Kontakte:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny

Sant Kansè, Ordway Research Institute, Albany, NY 12208, USA

Kouri tit: Medikaman ak maladi anti-aje

Mo kle: Medikaman anti-aje, maladi, kansè, ateroskleroz, resveratrol, rapamicin, metformin

Korespondans: Mikhail V. Blagosklonny, MD, Ph.D., Roswell Park Cancer Institute, Elm St., Buffalo, NY 14203, USA Resevwa: 20/09/08; aksepte: 03/28/09; pibliye sou entènèt: 03/28/09

E‐mail: Blagosklonny@oncotarget.com

Copyright: © 2009 Blagosklonny. Sa a se yon atik aksè ouvè ki distribye dapre kondisyon Creative Commons Attribution License, ki pèmèt itilizasyon, distribisyon ak repwodiksyon san restriksyon sou nenpòt mwayen, depi yo bay otè ak sous orijinal la.

Cistanche gen yon efè anti-aje

Résumé: Moun mouri nan maladi ki gen rapò ak laj, ki se manifestasyon ki ka touye moun nan pwosesis la aje. Yo nan lòd yo pwolonje dire lavi, yon dwòg anti-aje dwe retade maladi ki gen rapò ak laj. Tout ansanm maladi ki gen rapò ak laj yo se pi bon biomarker nan aje. Yon fwa yo itilize yon medikaman pou tretman nenpòt maladi kwonik, efè li kont lòt maladi (ateroskleroz, kansè, elajisman pwostat, osteyopowoz, rezistans ensilin, alzayme ak maladi Parkinson, koripsyon makilè ki gen rapò ak laj) ka evalye nan menm gwoup la. pasyan yo. Si gwoup la gwo, Lè sa a, efè a anti-aje ta ka valide nan yon koup de ane. Sezisman, analiz retrospektiv nan done klinik ak preklinik revele kat potansyèlanti-ajemodalite.

Pwoblèm

Dekouvèt la nananti-ajedwòg se pa yon fantezi ankò. Yo te idantifye anpil jèn pou aje ak lonjevite nan divès òganis, sa ki revele sib potansyèl pou potansyèl yoanti-ajedwòg. Men, ki jan kapab potansyèlanti-ajedwòg dwe prezante bay moun? Gen de pwoblèm. Premyèman, efè a nananti-ajeajan sou aje imen yo ka mande prèske yon lavi pou detèmine [1]. Dezyèmman, li sanble dezirab teste dwòg anti-aje nan moun ki an sante. Sepandan, tout dwòg gen efè segondè. Epi, nan moun ki an sante, efè segondè ta anpeche esè klinik yo. Ki jan yo ta ka rezoud pwoblèm sa yo? Ki jan nou ta ka valideanti-ajedwòg nan moun san yo pa esè pou tout lavi nan moun ki an sante?

Solisyon

Solisyon an gen ladan de etap. Premyèman, nou dwe jwenn yon endikasyon pou yon dwòg trete omwen yon maladi kwonik. Lè sa a, dwòg sa a ta ka teste sou moun, pa kòm yonanti-ajedwòg, men kòm terapi pou yon maladi patikilye. An reyalite, apwòch sa a te sijere pou entwodiksyon de activateur sirtuins nan klinik la [2, 3].

Dezyèmman, nou dwe jwenn yon biomarker nan aje ki absoliman predi lonjevite. Lè sa a, w ap itilize biomarqueur sa a, laanti-ajeefè a ka evalye nan menm pasyan yo.

Aje ak maladi ki gen rapò ak laj

Aje ka defini kòm yon ogmantasyon nan pwobabilite pou lanmò. Men ki jan yo ka mezire pousantaj moun ki aje. Moun pa mouri akòz aje 'an sante' men ak maladi ki gen rapò ak laj. Aje an sante (yon maladi aparisyon an reta) asosye ak lonjevite. Pou egzanp, santyèn yo montre gwo reta nan kòmansman maladi ki gen rapò ak laj, tankou maladi kadyovaskilè, dyabèt tip 2, kansè ak maladi alzayme a. Nan lòt mo, moun ki viv pi lontan yo an sante ak vis vèrsa [4, 5]. Depi, pa definisyon, tout maladi ki depann de laj yo konekte ak aje, maladi sa yo konekte youn ak lòt. An reyalite, moun ki aje yo souvan soufri anpil maladi ansanm: dyabèt, ateroskleroz, tansyon wo, koripsyon makilè, elajisman pwostat ak kansè pwostat (nan gason) oswa kansè nan tete (nan fanm), maladi alzayme a ak osteoartriti. Se poutèt sa eliminasyon yon maladi (pa egzanp, kansè) pa pral radikalman pwolonje maksimòm lavi moun. Ak jan yo kalkile, "rezolisyon konplè maladi alzayme a ta ajoute apeprè 19 jou sou esperans lavi mwayèn" [6]. Men, si yon dwòg reta oswa sispann tout maladi, yon moun dwe viv pi lontan. Sinon, ki sa ki ta lakòz lanmò, si tout kòz yo te retade? Depi lonjevite imen limite pa lanmò nan maladi ki gen rapò ak laj, yon vrè dwòg anti-aje dwe retade maladi ki gen rapò ak laj. Nan lòt mo, sof si yon dwòg retade maladi ki gen rapò ak laj, li pa pral pwolonje lavi. Ak vis vèrsa, si yon dwòg anpeche maladi ki gen rapò ak laj, li dwe pwolonje dire lavi.

Biomarker nan aje òganis

Etandone ke (a) yon ogmantasyon nan pousantaj lanmò a se yon mezi aje ak (b) se pousantaj lanmò a detèmine maladi pran ansanm, Lè sa a, nou ka konkli ke sòm total la nan tout maladi ki gen rapò ak laj se pi bon biomarker nan aje. Nenpòt maladi ki gen rapò ak laj se pa yon biomarker nan aje paske, anplis aje, anpil faktè kontribye nan ensidans nan yon maladi an patikilye. Pa egzanp, fimen ogmante risk pou kansè nan poumon men se pa pou maladi Parkinson la. Men, aje se yon faktè risk pou tou de maladi. Epi, menm pou kansè nan poumon, aje se yon pi gwo faktè risk pase fimen. Aje se pi gwo faktè risk pou tout maladi ki gen rapò ak laj. Kit aje ak maladi gen yon mekanis komen oswa si aje tou senpleman ogmante vilnerabilite nan maladi, nan nenpòt ka, anpèchman nan aje pral retade maladi, konsa pwolonje dire lavi.

Medikaman espesifik pou maladi kont ajan anti-aje

Ralanti aje ta retade tout maladi ki gen rapò ak laj. Si yon dwòg efikas kont yon sèl maladi an patikilye sèlman, yon dwòg konsa paanti-aje. Ak dwòg aktyèl yo paanti-aje. Pou egzanp, ensilin konpanse dyabèt. Men, ensilin pa trete kansè. Ak vis vèrsa chimyoterapi ka trete kansè men li pa trete dyabèt. Se konsa, ni chimyoterapi ni ensilin se yonanti-ajemodalite. Anplis de sa, tou de ensilin ak chimyoterapi ka akselere aje.

Metformin

Kòz ki kache nan dyabèt tip II ki gen rapò ak laj se rezistans ensilin. Tretman ensilin pa 'trete' kòz la, li jis konpanse pou rezistans. Kontrèman ak ensilin, metformin, yon dwòg oral anti-dyabetik, retabli sansiblite ensilin nan dyabèt tip II. Remakab, metformin diminye ensidans kansè nan tete [7, 8]. Epitou, metformin konsidere kòm pou tretman kansè [9] ak inibit ateroskleroz nan sourit dyabetik [10]. Metformin yo itilize pou pwovoke ovilasyon nan pasyan ki gen sendwòm ovè polikistik (PCOS). Sis mwa nan 1700 mg / d tretman metformin amelyore fètilite nan fanm PCOS anovulatwa [11, 12]. Etandone efè sa yo sou lakòz, dyabèt tip II, kansè ak ateroskleroz, li posib ke metformin ralanti aje. An reyalite, li pwolonje dire lavi nan wonjè [13-15].

Restriksyon sou kalori

Restriksyon sou kalori (CR) pwolonje dire lavi soti nan ledven ak vè rive nan wonjè e petèt moun [16-18]. Si nou pa t 'deja konnen ke CR ralanti aje, ki jan nou ta ka kalkile sa ki baze sèlman sou done klinik? Konsomasyon manje san restriksyon mennen nan obezite ki asosye ak dyabèt, ateroskleroz, tronboz, tansyon wo, kansè (sitou kansè nan tete, pwostat ak kolon), maladi kè kardyovaskulèr, konjesyon serebral, osteyopowoz ak maladi alzayme [19-25]. Nan lòt mo, manje san restriksyon nan imen (ad libitum nan wonjè) akselere pifò, si se pa tout, maladi aje. Se konsa, nou ka konkli ke CR reta tout maladi nan aje. Sa a sijere ke CR se yon modalite anti-aje. Epi li konnen ke CR pwolonje dire lavi nan prèske tout òganis soti nan ledven rive nan mamifè.

Soti nan metformin ak restriksyon kalori pou rapamisin

Anpil faktè ki gen ladan ensilin, glikoz, ak asid amine aktive chemen TOR (sib rapamicin) ki detekte eleman nitritif yo. Lè wout TOR aktive, li aji atravè S6K pou diminye substra ensilin-reseptè a (IRS1/2), sa ki lakòz rezistans ensilin (Figi 1). Jan yo montre nan Figi 1, metformin endirèkteman (pa aktive AMPK) inibit TOR epi kidonk retabli sansiblite ensilin [26].

CR diminye nivo eleman nitritif ak ensilin e konsa de-aktive TOR (Figi 1). Li posib ke efè anti-aje CR ak metformin se akòz anpèchman nan chemen an TOR. Menm jan ak CR, rapamicin diminye gwosè selil grès ak pwa bèt. Lè rat (15 semèn fin vye granmoun) swa trete 1 mg / kg rapamicin 3 fwa pa semèn pou 12 semèn, rapamicin diminye pwa yo. Dyamèt adiposit vle di te diminye soti nan 36 µm a 25 µm. Nan fen etid la, pwa kò an mwayèn nan rat yo trete rapamicin te 356 g olye de 507 g, malgre konsomasyon manje ki konparab [27]. Se konsa, rapamicin imite CR. CR ka pwolonje lavi tou pa aktive sirtuins. Pwobableman, sirtuins, AMPK ak mTOR yo lye nan rezo komen an [28].

Anpèchman jenetik nan chemen TOR la ​​ralanti aje nan divès òganis, tankou ledven, vè, mouch, ak sourit [29-33]. Si anpèchman jenetik nan chemen an TOR ralanti aje, Lè sa a, rapamicin, yon dwòg ki

Figi 1. Chemen siyal entraselilè TOR la. Eleman nitritif, GF (faktè kwasans) ak ensilin aktive chemen TOR, ki enplike nan aje ak maladi ki gen rapò ak laj. Lòt faktè jenetik ak faktè anviwònman (pa egzanp, fimen) kontribye nan maladi espesifik ki gen rapò ak laj. Twa modalités potansyèl anti-aje (metformin, restriksyon kalori ak rapamisin) tout anpeche chemen TOR la.

inibit TOR, dwe ralanti aje tou. Yon fwa yo itilize pou nenpòt endikasyon, menm ki pa gen rapò ak maladi ki gen rapò ak laj (tankou transplantasyon ren, pou egzanp), yonanti-ajedwòg ta dwe ralanti maladi ki gen rapò ak laj tankou kansè, osteyopowoz ak ateroskleroz. Rapamicin deja itilize nan pasyan transplantasyon ren.

Analiz retrospektiv nan itilizasyon klinik rapamicin

Rapamicin te itilize nan pasyan transplantasyon ren pou plizyè ane. Depi rapamisin yo te konsidere kòm yon dwòg imunosupresif (pa kòm yon dwòganti-ajedwòg) li te espere ke li ta lakòz kansè.

San atann, li te vin parèt ke rapamisin te anpeche kansè, e menm geri kansè ki te deja egziste ak sarkòm Kaposi a nan pasyan transplantasyon ren [34-44]. Anplis de sa, temsirolimus, yon analòg rapamisin, dènyèman te apwouve pou terapi kansè [45]. Epitou, everolimus, yon inibitè TOR, ansibleman reta devlopman timè nan sourit transjenik ki espontaneman devlope karsinom ovè [46]. Èske inibitè TOR ta pwolonje dire lavi nan sourit transjenik? Depi rapamisin retade kansè, li dwe pwolonje lavi sourit ki gen tandans kansè, ki ta ka mouri nan kansè. Natirèlman, moun mouri nan yon varyete maladi ki gen rapò ak laj, pa nan yon sèl maladi. Pou pwolonje lavi yo dramatikman, rapamicin dwe retade pifò nan yo.

Nan pasyan transplantasyon ren, rapamicin ogmante lipoprotein san [47]. Sa a konsidere kòm yon efè segondè negatif. Men, sa a rezilta nan mobilizasyon grès ki soti nan tisi grès la (lipoliz) [48, 49]. Sa a se egzakteman sa k ap pase pandan grangou oswa restriksyon kalori (CR). Ak CR pwolonje ire lavi. Anplis de sa, rapamicin diminye akimilasyon kolestewòl nan miray atè a [50, 51]. Se konsa, lipoliz nan tisi grès ak diminye absorption nan kolestewòl pa tisi tou de kontribye nan nivo segondè nan lipid nan san (Figi 2). Malgre ipèkolesterolemi, rapamicin anpeche ateroskleroz nan bèt [52]. Nan modèl bèt, administrasyon sistemik rapamicin diminye epesman neointimal ak ralanti pwogresyon ateroskleroz nan sourit apoE ki pa gen anpil nivo kolestewòl [53-55]. Nan pasyan ki gen ateroskleroz kardyovaskulèr, rapamisin oral anpeche re-stenoz apre enplantasyon stents metal [56]. Kòm yon rapò ka, li te dekri ke konvèsyon nan everolimus (yon analòg rapamicin) te lakòz yon diminisyon nan san presyon [57]. Nan pasyan transplantasyon ren, 2 zan apre transplantasyon, endèks mas kò yo te siyifikativman pi ba nan bra tretman ki baze sou rapamisin konpare ak siklosporin [27].

Figi 2. Re-entèpretasyon efè segondè hyperlipidemic rapamicin. Rapamycin aktive lipaz tisi adipoz, konsa mobilize lipid nan tisi grès la (lipoliz). Efè sa a

imite grangou. Epitou, rapamicin inibit lipoprotein lipase konsa anpeche itilizasyon lipid pa tisi grès la ak bloke absòpsyon lipid nan miray atè a. Sa a lakòz yon ogmantasyon nan lipid nan san.

Plizyè endikasyon pou yon sèl dwòg

Si yo endike yon dwòg pou trete pifò maladi ki gen rapò ak laj, Lè sa a, dwòg sa a ta ka defini kòm yon dwòg anti-aje. Pwobabilite pou yon moun ki paanti-ajedwòg ta gen aktivite endepandan kont tout maladi se trè ba.

Analog Rapamicin yo apwouve pou trete sèten kansè [45]. Dapre done preklinik, rapamisin yo te konsidere kòm nan patoloji tankou obezite [58], ateroskleroz [53-55], ipètrofi kadyak [59-64], anevrism aortik [65], osteyopowoz [66-68 ], fibwoz ògàn (fwa, ren, fibwoz kadyak) [64, 69, 70-75], neurodegeneration [76, 77], maladi alzayme [78, 79], maladi Parkinson [80-82], psoriasis. [80], sikatris po ak keloid [83], esklewoz miltip [84], atrit [85, 86], ak ipètrofi ren nan dyabèt [87].

Èske rapamisin ka ogmante lavi moun?

Nan prensip, efè ki pwolonje lavi nan dwòg anti-aje ta ka limite pa efè segondè. Malgre ke administrasyon kwonik rapamicin asosye ak kèk efè endezirab nan pasyan transplantasyon (gade pou referans [88]), yo ta ka evite lè yo administre rapamicin nan batman (pa egzanp, yon fwa pa semèn). Pou egzanp, administrasyon kwonik rapamicin afekte geri blesi. Nan teyori, yon tretman batman kè ta ka rajenisman selil ki geri blesi [88]. Yon sèl dòz rapamicin ranvèse rezistans ensilin, tandiske administrasyon kwonik rapamicin ka presipite dyabèt nan sèten kondisyon. Esè klinik yo pral bezwen detèmine benefis nan tretman batman kè ak rapamicin. Altènativman, rapamicin ka konbine avèk dwòg 'konplemantè'. Kidonk, ipèlipidemi ki te koze pa rapamicin ka deteryore rezistans ensilin. Men, ipèlipidemi ki te koze pa rapamicin ka kontwole pa dwòg ki bese lipid. Yon konbinezon rapamicin ak resveratrol ka espesyalman curieux.

Resveratrol

Resveratrol, yon activateur de SIRT1 nan mamifè yo, pwolonje ire lavi nan plizyè espès. [89, 90] Resveratrol te montre pou anpeche kansè, ateroskleroz, neuro-dejenerasyon ak ensilin-rezistans (dyabèt tip II) [10, 91-100]. Resveratrol tou endirèkteman inibit chemen PI- 3K/mTOR/S6K [101-105]. SIRT1 ak mTOR ta ka manm nan menm rezo sirtuin/TOR. Yo te sijere lyen ki genyen ant TOR ak sirtuins [28]. Li posib ke TOR (chemen pro-aje) ak sirtuins (anti-ajechemen) antagonize youn ak lòt [106]. Sepandan, anpèchman nan chemen TOR pa resveratrol rive nan konsantrasyon tou pre toksik [107].

Kapasite resveratrol pou pwolonje ire lavi ka limite pa toksisite li nan dòz segondè akòz efè off-sib. Se poutèt sa, aktivatè ki pi selektif nan SIRT1 sibi esè klinik [3]. Sa ki enpòtan, medikaman sa yo pral devlope pou trete maladi ki gen rapò ak laj tankou dyabèt tip 2 [3]. Sa a se sèlman estrateji posib pou yon dwòg antre nan klinik la. Men, isit la se yon aspè adisyonèl: sa a se sèl fason pratik ki jan ananti-ajeefè ka evalye tou. Yon fwa yo itilize pou tretman dyabèt, sirtuin activateur ka retade maladi kè, kansè, neurodegeneration ak lòt maladi ki gen rapò ak laj nan menm pasyan yo. Ak reta nan tout maladi yo dwe pwolonje dire lavi, konsa validation yon dwòg kòmanti-aje.

Konklizyon

Li te deja sipoze saanti-ajedwòg yo ta dwe teste nan moun ki an sante. Iwonilman, pi bon biomarker nan aje se ensidan an nan maladi ki gen rapò ak laj. Epi sa a se ki jananti-ajedwòg yo ka valide nan klinik la (pa montre ke yon putatifanti-ajedwòg ka anpeche oswa retade aparisyon tout maladi ki gen rapò ak laj). Lè sa a, dwòg sa yo ta ka apwouve pou prevansyon de nenpòt maladi patikilye ki gen rapò ak laj nan moun ki an sante. Kidonk, dwòg potansyèl anti-aje yo ta dwe prezante nan esè klinik yo pou terapi yon maladi patikilye, men finalman apwouve pou prevansyon de tout maladi ki gen rapò ak laj nan moun ki an sante. Lè sa a se synonym a apwobasyon an nan yon dwòg kòmanti-aje.

REKONÈS

Travay sa a pa t finanse pa okenn sous. Otè a se yon fondatè Oncotarget men se pa konpayi an anplwaye epi li pa deklare okenn konfli enterè.