant Kontwòl Sedantèr ak Pasyan ME/CFS nan Superpathway Asid Amine

Nou te jwenn tou anpil diferans nan pipi nan asid amine nan pasyan ME / CFS yo ak kontwole apre egzèsis. De nan chemen sa yo te kanpe deyò paske yo te gen chanjman enpòtan nan pasyan ME / CFS yo kont kontwòl nan tout analiz nou yo, ki gen ladan analiz nan chemen KEGG, epi yo diskite pi lwen anba a.

Sik ure a nan fwa a se yon pati enpòtan nan metabolis fè egzèsis paske li nesesè yo retire nivo segondè nan amonyak ki pwodui pandan egzèsis [56,57]. Germain ak kòlèg li yo te jwenn tou ke sik ure a ak wout SMPDB resiklaj amonyak yo te siyifikativman chanje nan plasma ant pasyan fi ME / CFS ak kontwòl nan yon analiz chemen lè yo konpare diferans ki genyen ant nivo metabolit nan 24 èdtan apre CPET (P3) ak 15 min apre CPET (P2) [25]. Amonyak te deja lye ak nerotoksisite ak fatig fè egzèsis [56,57]. Deregleman sik ure a nan pipi a ak metabolom plasma apre fè egzèsis nan pasyan ME/CFS ka lakòz akimilasyon amonyak, men 1403 konpoze yo mezire pa Metabolon® nan pipi a pa t gen ladann amonyak paske li se yon konpoze temèt epi tou ki pi piti pase. limit deteksyon platfòm Metabolon® la.

Cysteine, methionine, SAM, ak taurin yo enpòtan asid amine paske yo se yo menm sèlman ki gen souf, ak sistein se inik nan kapasite li yo fòme lyezon disulfid. Cysteine ​​ka konvèti tou nan glutatyon ak taurin. Cysteine ​​ak methionine jwe anpil wòl nan metabolis selilè men yo tou se eleman kle nan pwoteyin [37]. Akòz gwoup thiol li yo, cysteine ​​patisipe nan katalize anpil reyaksyon anzimatik ak kenbe omeyostazi redox. Chanjman nan metabolis sistein a rive nan anpil maladi neurodegenerative, tankou maladi alzayme a, maladi Huntington a, ak maladi Parkinson la [58]. Pandan ke sistein, methionine, SAM, ak metabolis taurin te montre anpil diferans ant pasyan yo ak kontwòl nan analiz metabolom pipi nou yo, korelasyon pipi ak plasma yo te revele konpoze adisyonèl ak diferans enpòtan ant pasyan ME/CFS ak kontwòl, ki gen ladan sistein, ki se. pwodui lè de sistein yo soksid pou fòme yon lyezon disulfid, ak sistathionin ki se yon entèmedyè nan pwodiksyon sistein nan sik methionine [37].

3.5. Limitasyon

Etid nou an gen plizyè limit enpòtan. Premyèman, rejim alimantè a nan matyè yo pa te kontwole, ak konsomasyon dyetetik nan metabolit ka afekte eskresyon yo nan pipi. Dezyèmman, nou rekonèt ke mank de matche BMI se pa ideyal epi li se yon limit nan etid sa a. Pi gwo kowòt pasyan ME/CFS nou yo ak kontwòl sedantè ki an sante yo koresponn ak BMI, kidonk si etid pilòt sa a elaji, sa p ap yon pwoblèm alavni. Twazyèmman, rezilta nou yo limite pou pasyan ME/CFS fi. Pandan ke li trè enpòtan pou etidye tou de sèks nan ME / CFS ak yon nimewo ogmante nan diferans sèks nan fizyopatoloji yo te dekouvri [25,59,60], nou te chwazi konsantre etid pilòt nou an sou fi paske nan pi gwo fado maladi a nan ME. / CFS nan fi (60-65% fi) [2]. Anplis de sa, paske nou te kaptire metabolom pipi a sèlman nan de pwen tan, debaz, ak 24 èdtan apre egzèsis, nou pa ka di si wi ou non pasyan ME/CFS yo te chanje nivo eskresyon kèk nan metabolit sa yo nan yon tan pi bonè oswa pita. pwen pase kontwòl yo. Ogmantasyon sa yo nan pwodwi eskresyon yo ka rive nan pasyan men ak yon pi gwo reta, menm jan ak fason pasyan ME/CFS yo montre yon reta rekiperasyon an jeneral nan fè egzèsis. Sepandan, li posib tou ke mank sa a nan eskresyon metabolik chanje se yon pati nan yon mank jeneral nan yon repons metabolik an sante nan fè egzèsis.

4. Materyèl ak Metòd

4.1. Etid Sijè

Uit kontwòl sedantèr ki an sante ak dis pasyan ME / CFS yo te enkli nan etid sa a. Pasyan ME / CFS yo te dyagnostike ak kritè konsansis Kanadyen [3]. 18 sijè ki te enkli nan etid sa a te fè pati yon pi gwo kòwòt 173 patisipan total (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04026425) [61]. Pou etid pilòt sa a, tout sijè ki enkli yo te fi. Sijè yo te rekrite ak kritè sa yo. Tout patisipan yo dwe gen ant 18-70 ane. Sijè yo te eskli nan nenpòt gwoup si yo te yon fimè, ansent oswa bay tete, yo te dyabetik, konsome twòp kantite alkòl, oswa te gen yon limit òtopedik anpeche yo fè CPET la. Dyagnostik eskizofreni, gwo twoub depresyon, twoub bipolè, oswa yon twoub enkyetid yo te tou kritè esklizyon nan tou de gwoup yo. Anplis de sa, kontwòl sedantèr an sante yo te eskli si yo te dyagnostike ak nenpòt maladi otoiminitè. Fonksyon ren te nòmal nan tout matyè yo pou etid sa a, jan Quest Diagnostics estanda tès san laboratwa sa yo evalye sa yo: kreyatinin serik, nitwojèn ure nan san, ak to filtraj glomerulè estime (eGFR).

Disèt matyè te fè tès egzèsis la nan Ithaca College nan Ithaca, New York, epi yon sijè te fè tès egzèsis la nan ID Med nan Torrance, Kalifòni. Tout patisipan yo te mande yo sispann sipleman nitrisyonèl ki gen ladan probiotik pou de semèn anvan tès egzèsis. Patisipan yo te mande yo sispann doulè ak medikaman eksitan pou de jou anvan tès egzèsis la. Tout pasyan yo te bay konsantman enfòme alekri, epi Ithaca College IRB #{0}}Dx2 te apwouve tout pwotokòl yo. Tout patisipan yo te ranpli Echèl Enfimite Bell [26], sondaj sou sante sou fòm kout-36 [62], ak kesyonè koutim. Pasyan ME/CFS yo te konplete envantè fatig miltidimansyonèl [63].

4.2. Tès Egzèsis kadyopulmonè ak koleksyon echantiyon pipi

Yo te fè CPET a sou yon ergomèt sik estasyonè, ak pwotokòl sa a: 3 min repo ki te swiv pa monte bisiklèt kontinyèl nan ki kantite travay incrémentielle ogmante 15 watt pou chak minit nan fè egzèsis jiskaske fatig volitif (apeprè 8-10 min). Yo te mezire rapò echanj respiratwa (RER), ki se to pwodiksyon gaz kabonik divize pa to konsomasyon oksijèn, pou asire ke patisipan yo te fè tès la ak ase efò (RER > 1.1 endike efò maksimòm).

Tout echantiyon pipi yo te kolekte nan maten an: (1) 15-20 minit anvan CPET a ak (2) 24 èdtan apre. Yo te ranmase pipi nan mitan kouran an nan pèseptè pipi esteril, alikòt, santrifuje a 10,000×g pou 10 min pou retire debri selil yo, epi estoke nan -80 ◦C. Echantiyon pipi yo te sibi yon sik jele/dekonjle pou plis aliquot ak aliquot yo te anbake lannwit lan nan Metabolon® sou glas sèk.

4.3. Esè Metabolomik

Metabolit yo te mezire lè l sèvi avèk Precision Metabolomics ™ likid chromatography-tandem mas spectrométrie (LC-MS/MS) platfòm global metabolomik nan Metabolon®. Metòd detaye yo te dekri deja [64]. Yon ti tan, echantiyon yo te ekstrè nan metanol (5:1 metanol: echantiyon) ak Lè sa a, evapore. Metabolit yo te detekte nan chak echantiyon lè l sèvi avèk kat platfòm diferan LC-MS/MS ki te optimize pou konpoze idrofil ak idrofob ak lè l sèvi avèk iyonizasyon pozitif ak negatif. Tout chromatografi itilize yon Waters Acquity ultra-wo pèfòmans (UP)LC ak yon volim piki 5 µL (ak echantiyon rekonstitye nan sòlvan apwopriye pou chak platfòm). Tout espektrometri mas yo te fèt ak yon ThermoScientific Q-Exactive rezolisyon segondè / espektwomèt mas egzat ak sous iyonizasyon electrospray chofe (HESI-II) ak analizè mas Orbitrap ki te opere nan 35,000 rezolisyon mas ak ranje eskanè 70-1000 m/ z. Lojisyèl pwopriyetè Metabolon® yo te itilize pou matche echantiyon eksperimantal ak yon bibliyotèk referans nan estanda idantifikasyon Nivo 1 jan sa defini nan Metabolomics Standards Initiative, epi zòn ki anba koub la te itilize pou quantification pik. Valè yo nòmalize an tèm de konte zòn anvan tout koreksyon, ak tout echantiyon yo te kouri nan yon sèl pakèt konsa pa gen okenn koreksyon pakèt ki nesesè. Konpoze yo enkoni pa gen yon estanda, ak molekil ki pasyèlman karakterize yo se sa yo ki pa te konfime ofisyèlman ki baze sou yon estanda oswa pou ki yon estanda pa disponib, men Metabolon® gen konfyans rezonab nan idantite li.

4.4. Pwosesis done

Done kri yo te nòmalize pa osmolalite pou chak echantiyon ak done yo pou chak metabolit yo te santre nan medyàn nan 1 (done anvan tout koreksyon ki gen ladan osmolalite yo disponib nan dosye siplemantè S1). Valè ki manke yo te enpoze ak valè minimòm, eksepte pou dwòg ki te enpoze kòm 0. Done yo te transfòme log10 ak yon transfòmasyon estabilize divèjans (MetaboanalystR) [65,66]. Yon total de 1403 metabolit te orijinal mezire. Metabolit yo te filtre dapre règ 80% modifye a: yo te enkli yon konpoze si li te detekte nan omwen 80% echantiyon yo nan swa nan ME/CFS oswa gwoup kontwòl [27]. An jeneral, 1154 metabolit satisfè kritè yo epi yo te enkli nan analiz ki vin apre yo. Sèl analiz ki te fèt san filtraj te sou korelasyon yo ak metabolit plasma. Yo te kalkile rapò apre egzèsis/debaz pou chak metabolit nan baz 10 kòm valè apre egzèsis la mwens valè debaz pou chak sijè. Pou trase trase vòlkan an, yo te konvèti chanjman pliye jounal mwayèn yo (pasyan ME/CFS kont kontwòl) nan baz 2 lè l sèvi avèk fòmil chanjman baz la.

4.5. Analiz done ak estatistik

Analiz estatistik inivaryab pou chak metabolit yo te fèt lè l sèvi avèk yon modèl lineyè melanje ak efè fiks nan estati maladi, pwen tan, laj, ak BMI ak yon efè o aza nan sijè a (smartest [67] ak vle di [68] R pakè). Metòd Benjamini–Hochberg (BH) te itilize pou korije to dekouvèt fo, ak q < 0.1 itilize kòm papòt pou siyifikasyon. Pake EnhancedVolcano R yo te itilize pou trase vòlkan [69].

ChemRICH nan R te itilize pou fè analiz chemen ki pa sipèpoze ak subpathways Metabolon® defini ak lòd chemen an [29]. Yo te itilize zouti entènèt ChemRICH pou fè analiz resanblans resanblans chimik [30]. Pou analiz sa a, sèlman konpoze ki te gen yon kòd SMILES li te ye yo te kapab enkli, pou yon total de 516 konpoze. Pou tou de analiz ChemRICH, estatistik anrichisman yo te fèt lè l sèvi avèk tès Kolmogorov-Smirnov, ki pa sèvi ak yon koupe siyifikasyon p-valè men pito konpare distribisyon pwobabilite ak yon distribisyon pwobabilite ipotèz nil [70]. Pou subpathways Metabolon® yo, q < 0.05 te chwazi kòm papòt la pou siyifikasyon ak q < 0.15 te chwazi pou grap chimik yo (koreksyon BH FDR). Pou tou de, tout grap anba papòt q yo chwazi yo te gen p <0.05 tou.

Anrichisman chemen ak analiz topoloji yo te fèt lè l sèvi avèk zouti wèb Metaboanalyst 5.0 [65], pou tou de metabolom referans imen KEGG ak SMPDB ak paramèt sa yo chwazi: yon tès mondyal pou tès estatistik ak santralite relatif ant yo. mezi enpòtans ne. Konpoze yo te enkli nan analiz sa a si HMDB ID Metabolon® te bay la matche ak HMDB ID nan Metaboanalyst. Pou konpoze kopi pou yon sèl ID HMDB, sèlman premye a te enkli. Sa a te lakòz 453 konpoze enkli ladan li.

Gwoupman matyè yo te itilize kat konpoze ki te siyifikativman diferan ant pasyan yo ak kontwòl apre egzèsis yo te fèt lè l sèvi avèk gwoupman yerachik, ak distans Euclidean kòm metrik distans la, ak metòd "Ward.D2" (pake heatmap R [71 ]).

Pearson korelasyon ant pipi ak plasma pou 727 metabolit mezire nan tou de biofluids yo te fèt nan R (pake hmisc). P-valè yo te kalkile pou chak korelasyon lè l sèvi avèk yon tès t ak ipotèz nil ke koyefisyan korelasyon an egal 0, ki te swiv pa koreksyon BH FDR ak q <0.15 kòm papòt la pou siyifikasyon. Pou Figi 8, yo te fè tès depistaj konpoze pou retire sila yo ki te gen ekstrèm abitye lè l sèvi avèk metòd z-score modifye, ki kalkile yon z-score lè l sèvi avèk devyasyon absoli medyàn ak medyàn (pake R ki abitye, papòt z=6).

Sòf si sa presize, tout vizyalizasyon done yo te fèt lè l sèvi avèk pake ggplot2 R la. Yo te chwazi koreksyon BH FDR pou tout analiz olye de koreksyon Benjamini ak Yekutieli FDR ki pi sevè paske yo te jwenn yon ti kantite konpoze yo kolineyè (0.75% sib yo te gen yon valè absoli koyefisyan korelasyon Pearson > 0}. {3}}.7).

5. Konklizyon

An jeneral, te gen diferans enpòtan nan metabolom pipi a nan kontwòl sedantèr ki an sante ak pasyan ME/CFS an repons a yon defi CPET nan yon gwo seri metabolik super ak subpathways, ki kouvri asid amine, lipid, idrat kabòn, nukleotid, ksenobiotik, ak enkoni. Chemen sa yo enplike nan yon foul moun nan fonksyon fizyolojik ki gen ladan men pa limite a metabolis enèji. Sa a endike ke pasyan ME / CFS yo gen yon disregulation metabolik jeneral ki se yon pati nan entolerans egzèsis yo ak PEM nan ki chanje eskresyon metabolik se yon faktè kontribye. Done nou yo sijere ke metabolis yo nan moun sedantèr ki pa gen ME / CFS sibi gwo chanjman ki pèmèt yo retabli de efò, pandan y ap pasyan ME / CFS pa fè menm repons adaptasyon. Travay nan lavni pral gen ladan elaji etid sa a nan yon kòwòt pi gwo ki gen ladan tou de sèks pou valide rezilta sa yo, egzamine diferans sèks nan metabolom pipi a, epi eksplore si gen plis sibtil diferans nan metabolit urin nan pasyan ME / CFS nan debaz ki ta ka potansyèlman. kontribye nan yon tès dyagnostik pou maladi a nan lavni.

Kontribisyon otè:Konseptyalizasyon, AG, KAG ak MRH; metodoloji, AG, KAG, YVH ak MRH; analiz fòmèl, KAG, AG ak YVH; ankèt, KAG, AG ak YVH; ekri — preparasyon bouyon orijinal, KAG, AG ak MRH; ekri-revizyon ak koreksyon, tout otè; vizyalizasyon, KAG ak AG; administrasyon pwojè, MRH; akizisyon finansman, MRH Tout otè yo te li epi dakò ak vèsyon maniskri a pibliye.

Finansman:Rechèch sa a te sipòte pa Enstiti Nasyonal pou Troubles nerolojik ak konjesyon serebral (NINDS), NIH (U54NS105541), ak Fondasyon Amar. Sant Nasyonal pou Avanse Syans Translasyonèl nan NIH te bay finansman pou Sant Syans Klinik ak Translasyonèl Weill Cornell Medsin (CTSC) pou kenbe baz done REDCap la atravè UL1 TR 002384.

Deklarasyon Komisyon Konsèy Revizyon Enstitisyonèl:Etid la te fèt dapre direktiv yo nan Deklarasyon èlenki a, ak apwouve pa Komisyon Konsèy la Revizyon Enstitisyonèl Ithaca College, Ithaca, New York, USA (pwotokòl 1017-12Dx2), ak Komisyon Konsèy la Revizyon Enstitisyonèl Weill Cornell Medical College ( pwotokòl 1708018518).

Deklarasyon Konsantman Enfòme:Yo te jwenn konsantman enfòme nan tout sijè ki enplike nan etid la.

Deklarasyon Disponibilite Done:Tout done metabolit pou chak sijè yo disponib nan Fichye Done Siplemantè yo bay yo.

Rekonesans:Carl Franconi te jere baz done a ak biobank nan Cornell University. Echantiyon san yo te fraksyone pa David Wang nan EVMED Research ak sipò nan Workwell Foundation ak pa Ivan Falsztyn, Carl Franconi, Ludovic Giloteaux, Madeline McCanne, Jineet Patel, Adam O'Neal, Alexandra Mandarano, Jessica Maya, Shannon Appelquist nan Cornell University. Nou remèsye moun sa yo ki te patisipe nan tès depistaj patisipan yo, fè tès egzèsis, ak/oswa kolekte san ak pipi: Betsy Keller, John Chia, Jared Stevens, Tiffany Ong, ak Maria Russell.

Konfli enterè:Otè yo pa deklare okenn konfli enterè. Fonksyonè yo pa te gen okenn wòl nan konsepsyon etid la; nan koleksyon, analiz, oswa entèpretasyon done yo; nan ekri maniskri a; oswa nan desizyon pou pibliye rezilta yo.

Referans

1. Jason, LA; Mirin, AA Mete ajou Akademi Nasyonal Medsin ME/CFS prevalans ak figi enpak ekonomik pou rann kont kwasans popilasyon ak enflasyon. Fatig Biomed. Konpòtman Sante. 2021, 9, 9–13. [CrossRef]

2. Valdez, AR; Hancock, EE; Adebayo, S.; Kiernicki, DJ; Proskauer, D.; Attewell, JR; Bateman, L.; DeMaria, A., Jr.; Lapp, CW; Rowe, PC; et al. Estimasyon Prevalans, Demografik, ak Pri ME/CFS Sèvi ak Done Reklamasyon Medikal Gwo Echèl ak Aprantisaj Machin. Devan. Pedyatr. 2018, 6, 412. [CrossRef] [PubMed]

3. Carruthers, BM; Jain, AK; De Meirleir, KL; Peterson, DL; Klimas, NG; Lerner, AM; Bested, AC; Flor-Henry, P.; Joshi, P.; Powles, AP; et al. Myalgic Ansephalomyelitis/Kwonik Fatig Sendwòm: Definisyon Ka Travay Klinik, Pwotokòl dyagnostik ak Tretman. J. Chronic Fatigue Syndr. 2003, 11, 7–115. [CrossRef]

4. Chu, L.; Valencia, IJ; Garvert, DW; Montoya, JG Dekonstwi malèz apre egzèsis nan ansefalomyelit myalgic / sendwòm fatig kwonik: Yon sondaj transvèsal ki santre sou pasyan. PLoS ONE 2018, 13, e0197811. [CrossRef]

5. Stussman, B.; Williams, A.; Nèj, J.; Gavin, A.; Scott, R.; Nath, A.; Walitt, B. Karakterizasyon malèz apre egzèsis nan pasyan ki gen ansefalomielit myalgic / sendwòm fatig kwonik. Devan. Neurol. 2020, 11, 1025. [CrossRef]

6. Stevens, S.; Snell, C.; Stevens, J.; Keller, B.; VanNess, JM Metodoloji tès Egzèsis Cardiopulmonary pou Evalye Entolerans Egzèsis nan Ansefalomyelit Myalgic/Sendwòm Fatig Kwonik. Devan. Pedyatr. 2018, 6, 242. [CrossRef]

7. Vanness, JM; Snell, CR; Stevens, SR Diminye Kapasite Kadyopulmonè Pandan Malèz Post-Efò. J. Chronic Fatigue Syndr. 2007, 14, 77–85. [CrossRef]

8. Keller, BA; Pryor, JL; Giloteaux, L. Enkapasite nan pasyan ansefalomyaljik myalgic / sendwòm fatig kwonik yo repwodui VO (2) pik endike andikap fonksyonèl. J. Transl. Med. 2014, 12, 104. [CrossRef]

9. Missailidis, D.; Annesley, SJ; Fisher, PR Mekanis Patolojik ki kache Ansefalomyelit Myalgic/Sendwòm Fatig Kwonik. Diagnostics 2019, 9, 80. [CrossRef]

10. Huth, TK; Eaton-Fitch, N.; Staines, D.; Marshall-Gradisnik, S. Yon revizyon sistematik nan disregulation metabolomik nan Sendwòm Fatig Kwonik / Myalgic Ansephalomyelitis / Maladi Entolerans Egzèsis Sistèm (CFS / ME / SEID). J. Transl. Med. 2020, 18, 198. [CrossRef]

11. Germain, A.; Barupal, DK; Levine, SM; Hanson, MR Comprehensive Metabolomik sikilasyon nan ME / CFS revele metabolis deranje nan Acyl Lipid ak estewoyid. Metabolites 2020, 10, 34. [CrossRef]

12. Germain, A.; Ruppert, D.; Levine, SM; Hanson, MR Profile metabolik nan yon kòwòt dekouvèt ansefalomielit myalgic / sendwòm fatig kwonik revele twoub nan metabolis asid gra ak lipid. Mol. Biosyst. 2017, 13, 371–379. [CrossRef]

13. Germain, A.; Ruppert, D.; Levine, SM; Hanson, MR Prospective Biomarkers soti nan Plasma Metabolomics nan Myalgic Ansefalomyelit / Sendwòm Fatig Kwonik Enplike Redox Dezekilib nan Sentomatoloji Maladi. Metabolites 2018, 8, 90. [CrossRef]

14. Yamano, E.; Sugimoto, M.; Hirayama, A.; Kume, S.; Yamato, M.; Jin, G.; Tajima, S.; Goda, N.; Iwai, K.; Fukuda, S.; et al. Makè endèks sendwòm fatig kwonik ak malfonksyònman TCA ak sik ure. Sci. Rep. 2016, 6, 34990. [CrossRef]

15. Armstrong, CW; McGregor, NR; Sheedy, JR; Buttfield, mwen .; Bou, HL; Gooley, PR NMR pwofil metabolik nan serom idantifye twoub asid amine nan sendwòm fatig kwonik. Clin. Chim. Acta 2012, 413, 1525–1531. [CrossRef]

16. Armstrong, CW; McGregor, NR; Lewis, DP; Bou, HL; Gooley, PR Asosyasyon mikrobyota fekal ak fekal, serom san ak metabolit pipi nan ansefalomielit myalgic / sendwòm fatig kwonik. Metabolomics 2016, 13, 8. [CrossRef]

17. Hoel, F.; Hoel, A.; Pettersen, IK; Rekeland, IG; Risa, K.; Alme, K.; Sorland, K.; Fossa, A.; Lien, K.; Herder, mwen .; et al. Yon kat jeyografik fenotip metabolik nan pasyan ki gen ansefalomielit myalgic / sendwòm fatig kwonik. JCI Insight 2021, 6, e149217. [CrossRef]

18. Nagy-Szakal, D.; Barupal, DK; Lee, B.; Che, X.; Williams, BL; Kahn, EJR; Ukaigwe, JE; Bateman, L.; Klimas, NG; Komaroff, AL; et al. Apèsi sou fenotip ansefalomyelit myalgic / sendwòm fatig kwonik atravè metabolomik konplè. Sci. Rep. 2018, 8, 10056. [CrossRef]

19. McGregor, NR; Armstrong, CW; Lewis, DP; Gooley, PR Post-Exertional Malaise ki asosye ak Hypermetabolism, Hypoacetylation, ak Purine Metabolism Deregulation nan ka ME / CFS. Diagnostics 2019, 9, 70. [CrossRef]

20. Armstrong, CW; McGregor, NR; Lewis, DP; Bou, HL; Gooley, PR Profiling metabolik revele metabolis enèji anomali ak wout estrès oksidatif nan pasyan kwonik sendwòm fatig. Metabolomics 2015, 11, 1626-1639. [CrossRef]

21. Fluge, O.; Mella, O.; Bruland, O.; Risa, K.; Dyrstad, SE; Alme, K.; Rekeland, IG; Sapkota, D.; Rosland, GV; Fossa, A.; et al. Profiling metabolik endike fonksyon piruvat dehydrogenase ki gen pwoblèm nan ansefalopati myalgic / sendwòm fatig kwonik. JCI Insight 2016, 1, e89376. [CrossRef] [PubMed]

22. Naviaux, RK; Naviaux, JC; Li, K.; Bright, AT; Alaynick, WA; Wang, L.; Baxter, A.; Natan, N.; Anderson, W.; Gordon, E. Karakteristik metabolik nan sendwòm fatig kwonik. Pwosedi. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, E5472–E5480. [CrossRef] [PubMed]

23. Jones, MG; Cooper, E.; Amjad, S.; Goodwin, CS; Barron, JL; Chalmers, RA Urin ak plasma asid òganik ak asid amine nan sendwòm fatig kwonik. Clin. Chim. Acta 2005, 361, 150–158. [CrossRef] [PubMed]

24. Niblett, SH; Wa, KE; Dunstan, RH; Clifton-Bligh, P.; Hoskin, LA; Roberts, TK; Fulcher, GR; McGregor, NR; Dunsmore, JC; Bou, HL; et al. Anomali eskresyon ematolojik ak urin nan pasyan ki gen sendwòm fatig kwonik. Eksp. Biol. Med. 2007, 232, 1041–1049. [CrossRef] [PubMed]

25. Germain, A.; Giloteaux, L.; Moore, GE; Levine, SM; Chia, JK; Keller, BA; Stevens, J.; Franconi, CJ; Mao, X.; Shungu, DC; et al. Metabolomik Plasma revele repons deranje ak rekiperasyon apre egzèsis maksimòm nan ansefalomielit myalgic / sendwòm fatig kwonik. JCI Insight 2022, 7, e157621. [CrossRef]

26. Bell, DS Gid Doktè pou Sendwòm Fatig Kwonik. Konprann, Trete, ak Viv ak CFIDS; Addison-Wesley Publishing Company: Reading, MA, USA, 1994.

27. Yang, J.; Zhao, X.; Lu, X.; Lin, X.; Xu, G. Yon estrateji preprocessing done pou metabolomik diminye efè a maskin nan analiz done. Devan. Mol. Biosci. 2015, 2, 4. [CrossRef]

28. Benjamini, Y.; Hochberg, Y. Kontwole pousantaj dekouvèt fo: yon apwòch pratik ak pwisan nan tès miltip. JR Stat. Soc. Ser. B 1995, 57, 289–300. [CrossRef]

29. Barupal, PK; Fan, S.; Fiehn, O. Entegre apwòch bioenfòmatik pou yon entèpretasyon konplè nan metabolomik datasets. Curr. Opinyon. Biotechnol. 2018, 54, 1–9. [CrossRef]

30. Barupal, PK; Fiehn, O. Chimik Similarity Enrichment Analysis (ChemRICH) kòm yon altènativ a kat byochimik chemen pou done metabolomik. Sci. Rep. 2017, 7, 14567. [CrossRef]

31. Goeman, JJ; van de Geer, SA; de Kort, F.; van Houwelingen, HC Yon tès mondyal pou gwoup jèn: Asosyasyon tès ak yon rezilta klinik. Bioinformatics 2004, 20, 93-99. [CrossRef]

32. Rosato, A.; Tenori, L.; Cascante, M.; De Atauri Carulla, PR; Martins Dos Santos, VAP; Saccenti, E. Soti nan korelasyon nan kozalite: analiz de done metabolomik lè l sèvi avèk sistèm apwòch byoloji. Metabolomics 2018, 14, 37. [CrossRef]

33. Cardounel, AJ; Cui, H.; Samouilov, A.; Johnson, W.; Kearns, P.; Tsai, AL; Berka, V.; Zweier, JL Prèv pou wòl fizyolojik methylarginines andojèn nan règleman pwodiksyon NO andotelyal ak fonksyon vaskilè. J. Biol. Chem. 2007, 282, 879–887. [CrossRef]

34. Chandrasekharan, UM; Wang, Z.; Wu, Y.; Wilson Tang, WH; Hazen, SL; Wang, S.; Elaine Husni, M. Nivo ki wo nan plasma simetrik dimethylarginine ak ogmante aktivite arginase kòm endikatè potansyèl nan komorbidite kadyovaskilè nan atrit rimatoyid. Atrit Res. La. 2018, 20, 123. [CrossRef]

35. Siroen, MP; Teerlink, T.; Nijveldt, RJ; Prins, HA; Richir, MC; van Leeuwen, PA Siyifikasyon klinik dimethylarginine asimetri. Ann. Rev Nutr. 2006, 26, 203–228. [CrossRef]

36. Bertinat, R.; Villalobos-Labra, R.; Hofmann, L.; Blauensteiner, J.; Sepulveda, N.; Westermeier, F. Diminye NO pwodiksyon nan selil andotelyo ki ekspoze a plasma nan pasyan ME/CFS. Vasc. Pharmacol. 2022, 143, 106953. [CrossRef]

37. Brosnan, JT; Brosnan, ME Asid amine ki gen souf: Yon BECA. J. Nutr. 2006, 136, 1636S–1640S. [CrossRef]

38. Fernández-García, JC; Martínez-Sánchez, MA; Bernal-López, MR; Muñoz-Garach, A.; Martínez-González, MA; Fitó, M.; Salas-Salvadó, J.; Tinahones, FJ; Ramos-Molina, B. Efè yon pwogram entèvansyon fòm ak rejim alimantè Mediterane enèji-restriksyon ak fè egzèsis sou metabolom nan polyamine serom nan moun ki gen gwo risk maladi kadyovaskilè: Yon esè klinik randomized. Am. J. Clin. Noutr. 2020, 111, 975–982. [CrossRef]

39. Wang, W.; Zhang, H.; Xue, G.; Zhang, L.; Zhang, W.; Wang, L.; Lu, F.; Li, H.; Bai, S.; Lin, Y.; et al. Fòmasyon egzèsis prezève prekondisyone iskemik nan kè rat ki gen laj pa restore pisin nan polyamine myokad. Oksid. Med. Selil. Longev. 2014, 2014, 457429. [CrossRef]

40. Blomstrand, E.; Eliasson, J.; Karlsson, HK; Kohnke, R. Branched-chain asid amine aktive anzim kle nan sentèz pwoteyin apre fè egzèsis fizik. J. Nutr. 2006, 136, 269S–273S. [CrossRef]

41. Newsholme, P.; Stenson, L.; Sulvucci, M.; Sumayao, R.; Krause, M. 1.02-Metabolism Asid Amine. Nan Comprehensive Biotechnology, 2yèm ed.; Moo-Young, M., Ed.; Laprès akademik: Burlington, ON, Kanada, 2011; paj 3–14. [CrossRef]

42. Li, S.; Gao, D.; Jiang, Y. Fonksyon, deteksyon ak chanjman nan metabolis Acylcarnitine nan karsinom epatoselilè. Metabolites 2019, 9, 36. [CrossRef]

43. Braun, TP; Marks, DL Règleman mas nan misk pa glucocorticoid andojèn. Devan. Fizyol. 2015, 6, 12. [CrossRef] [PubMed]

44. Furman, BL Mineralocorticoids. Nan xPharm: Referans Farmakoloji konplè; Enna, SJ, Bylund, DB, Eds.; Elsevier: New York, NY, USA, 2007; p. 1. [CrossRef]

45. Kavyani, B.; Lidbury, BA; Schloeffel, R.; Fisher, PR; Missailidis, D.; Annesley, SJ; Dehhaghi, M.; Heng, B.; Guillemin, GJ Èske chemen kynurenine an ta ka pyès kle ki manke nan devinèt konplèks Myalgic Ancephalomyelitis/Kwonik Fatig Sendwòm (ME/CFS)? Selil. Mol. Lavi Sci. 2022, 79, 412. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Kossman, DA; Williams, NI; Domchek, SM; Kurzer, MS; Stopfer, JE; Schmitz, KH Egzèsis diminye nivo estwojèn ak pwojestewòn nan fanm premenopausal ki gen gwo risk pou kansè nan tete. J. Appl. Fizyol. 2011, 111, 1687–1693. [CrossRef] [PubMed]

47. De Souza, MJ; Van Heest, J.; Demers, LM; Lasley, BL Defisyans faz luteal nan kourè lwazi: Prèv pou yon eta ipometabolik. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 337–346. [CrossRef]

48. Mukherjee, K.; Edgett, BA; Burrows, HW; Castro, C.; Griffin, JL; Schwertani, AG; Gurd, BJ; Funk, CD Transcriptomics san antye ak metabolomik urin pou defini chemen byochimik adaptatif nan fè egzèsis gwo entansite nan atlèt metriz 50-60-zan. PLoS ONE 2014, 9, e92031. [CrossRef]

49. Schranner, D.; Kastenmuller, G.; Schonfelder, M.; Romisch-Margl, W.; Wackerhage, H. Chanjman konsantrasyon metabolit nan imen apre yon bout nan fè egzèsis: yon revizyon sistematik nan etid Metabolomics egzèsis. Espò Med. Louvri 2020, 6, 11. [CrossRef]

50. Kistner, S.; Rist, MJ; Doring, M.; Dorr, C.; Neumann, R.; Hartel, S.; Bub, A. Yon apwòch ki baze sou RMN pou idantifye metabolit urin ki asosye ak egzèsis fizik egi ak kapasite kardyorespiratwa nan moun ki an sante-Rezilta etid KarMeN la. Metabolites 2020, 10, 212. [CrossRef]

51. Kuratsune, H.; Yamaguti, K.; Takahashi, M.; Misaki, H.; Tagawa, S.; Kitani, T. Deficiency Acylcarnitine nan sendwòm fatig kwonik. Clin. Enfekte. Dis. 1994, 18 (Suppl. 1), S62–S67. [CrossRef]

52. Jones, MG; Goodwin, CS; Amjad, S.; Chalmers, RA Plasma ak karnitin urin ak acylcarnitines nan sendwòm fatig kwonik. Clin. Chim. Acta 2005, 360, 173–177. [CrossRef]

53. Zhang, J.; Limyè, AR; Hoppel, CL; Campbell, C.; Chandler, CJ; Burnett, DJ; Souza, EC; Casazza, GA; Hughen, RW; Keim, NL; et al. Acylcarnitines kòm makè nan patisyon gaz ki asosye ak egzèsis, ksenometabolism, ak siyal potansyèl nan newòn aferan nan misk yo. Eksp. Fizyol. 2017, 102, 48–69. [CrossRef]

54. Costa, CG; Guerand, WS; Struys, EA; Holwerda, Etazini; dis Brink, HJ; Tavares de Almeida, I.; Duran, M.; Jakobs, C. Kantitatif analiz acylglycines urin pou dyagnostik defo beta-oksidasyon lè l sèvi avèk GC-NCI-MS. J. Pharm. Biomed. Anal. 2000, 21, 1215–1224. [CrossRef]

55. Maya, J.; Leddy, SM; Gottschalk, CG; Peterson, DL; Hanson, MR chanje oksidasyon asid gra nan popilasyon lenfosit nan ansefalomielit myalgic / sendwòm fatig kwonik. Ent. J. Mol. Sci. 2023, 24, 2010. [CrossRef]

56. Wilkinson, DJ; Smeeton, NJ; Watt, PW Amonyak metabolis, sèvo a ak fatig; revize lyen an. Pwog. Neurobiol. 2010, 91, 200–219. [CrossRef]

57. Chen, S.; Minegishi, Y.; Hasumura, T.; Shimotoyodome, A.; Ota, N. Patisipasyon nan metabolis amonyak nan amelyorasyon nan pèfòmans andirans pa katechin te nan sourit. Sci. Rep. 2020, 10, 6065. [CrossRef]

58. Pòl, BD; Sbodio, JI; Snyder, SH Cysteine ​​Metabolism nan omeyostaz newòn Redox. Tandans Pharmacol. Sci. 2018, 39, 513–524. [CrossRef]

59. Nkiliza, A.; Parks, M.; Cseresznye, A.; Oberlin, S.; Evans, JE; Darcey, T.; Aenlle, K.; Niedospial, D.; Mullan, M.; Crawford, F.; et al. Des lipid plasma ki espesifik nan sèks pasyan ME/CFS ak asosyasyon yo ak doulè, fatig, ak sentòm mantal. J. Transl. Med. 2021, 19, 370. [CrossRef]

60. O'Neal, AJ; Glass, KA; Emig, CJ; Vitug, AA; Henry, SJ; Shungu, DC; Mao, X.; Levine, SM; Hanson, MR Sondaj sou Nivo Antikò Anti-Patojèn nan Ansefalomyelit Myalgic / Sendwòm Fatig Kwonik. Proteomes 2022, 10, 21. [CrossRef]

61. Analiz de malèz apre Egzèsis Sèvi ak yon CPET de jou nan moun ki gen ME/CFS.

62. Ware, JE, Jr.; Sherbourne, CD Sondaj sou sante sou fòm kout MOS 36-atik (SF-36). I. Fondasyon konsèp ak seleksyon atik. Med. Care 1992, 30, 473–483. [CrossRef]

63. Smets, EM; Garssen, B.; Bonke, B.; De Haes, JC Kalite sikometrik Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) yon enstriman pou evalye fatig. J. Psychosom. Res. 1995, 39, 315–325. [CrossRef]

64. Ford, L.; Kennedy, AD; Goodman, KD; Pappan, KL; Evans, AM; Miller, LAD; Wulff, JE; Wiggs, BR; Lennon, JJ; Elsea, S.; et al. Presizyon nan yon Platfòm Profiling Metabolomics klinik pou itilize nan Idantifikasyon nan erè ki fèt nan metabolis. J. Appl. Laboratwa. Med. 2020, 5, 342–356. [CrossRef]

65. Pang, Z.; Chong, J.; Zhou, G.; de Lima Morais, DA; Chang, L.; Barrette, M.; Gauthier, C.; Jacques, PE; Li, S.; Xia, J. MetaboAnalyst 5. 0: Redwi diferans ki genyen ant espèk anvan tout koreksyon ak apèsi fonksyonèl. Asid nikleik Res. 2021, 49, W388–W396. [CrossRef] [PubMed]

66. Durbin, BP; Hardin, JS; Hawkins, DM; Rocke, DM Yon transfòmasyon estabilize divèjans pou done mikwo-ekspresyon jèn yo. Bioinformatics 2002, 18 (Suppl. 1), S105-S110. [CrossRef] [PubMed]

67. Kuznetsova, A.; Brockhoff, PB; Christensen, RHB lmerTest Package: Tès nan modèl lineyè efè melanje. J. Stat. Softw. 2017, 82, 1–26. [CrossRef]

68. Lenth, R. Emmeans: Estimation Marginal Means, aka Least-Squares Means, 1.8.2; Pake R. 2022.

69. Blighe, K.; Rana, S.; Lewis, M. EnhancedVolcano: Piblikasyon-Ready Volcano Plots with Enhanced Coloring and Labeling, Version 1.16.0; Pake R. 2022.

70. Smirnov, NV Sou estimasyon diferans ki genyen ant koub anpirik distribisyon pou de echantiyon endepandan. Toro. Matematik. Univ. Moskou 1939, 2, 3–14.

71. Kolde, R. Pheatmap: Pretty Heatmaps, 1.0.12; Pake R. 2019.

Limit responsabilite nou / Nòt Piblikatè a:Deklarasyon yo, opinyon, ak done ki genyen nan tout piblikasyon yo se sèlman sa yo ki nan otè a (yo) ak kontribitè (yo) epi yo pa nan MDPI ak/oswa editè a (yo). MDPI ak/oswa editè a (yo) denonse responsablite pou nenpòt blesi nan moun oswa pwopriyete ki soti nan nenpòt lide, metòd, enstriksyon, oswa pwodwi refere yo nan kontni an.

【Kontakte】Imèl: george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:008613632399501/Wechat:13632399501