Yon 13-semèn etid toksisite subkwonik nan 2-(l-mentoksi) etanòl nan ren F344 rat.
Mar 03, 2022
Pou plis enfòmasyon:emily.li@wecistanche.com
Takeshi Toyoda, Kohei Matsushita, Hirotoshi Akane, Tomomi Morikawa, ak Kumiko Ogawa
1 Divizyon Patoloji, Enstiti Nasyonal Syans Sante, 3-25-26 Tonomachi, Kawasaki-Ku, Kawasaki 210-9501, Japon
Résumé:
{{0}}(-Menthoxy)etanòl yo te souvan itilize kòm yon ajan arom; sepandan, done konsènan toksisite 2-(I-mentoksi)etanòl rete limite. Nou te fè yon etid toksisite subkwonik 13-semèn nan 2-(I-mentoksi)etanòl nan rat F344 gason ak fi, ak dòz 0.15.d.oswa 250 mg/ke pwa kò (BWday yo bay oralman). Hw mwayèn lè l sèvi avèk lwil mayi kòm veyikil la Pa gen okenn chanjman toksikolojik enpòtan nan kondisyon jeneral, pwa kò, oswa konsomasyon manje yo te obsève nan okenn gwoup. Gwoup gason an 250 mg / kg.Serom byochimik revele kolestewòl total ki wo nan gwoup 250 mg / kg nan rat gason ak fi, redwi trigliserid nan gwoup fi 250 mg / kg, ak ogmante pwoteyin total nan gwoup gason an 250 mg / kg, ki endike efè sou metabolis lipid ak sentèz pwoteyin.Pou pwa ògàn, pwa absoli ak relatif nan fwa a ak glann adrenal yo te ogmante nan gwoup la 250 mg / kg nan tou de sèks ak gwoup la 250 mg / kg gason, respektivman. Analiz istopatolojik. te montre nefropati kwonik nan gwoup gason 15 mg / kg oswa pi wo, ak ogmante absoli ak relatif.renpwa, osi byen ke elve serik kreyatinin, nan gason yo 60 ak 250 mg / kg gwoup. Sepandan, yo te idantifye granul eozinofil ki gen yon,-globulin nan tib proximal, sa ki sijere yon nefropati globilin2-espesifik pou rat gason ak san siyifikasyon toksikolojik. Rezilta sa yo te endike ke nivo 2-(-mentoksi)etanòl ki pa te obsève se 60 mg/kg BW/jou pou tou de sèks, (DOI; 10.1293tox2020-0091:J Toxicol Patho 1 2021;34:309-317)
Mo kle:2-(-menthoxy )etanol, 2-1-menthoxyethandl,manjeaditif, ajan arom, Fischer rat, menthd
Entwodiksyon
{{0}}(-Menthoxy)éthanol (CAS No.38618-23-4) se yon likid klè ak san koulè ak yon odè karakteristik epi li lajman itilize kòm yon ajan arom. Komite Ekspè Konjwen FAO/WHO sou Aditif Manje yo (JECFA) te evalye 2-({1-methoxy)etanòl kòm yon ajan aromatize kategori kòm yon sibstans ki gen rapò estriktirèl ak mentol. Dapre klas estriktirèl ajan aromatize yo, 2-(-methoxy)etanòl yo te asiyen nan Klas I. Nan Etazini ak Ewòp, nivo konsomasyon nan 2-(I-metoxy)etanòl pa imen yo te. estime a 12 ug/moun/jou ak 0.01 ug/moun/jou, respektivman, tou de pi ba pase papòt Klas I a 1.800 ug/moun/jou. Dapre estimasyon sa yo, yo konsidere ke 2-({1-metoksi)etanòl ka pa prezante enkyetid sekirite pandan itilizasyon woutin kòm yon ajan aromatize.
As part of the risk assessment, it has been revealed that 2-(1-menthoxy)ethanol was not mutagenic in the Ames test, and the only in vivo study performed to date was an oral acute toxicity study in male and female rats (LD.:>2,000 mg/kg pwa kò [BW)1. Malgre itilizasyon 2-(1-mentoksi)etanòl kòm yon ajan arom. done limite ki disponib konsènan toksisite repete dòz konpoze sa a. Laboratwa nou an te mennen ankèt sou toksisite plizyè aditif manje, ki gen ladan ajan arom reprezantan ki nan chak kategori, nan modèl wonjè 2-7. Pou klarifye pwofil toksikolojik la epi etabli yon nivo ki pa obsève efè negatif (NOAEL), nou te fè yon etid 13-semèn sou toksisite subkwonik nan 2-({1-etoksi)etanòl, ki te yo administre oral F344 rat pa gavage.
Materyèl ak Metòd
Tès chimik
2-(I-Menthoxy)etanòl (Lot No.510002, pite 99.9 pousan) ki te pwodwi pa Takasago Int. Corp (Tokyo, Japon) te bay Divizyon Nòm ak Evalyasyon, Depatman Sekirite Manje, Ministè Sante, Travay ak Byennèt, Ja-pan, ak sipò Japon Flavor & Fragrance Materials Association (Tokyo, Japon). Malgre ke sibstans tès la te bay kòm yon melanj de izomè optik (CAS No. 38618-23-4), li te konfime kòm 1-enantiomer a (CAS No. 75443-64-0) pa manifakti a. Gavage oral ak lwil mayi (Wako Pure Chemical Industries, Osaka, Japon) kòm machin nan te chwazi kòm wout la nan administrasyon akòz insolubility akeuz ak volatilité nan 2-(1-mentoksi)etanòl. Solisyon 2-(1-mentoksi)etanòl yo te prepare chak jou, imedyatman anvan administrasyon an. Apre yo fin estoke pou 2 èdtan nan tanperati chanm, rapò rezidyèl 2-(-mentoksi)etanòl nan 4, 40, ak 400 mg/mL solisyon yo te konfime kòm 96.8 pousan, 99.8 pousan, ak 96.5 pousan, respektivman, pa gaz chromatography (Japon Enspeksyon Asosyasyon nan manje ak manje endistri anviwònman, Tokyo, Japon).
Bèt eksperimantal
An total, yo te achte 40 gason ak 40 rat san patojèn pou fi (F344/DuCrlCrlj, 5-semenn) nan men Charles River Laboratories Japan (Yokohama, Japon) epi yo te itilize apre aklimatasyon pou yon semèn. Pandan etid la, bèt yo te loje nan kaj polikarbonat ak kabann mou chip, kenbe nan yon chanm ak yon sistèm baryè kontwole sik la limyè / fè nwa (12 h), vantilasyon (pousantaj echanj lè a 18 fwa / h), tanperati (24). ±1 degre), ak imidite relatif (55±5 pousan). Kalòj yo ak kabann chip yo te ranplase de fwa pa semèn. Chak bèt te gen aksè gratis nan dlo tiyo ak yon rejim fondamantal (CRF-1; Oriental Yeast, Tokyo, Japon). Nan kòmansman eksperyans la, bèt yo te owaza atribye ba kat gwoup 10 rat gason ak fi chak, ki baze sou pwa kò yo mezire imedyatman anvan yo kòmanse tretman ak pwodui chimik tès la.
Etidye konsepsyon
Nan yon etid preliminè {{{0}}jou ki evalye2-({1-mentoksi)etanòl yo te administre nan dòz 0.200,400, ak 800 mg/kg BW/jou, pwa absoli ak relatif fwa yo te ogmante siyifikativman nan tout gwoup trete nan tou de sèks (done yo pa montre). Dapre rezilta sa yo, nou te chwazi 2-(-mentoksi) etanòl dòz 0,15,60 ak 250 mg/kg BW/jou pou bay rat gason ak fi nan prezan 13- etid toksisite semèn.
Kondisyon jeneral yo ak mòtalite yo te evalye chak jou. Pwa kò yo, osi byen ke kantite apwovizyone ak rejim alimantè rezidyèl, yo te mezire yon fwa chak semèn pandan peryòd eksperimantal la. Tout rat yo te jene lannwit lan lè yo fini tretman an, epi yo te kolekte echantiyon san pou ematoloji ak byochimik serom nan aorta nan vant anba anestezi rale gwo lè l sèvi avèk isoflurane. Konsepsyon etid la te an akò ak Gid pou Deziyasyon pou Aditif Manje ak Revizyon Nòm pou Itilizasyon Aditif Manje nan Japon (1996) ak apwouve pa Komite Swen Animal ak Itilizasyon Enstiti Nasyonal Syans Sante, Japon.
Ematoloji ak byochimik serom
Paramèt ematolojik sa yo te analize lè l sèvi avèk analizè ematoloji otomatik ProCyte Dx (IDEXX Laboratories, Westbrook, ME, USA): konte globil blan (WBC), konte globil wouj (RBC), konsantrasyon emoglobin (HGB), ematokrit (HCT). ), vle di volim corpuscular (MCV), vle di moglobin corpuscular (MCH),
vle di konsantrasyon emoglobin corpuscular (MCHC), konte plakèt (PLT), ak leukocytecell diferans, ki gen ladan neutrophils (Neut), lenfosit (Lymph), monosit (Mono), eozinophils (Eosino), ak basophils (Baso). Analiz byochimik serom te fèt pa Oriental ledven pou paramèt sa yo: total pwoteyin (TP), albumin (Alb), albumin / rapò globilin (A/G), bilirubin total (Bil). glikoz, kolestewòl total (T-Chol), trigliserid (TG), nitwojèn ure (BUN), kreyatinin (Cre), kalsyòm (Ca), fosfò inòganik (IP), sodyòm (Na), potasyòm (K), klò. (Cl), as-partate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), alkalin phosphatase (ALP), ak y-glutamil trans-peptidase (y-GTP).
Pwa ògàn ak evalyasyon istopatolojik
Yo te fè yon nekropsi konplè pou tout bèt yo. ak sèvo, tim, poumon, kè, larat,fwa, adrenalglann,ren, tèstikul, ak òvèj yo te peze. Ògàn sa yo, osi byen ke tisi ki soti nan mwal epinyè a, nè trigeminal, glann pitwitè, kavite nan nen, glann saliv, lang, èzofaj, trachea, aorta, glann tiwoyid, glann paratiwoyid, pankreyas, lestomak, ti ak gwo trip, submandibular ak mezenterik. nœuds lenfatik, vajen, matris, blad pipi, glann pwostat, vesik seminal, epididim, femur, ak estèn ak mwèl zo, vètebral, misk skelèt, nè syatik, po, ak glann mamè, yo te fiks nan 10 pousan fòmalin net-tanpon; Lè sa a, yo te prepare seksyon ki gen ladann parafine epi yo tache ak ematoksilin ak eozin pou egzamen istopatolojik. Testatik yo ak je ki gen glann Harderyen yo te fikse nan fixative Bouin a ak solisyon Davidson a, respektivman. Tisi zo yo, ki gen ladan kavite nan nen, vètebral, sternum, ak femur, yo te dekalsifye lè l sèvi avèk yon melanj de 10 pousan asid fòmik ak 10 pousan formalin tanpon pou jiska 2 semèn. Evalyasyon istopatolojik yo te fèt pou tout tisi yo te jwenn nan bèt nan gwoup kontwòl la ak gwoup la te administre dòz ki pi wo a sof si yo te obsève nenpòt blesi ki gen rapò ak tretman an.
Imunohistochimi pou,-globulin
Nan rat gason, akimilasyon a.globulin nan ren-an te egzamine pa analiz imunohistochimik nan seksyon parafine ki entegre. Pou rekipere antijèn, seksyon yo jwenn nan 5 rat nan chak gwoup yo te enkube ak proteinaz K (DAKO, Glostrup, Denmark) pou 1 minit nan tanperati chanm. Tout seksyon yo te benyen nan 3 pousan H, O./methanol solisyon pou 10 min nan tanperati chanm pou inaktivasyon aktivite peroksidaz andojèn. Apre bloke reyaksyon ki pa espesifik ak 10 pousan serom lapen nòmal, seksyon yo te enkube ak yon antikò prensipal pou -globulin (dilye 1:400; anti-rat, antikò globilin; R&D Systems, Minneapolis, MN, USA) lannwit lan nan 4 degre s. Vizyalizasyon nan lyezon antikò yo te fèt lè l sèvi avèk yon Twous Vecta-Stain Elite ABC (Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA) ak 3,3'-diaminobenzidine. Tout seksyon yo te kontre ak ematoksilin.
Analiz estatistik
Diferans nan valè done pou pwa kò pandan peryòd eksperimantal la, osi byen ke pou ematoloji, byochimik serom, ak pwa ògàn, yo te evalye pou omojènite lè l sèvi avèk tès Bartlett la. Yon sèl-fason analiz de divèjans ak tès Kruskal-Wallis, respektivman, te anplwaye pou done omojèn ak etewojèn. Lè yo detèmine diferans estatistik enpòtan yo, yo te itilize tès konparezon miltip Dunnett pou konpare gwoup kontwòl ak tretman. Konparezon ensidans istopatolojik ak klas yo te analize lè yo itilize tès pwobabilite egzak Fisher a ak tès U/ Mann-W Whitney a, respektivman. P valè de<0.05 were="" considered="" statistically="">
Rezilta yo
Paramèt nan lavi yo, ematoloji, ak byochimik serik Pa gen okenn siy klinik enpòtan yo te note pandan peryòd eksperimantal la, epi tout bèt yo te siviv jiskaske yo te pwograme a nekropsi. Anplis de sa, pa gen okenn diferans enpòtan nan pwa kò ak konsomasyon manje chak jou yo te obsève nan rat gason ak fi (Fig. 1A ak B).
Done ematoloji ak serik byochimik yo montre nan Tablo I ak 2, respektivman. Analiz ematolojik revele siyifikativman diminye HGB, HCT, MCV, ak MCH ak ogmante PLT nan rat gason yo te administre 250 mg/kg BW/ay 2-(1-mentoksi)etanòl (Tablo 1). Nan byochimik serik, yo te note yon ogmantasyon enpòtan nan TP, T-Chol, ak Ca ak diminisyon nan Bil ak ALP nan gason nan gwoup 250 mg / kg (Tablo 2). Yo te note yon ogmantasyon siyifikatif nan Cre ak yon diminisyon nan A/G nan gason nan gwoup 60 ak 250 mg/kg. Nan fi, yo te anrejistre yon ogmantasyon siyifikatif nan Ca ak yon diminisyon nan ALP nan gwoup 60 ak 250 mg / kg, tandiske T-Chol ki wo ak redwi A / G, Bil, TG.AST ak ALT yo te detekte nan 250 mg /. gwoup kg.
Malgre ke yon ogmantasyon siyifikatif nan TG ak yon diminisyon nan Cl yo te obsève nan gason yo administre 60 mg / kg, mank de nenpòt relasyon dòz sijere ke diferans sa yo pa te asosye ak ekspoze a sibstans nan tès la.
Pwa ògàn yo
Done pou pwa ògàn yo rezime nan Tablo 3. Pwa absoli ak relatif fwa yo te ogmante siyifikativman nan tou de sèks nan gwoup 250 mg/kg (Tablo 3). Yon ogmantasyon siyifikatif nan pwa relatif fwa yo te obsève nan gason nan gwoup la 60 mg / kg, Nan gason, absoli ak relatif.renpwa yo te ogmante siyifikativman nan gwoup yo 60 ak 250 mg / kg. Nan gwoup gason an 250 mg / kg, yo te note yon ogmantasyon enpòtan nan pwa absoli ak relatif nan glann adrenal ak pwa relatif nan larat ak tèstikul yo.
Istopatoloji ak imunohistochimi
Done pou rezilta istopatolojik ak imunohistochimik yo rezime nan Tablo 4 ak 5, respektivman. Konklizyon istopatolojik te revele ke frekans nan akimilasyon nan granules eozinofil (Fig.2A-D), tubul basophilic, ak jete hyaline, osi byen ke enflamasyon entèrstisyal fokal nan la.ren, yo te ogmante siyifikativman nan tout gwoup tretman gason lè yo konpare ak gwoup kontwòl la (Tablo 4). Ki baze sou analiz imunohistochimik, rat gason trete ak sibstans ki sou tès la prezante yon ogmantasyon nan iminoreaktivite .globulin nan selil epitelyal nan tubul proximal, demontre yon depandans dòz klè (Fig.2E-H) (Tablo 5).
Nan nekropsi, yon sèl rat gason nan gwoup 250 mg / kg te montre gwo elajisman nan dwa a.renakòz yon nefroblastom karakteristik istolojik. Malgre ke nefroblastom pa komen nan pifò souch rat9, ka sa a te konsidere kòm aksidantèl, paske pa gen okenn lòt bèt ki te prezante blesi menm jan an. Anplis de sa, nan syans kanserojèn nan bouch, ensidans nefroblastom espontane nan rat gason F344/DuCrlCrlj rapòte te varye ant 0-2.0 pousan 10. Malgre ke plizyè blesi yo te detekte detanzantan nan lòt ògàn, pa gen okenn tretman enpòtan- chanjman depandan nan ensidans la nan blesi sa yo te aparan.
Diskisyon
Jouk jounen jodi a, JECFA te evalye 24 ajan ki favorize yo, ki gen ladan 2-(-mentoksi)etanòl, kòm sibstans ki gen rapò ak mentol, epi yo tout nan lis "pa gen enkyetid pou sekirite" nan nivo aktyèl yo estime konsomasyon. 2-(1-Mentoksi)etanòl klase nan yon sougwoup alkòl oswa etè alisiklik epi li konsidere kòm prensipalman konjige ak asid glukuronik, ki te swiv pa eskresyon urin!. Malgre ke LD.valè oral sibstans sa yo nan rat yo relativman wo, done ki soti nan etid toksisite repete-dòz rete limite. Yon etid toksisite 13-semèn repete dòz revele ke menthyl pyrrolidone carboxylate (CAS No. 68127-22-0), yon konpoze estriktirèl ki gen rapò ak mentol, ka asosye ak ogmante fwa relatif akrenpwa nan rat Wistar gason ak fi. Yo te obsève akimilasyon .-globulin nan tubul proximal nan rat gason tou nan yon dòz 1,1ll mg / kg BW / jou, epi NOAEL la te detèmine kòm 109 mg / kg BW / jou.
Nan etid toksisite subkwonik 13-semèn aktyèl la nan 2-(1-mentoksi)etanòl, pa gen okenn chanjman toksikolojik nan kondisyon jeneral, pwa kò, ak konsomasyon manje yo te obsève. Apre evalyasyon ematolojik, nou te obsève yon diminisyon nan HGB (96.6 pousan nan valè mwayen kontwòl), HCT (96.3 pousan), MCV (98.4 pousan), ak MCH (98.2 pousan) ak yon ogmantasyon nan PLT (1l1 pousan) nan gason an. 250 mg/kg gwoup, ki te konsidere kòm enfliyans toksikolojik nan tretman 2-({1-mentoksi)etanòl Tou de absoli (115 pousan nan tou de sèks) ak relatif (119 pousan nan gason ak 111 pousan nan fi. )Pwa fwa yo te ogmante siyifikativman nan tou de sèks nan gwoup 250 mg/kg yo. Malgre ke pa te gen okenn chanjman istopatolojik nan fwa a, ogmante nivo serik T-Chol (l10 pousan nan gason ak 121 pousan nan fi) ak TP (105 pousan nan gason) ak yon rediksyon nan TG (60.1 pousan nan fi) nan 250. Gwoup mg/kg endike chanjman toksik ki asosye ak metabolis lipid ak sentèz pwoteyin nan fwa a. Diminye HGB ak MCH ak PLT ki wo, T-Chol, ak TP nan gason ak diminye TG ak ogmantasyon pwa absoli ak relatif fwa nan tou de sèks yo te detekte tou, ak siyifikasyon estatistik nan etid preliminè 28-jou a (done yo pa montre ), ki konfime ke sa yo chanje ematolojik ak serom paramèt byochimik, osi byen ke pwa fwa, pa t 'ensidan men efè tès ki gen rapò ak sibstans. Kontrèman, ogmantasyon siyifikatif nan pwa fwa relatif yo detekte nan gwoup gason an 60 mg / kg nan etid la prezan pa te akonpaye pa yon ogmantasyon nan pwa absoli oswa chanjman nan paramèt byochimik ki gen rapò, sijere ke ogmantasyon sa a se te yon chanjman adaptasyon.
Siyifikativman ogmante absoli (120 pousan) ak relatif (118 pousan) pwa nan glann adrenal nan gwoup gason an 250 mg / kg yo te konsidere yo dwe asosye ak chimik tès la. Anplis de sa, ogmante pwa absoli ak relatif nan glann adrenal nan tou de sèks te montre yon depandans klè nan dòz la nan etid preliminè 28-jou a (done yo pa montre), ki endike asosyasyon an ak tretman chimik tès la. Malgre ke ipèrtrofi adrenal yo te kapab lakòz estrès, pa te gen okenn rezilta sigjere nan estrès, tankou redwi pran pwa kò oswa atrofi timis la ak lòt ògàn lenfoyid, nan tou de etid yo prezan ak preliminè. Piske pa gen okenn chanjman istopatolojik nan glann adrenal la menm ak pwodiksyon glucocorticoid ki gen pwoblèm nan ka anpèchman nan enzymesl2 ki gen rapò ak steroidogenesis, posiblite pou ogmante pwa glann adrenal la se yon rezilta toksik pa ka eskli. Kontrèman, ogmante pwa relatif nan larat la ak tèstikul nan gwoup gason an 250 mg / kg, pa obsève nan etid la preliminè, yo te konsidere kòm toksikolojik ensiyifyan akòz absans la nan blesi istopatolojik oswa siyifikativman ogmante pwa absoli. Menm jan an tou, byochimik serom revele yon diminisyon nan A / G ak yon ogmantasyon nan Ca nan tou de sèks, ki te konsidere kòm pa gen okenn siyifikasyon toksikolojik, konsidere pa gen okenn anomali yo te detekte nan paramèt ki gen rapò. Anplis de sa, diminye nivo Bil ak ALP nan tou de sèks ak diminye AST ak ALT nan fi yo te kontrèman ak efè toksik espere epi yo te konsidere pa gen sans.
Nefropati kwonik ki karakterize pa tib basofil, jete hyaline, ak enflamasyon entèrstisyal fokal yo te obsève ak siyifikasyon estatistik nan gason nan tout gwoup trete. Anplis de sa, ogmante serom Cre ak absoli ak relatifrenpwa yo te detekte nan gwoup gason60 ak 250 mg / kg; chanjman sa yo pa te obsève nan gwoup tretman fi. Nan ka sa yo, degre nan akimilasyon nan granules eozinofil nan selil epitelyal proximal tubulaires te ogmante nan yon fason aparan dòz-depandan. Granules sa yo te konfime kòm 2uglobulin pa imunohistochimi, ki endike ensidan an nan nefropati x-globulin. -Globulin ki mare ak sèten pwodui chimik, tankou d-limonèn, akimile nan lizozòm epi yo obsève nan tubul proximal yo kòm granules eozinofil oswa hyaline9. Akimilasyon sa a ka domaje selil epitelyal yo, ki mennen nan nefropati kwonik pwogresif ak fòmasyon timè konsekan. Kidonk, byenke NOAEL pou 2-({1-men-thoxy)etanòl ki asosye ak ., nefropati globilin nan rat gason.renpa te idantifye, jan de nephropathy sa a rapòte espesifik pou rat gason e konsa pa enpòtan pou evalyasyon risk moun. Yon risk ogmante nan ensifizans ren medyatè atravè mekanis ki gen rapò ak akimilasyon ,-globulin se trè improbab, kòm pwoteyin sa a se absan nan imen-mansl4. Se poutèt sa, li te konsidere kòm rezonab pou eskli chanjman ki asosye ak nefropati kwonik obsève nan gason nan detèminasyon NOAEL la.
An konklizyon, etid toksisite subkwonik 13-semèn prezan an te demontre ke tretman 250 mg/kg BW/jou 2-(/-mentoksi)etanòl te lakòz chanjman toksik nan ematoloji, byochimik serom, ak pwa ògàn nan gason ak fanm F344 rat. Dapre rezilta obsève yo, yo te evalye NOAEL 2-({1-mantoksietanòl kòm 60 mg/kg BW/jou pou tou de sèks yo.
Referans
1 JEFF. OMS Seri Aditif Manje: 60. Evalyasyon Sekirite Sèten Aditif Manje. 579–593. 2009.
2. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Toyoda T, ak Ogawa K. Evalyasyon toksisite subchronic 5-hexenyl isothiocyanate, yon sibstans ki idantik arom ki soti nan Wasabia japonica, nan rat F344/DuCrj. Food Chem Toxicol. 122: 80–86. 2018. [Medline] [CrossRef]
3. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T, ak Ogawa K. Yon etid 13- semèn subchronic toksisite nan vanillin propylene glycol asetal nan rat F344. Food Chem Toxicol. 132: 110643. 2019. [Medline] [CrossRef]
4. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T, Takahashi M, Inoue K, ak Ogawa K. Yon etid 13-semèn subchronic toksisite 2-ethylbutanal nan rat F344. Regul Toxicol Pharmacol. 100: 118–126. 2018. [Medline] [CrossRef]
5. Toyoda T, Cho YM, Matsushita K, Tachibana S, Senuma M, Akagi J, ak Ogawa K. Yon etid 13-semèn subchronic toksisite nan acetate hexyl nan rat SD. J Toxicol Pathol. 32: 205–212. 2019. [Medline] [CrossRef]
6. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Tatebe C, Sato K, ak Ogawa K. Evalyasyon toksisite subchronic isoeugenol etè methyl nan rat F344/DuCrj pa 13-semèn administrasyon oral. Regul Toxicol Pharmacol. 102: 34–39. 2019. [Medline] [CrossRef]
7. Ide T, Mizuta Y, Akagi J, Masumoto N, Sugimoto N, Sato K, Ogawa K, ak Cho YM. Yon etid toksisite 90-jou repete dòz oral nan kat estereyoizomè 2,4-dimethyl- 4-phenyltetrahydrofuran, yon sibstans sentetik arom, nan rat F344. Regul Toxicol Pharmacol. 114: 104664. 2020. [Medline] [CrossRef]
8. Furukawa S, Nagaike M, ak Ozaki K. Baz done pou aspè teknik nan imunohistochimi. J Toxicol Pathol. 30: 79–107. 2017. [Medline] [CrossRef]
9. Seely JC, Hard GC, ak Blankenship B. Kidney. Nan: Patoloji Boor Man nan rat la, 2yèm ed. AW Suttie (ed). Aca demic Press, London. 125–166. 2018.
10. Takanobu K, Aiso S, Umeda Y, Senoh H, Saito M, Katagiri T, Ikawa N, Ishikawa H, Mine T, Take M, Haresaku M, Matsumoto M, ak Fukushima S. [Done background nan timè espontane nan F344 /DuCrlCrlj rat]. Sangyo Eiseigaku Zasshi. 57: 85–96. 2015 (nan Japonè). [Medline] [CrossRef]
11. JEFF. Seri Rapò Teknik OMS: 891. Evalyasyon sèten aditif manje (Senkantyèm rapò Komite Ekspè FAO/WHO sou Aditif Manje yo). 111–118. 2000.
12. Wallig MA. Sistèm andokrin. Nan: Fondamantal nan patoloji toksikolojik, 3yèm ed. MA Wallig, WM Haschek, CG Rousseaux, B Bolon ak BW Mahler (eds). Akademik Press, Lond. 565–624. 2018.
13. Swenberg JA. Nefropati 2u-globulin: yon revizyon sou mekanis selilè ak molekilè ki enplike ak enplikasyon yo pou evalyasyon risk moun. Environ Health Perspect. 101(Suppl 6): 39–44. 1993. [Medline] [CrossRef]
14. Greaves P. Kannal pipi. Nan: Istopatoloji nan etid toksisite preklinik, 4yèm ed. Akademik Press, Lond. 537–614. 2012.
