Yon ka nouvo nan entèferon omozigòt alfa/beta reseptè alfa chèn (IFNAR1) Defisi ak lenfohistyositoz emofagositik

(Gade Kòmantè Editoryal Mogensen nan paj 140–3.)

Nou prezante yon ka defisyans konplè nan entèferon-alfa/beta reseptè alfa chèn (IFNAR1) nan yon timoun ki gen ipènflamasyon sistemik fatal, aparamman pwovoke pa vaksinasyon viral vivan atenue. Iperenflamasyon patolojik sa yo, ki satisfè kritè pou lenfohistyositoz emofagositik, se yon fenotip émergentes ki akonpaye erè ki fèt nan iminite entèferon tip I.

Lymphohistiositoz emofagositik (HIVEL/T-LGL) se yon maladi sistèm iminitè ki ra ki gen rapò ak iminite. Ensidan an nan HIVEL / T-LGL gen rapò ak maladi a nan sistèm iminitè a, ki se sitou ki te koze pa pwopagasyon an nòmal ak aktivasyon nan selil T. Pwopagasyon nòmal ak aktivasyon sa a pral lakòz selil T yo atake selil nòmal nan kò a, kidonk afekte fonksyon sistèm iminitè a, kidonk montre enpòtans iminite a pou nou. Nan lavi chak jou nou an, nou ta dwe tou peye atansyon sou amelyore iminite. Cistanche ka amelyore iminite. Polisakarid yo nan vyann lan ka kontwole repons iminitè a nan sistèm iminitè imen an, amelyore kapasite nan estrès nan selil iminitè, ak amelyore esterilizasyon nan efè selil iminitè.

Klike sou cistanche tubulosa achte

Mo kle.

IFNAR1; kalite I entèferon; HLH; erè ki fèt nan iminite.

Kalite I entèferon (ki gen ladan IFN- ak 13 IFN- sou-tip) siyal atravè yon sèl reseptè omniprésente ki konpoze de sou-inite ki ba ak segondè, IFNAR1 ak IFNAR2. Kalite I IFN yo parèt kritik pou iminite antiviral mamifè yo, dapre gwo etid sou sourit Ifnar1-defisi, men wòl egzak yo nan imen yo te ensèten [1].

Dekouvèt nou an nan defisyans konplè IFNAR2 imen nan yon timoun ki gen maladi viral fatal segondè a vaksen kont lawoujòl ak malmouton ak ribeyòl (MMR) ki atenue vivan, te enplike yon fonksyon antiviral esansyèl [2]. Li te kanmenm frape ke proban a pa montre okenn sansiblite viral aklè anvan ekspoze MMR. Fenotip maladi sa a ki te pwovoke pa defi ak vaksinasyon viral sistemik vivan-atenue te wè nan 2 pasyan ki gen defisi IFNAR1, tou de menm jan an sante jouk vaksinasyon [3].

Sepandan, idantifikasyon ki sot pase IFNAR1 nan 2 pasyan ki gen kowonaviris sendwòm respiratwa egi grav 2 (SARS-CoV-2) mete aksan sou enpòtans adisyonèl IFN tip I nan iminite kont viris natirèlman akeri [4].

Nan etid sa a, nou te envestige yon ti gason ki te byen 15-mwa ki te devlope yon maladi grav apre vaksinasyon MMR, ki gen ladann ipènflamasyon pwogresif e finalman fatal ki satisfè kritè dyagnostik pou lenfositositoz emofagositik (HLH; gade rezime ka a, Figi 1A, Tablo Siplemantè). E1). Analiz serom (Tablo Siplemantè E2) ak likid serebrospinal (Tablo Siplemantè E3) pa t bay prèv replikasyon viral souch vaksen an, ni yo te idantifye yon etyoloji enfektye altènatif, lòt pase reaktivasyon viris Epstein-Barr (EBV) nan nivo ki ba. Fenotip iminitè detaye te montre monositoz ak lenfositoz T-selil, ak nimewo ki ba nan selil B ak cDC1 (Figi Siplemantè E1, Tablo siplemantè E4).

Despite aggressive antiviral, immunomodulatory therapy, and intravenous immunoglobulins (IVIG), he developed encephalopathy with abnormal neuroimaging and succumbed suddenly approximately 6  months after presentation (Supplementary Figure E2–E4). Rapid diagnostic whole exome sequencing revealed a novel homozygous nonsense variant (c.922C>T) nan IFNAR1, entwodwi yon kodon sispann twò bonè nan twazyèm domèn ekstraselilè pwoteyin IFNAR1 (p.Gln308Ter, Figi 1B).

Variant sa a te absan nan baz done GnomAD la epi li te prevwa li dwe danjere pa zouti in silico (Tablo siplemantè E5). Pa gen okenn pwodwi pwoteyin yo te detekte lè sonde prensipal fibroblast lysates po ak N-tèminal (Figi 1C) oswa C-tèminal IFNAR1 antikò (Siplemantè Figi E5), ki endike yon defisi konplè IFNAR1. Eksaminasyon nan yon panèl konplè nan jèn ki lye ak erè ki fèt nan iminite nan done exome pasyan an revele pa gen okenn kandida adisyonèl ki lakòz maladi.

Lè ligand ligand, konplèks ternary nan IFNAR{0}}IFNIFNAR2 inisye yon kaskad siyal entraselilè kote transfosforilasyon resipwòk kinas JAK1 ak TYK2 ki asosye ak reseptè yo swiv pa fosforilasyon transducteurs siyal yo ak aktivatè transcription STAT1 ak STAT2. Majorite repons transkripsyon an nan IFN- se atribiye a heterotrimer ki te fòme nan STAT1 ak STAT2 fosforil ansanm ak IRF9.

Konplèks sa a, ke yo rekonèt kòm faktè jèn entèferon-stimulé 3 (ISGF3), transloke nan nwayo a kote li kominike avèk eleman repons entèferon-sansib (ISREs) pou aktive transkripsyon yon gwo kantite jèn entèferon-stimulated (ISGs). Yon fraksyon nan phosphoSTAT1 olye de homodimerizes yo fòme faktè a IFN-activation (GAF), agonizing yon seri diferan men sipèpoze nan jèn ki pote sit IFN-activation (GAS), pi tipikman ki asosye ak tip II IFN (IFN-) siyal. Efè a prevwa nan deficiency IFNAR1 se anpeche siyal ak en repons fonksyonèl nan IFN- men kite repons entak nan IFN-.

Figi 1. A, Pedigree. B, Sanger sekans konfimasyon varyant ak domèn pwoteyin IFNAR1. C, IFNAR1 deficiency (immunoblot). D, Siyal pa IFN- 2b oswa IFN- (1000 IU/mL, 30 m, immunoblot). E, ISG endiksyon pa IFN- 2b oswa IFN- (1000 IU/mL, 16 h, immunoblot). F, EMCV cytopathic pwoteksyon tès. G, ZIKV anvlòp (ENV), ISG15, RSAD2, ak ekspresyon MX1 (immunoblot) nan fibroblasts (H) ZIKV cytopathic assay. Pwoteksyon kont ZIKV pa IFN- 2b oswa IFN- (MOI 1.0, 1000 IU/mL, 24 h) pa (I) immunoblot ak (J) tès viabilite. Konpleman ak IFNAR1 men pa vektè vid (VEC) retabli (K) endiksyon ISG pa IFN- 2b (1000 IU/mL, 16 h, immunoblot) ak (L) IFN- 2b-medyatè pwoteksyon kont EMCV. Tout eksperyans yo repete n = 3 fwa nan II:1 epi kontwole fibroblast prensipal yo. Vle di ± SD. ****P< .001, 2-way ANOVA with Tukey's post-test. *nonspecific band. Abbreviations: ANOVA, analysis of variance; EMCV, encephalomyocarditis virus; IFN, interferon; IFNAR1, interferon alpha/beta receptor alpha chain; ISG, interferon-stimulated gene; MOI, the multiplicity of infection; ZIKV, Zika virus.

Konfòm ak prediksyon sa a, fosforilasyon JAK1 ak sib en STAT1 ak STAT2 li yo pa detektab nan fibroblast pasyan IFNAR1-defisyan ekspoze a IFN 2b pou 30 minit, jan yo revele pa imunoblotting nan lisat selil antye, tandiske fosforilasyon JAK1 ak STAT1. sou ekspoze a IFN- te konsève (Figi 1D). Menm modèl la te obsève pa analiz de fosforilasyon STAT1 nan lenfosit pasyan yo ak monosit pa fosfo-flow sitometri (Figi Siplemantè E6). An konsekans, immunoblotting te revele yon echèk pou pwovoke pwodwi pwoteyin ISG nan fibroblast pasyan ki pa gen IFNAR1- ki ekspoze lannwit lan nan IFN- 2b malgre repons entak nan IFN- (Figi 1E).

Pou adrese enpak fonksyonèl la, nou te defye selil yo ak viris ansefalomyokardit picornavirus (EMCV). Nan eksperyans sa a, fibroblast yo te pretrete ak IFN- 2b oswa IFN- yon jou lannwit anvan enfeksyon, nan yon dòz ki te deja detèmine pou anpeche efè cytopathic (CPE) nan selil kontwòl, ak Lè sa a, egzamine nan 24 èdtan apre enfeksyon. Selil IFNAR1-defisi yo te sansib pou CPE malgre ekspoze IFN- 2b men yo te sove pa tretman IFN, ki konfime yon defo espesifik nan iminite antiviral IFN- -medyatè (Figi 1F).

Pou pwolonje ak konfime rezilta sa yo, nou enfekte selil ak flavivirus Zika viris la (ZIKV) nan plizyè kalite enfeksyon, egzamine ekspresyon an nan pwoteyin anvlòp viral ak ISG yo pa imunoblot nan 48 èdtan apre enfeksyon (Figi 1G). Nan selil pasyan yo, nou te wè twòp ekspresyon pwoteyin viral (figi siplemantè E7), akonpaye pa echèk pou pwovoke ekspresyon ISG15, RSAD2, ak MX1, ki reflete yon defo nan rezistans antiviral IFNAR-medyatè ak korelasyon ak sansibilite nan sitotoksisite viral (Figi 1H). ). Tretman selil pasyan yo ak IFN-, men se pa IFN- 2b, anpeche enfeksyon ZIKV (Figi 1I) ak CPE (Figi 1J).

Pou pwouve definitivman ke pèt la nan IFNAR1 te responsab, nou konplete selil fibroblast pasyan yo ak tout longè IFNAR1 imen delivre pa transdiksyon lentiviral. Transdiksyon lentiviral IFNAR1 nan fibroblast pasyan, men se pa vektè vid, retabli endiksyon ISG yo (Figi 1K) ak fòmasyon nan yon eta antiviral an repons a IFN - 2 b (Figi 1L), kidonk konfime asosyasyon an genotip-fenotip.

Nou rapòte yon nouvo ka defisyans konplè IFNAR1, konpleman yon rapò resan sou defisi IFNAR1 omozigòt nan 2 timoun ki pa gen rapò [3]. Nan tout 3 ka sa yo e menm jan ak pasyan ki gen IFNAR2-defisyans [2], sansiblite viral te vin parèt aparan sèlman apre yo te pran vaksen viris ki atenye vivan. A premye je, sa a diferansye ak sansiblite pi laj nan STAT2- oswa IRF9-pasyan ki defisi [5–7] nan viris natirèlman rankontre nan sifas mukozal yo, ki ta ka eksplike an tèm de redondas fonksyonèl ant kalite. I ak tip III IFN nan mukoza a [1].

Sepandan, dènye dekouvèt 2 lòt ka defisyans IFNAR1 pami moun ki gen maladi kowonaviris grav 2019 (COVID-19) implique ke, pou SARS-CoV-2 omwen, IFN tip I ka jwe yon wòl defini. nan repons lame a patojèn natirèl [4]. Konklizyon sa a sipòte plis pa deteksyon antikò netralize kont IFN tip I men pa tip III nan 10 pousan nan ka grav COVID-19 [4], osi byen ke yon siyal asosyasyon nan tout genòm ak IFNAR2 nan yon kòwòt endepandan. [8].

Ka nou an elaji spectre fenotip nan defisi IFNAR1 pou enkli ipènflamasyon ki tankou HLH, ki te deja note nan deficiency IFNAR2 ak de pli zan pli rekonèt nan lòt domaj nan iminite IFN- tankou STAT2 oswa IRF9 domaj [7, 9]. Defini pathomechanism nan hyperinflammation nan kontèks sa a, patikilyèman relasyon li nan siyal enflamatwa disregulated ak / oswa replikasyon viral se yon zòn enpòtan pou travay nan lavni. Malgre asosyasyon tanporèl ak vaksinasyon an, ka nou an te remakab pou absans detekte difizyon souch vaksen an. Yo te obsève yon foto menm jan an nan kèk pasyan STAT1- ak STAT2-ki gen ipèenflamasyon [12, 11].

Malgre ke nou pa t 'kapab eskli yon kontribisyon nan ba-nivo EBV reyaktivasyon, otoenflamasyon esteril te parèt kòm yon fenotip klinik diferan nan domaj nan siyal IFN-[7]. Sa sijere yon mekanis pi konplèks ki enplike pèt règleman IFN- [1]. Sou figi a, sa a se paradoks paske siyal IFN san kontwòl li menm ki asosye ak enflamasyon esteril tankou HLH [12]. Men, IFN- tou kontwole yon fason negatif divès kalite sitokin, tankou interleukin (IL) -1 [13] ak IL-17 [14]. Pwopriyete imunomodulateur IFN- yo eksplwate nan terapi pou maladi iminitè-medyatè tankou paralezi miltip. Repons nan klinik pasyèl nan kortikoterapi ak blokaj IL-1 nan ka nou an bay kèk sipò nan ipotèz la ke pèt siyal IFN-kontribye nan aktivite rezo iminitè dezòdone. Nan yon kontèks maladi viral, li parèt ke yon repons IFN kòrèkteman kalibre nesesè pou anpeche imunopatoloji. Sa a se prensip "Goldilocks" nan omeyostazi iminitè, kote tou de aktivite ensifizan ak twòp kontribye nan maladi.

Ipènflamasyon se santral nan patojèn nan COVID grav -19, jan yo demontre nan efikasite nan klinik nan kortikoterapi. Nouvo ka nou an nan deficiency IFNAR1 revele yon wòl potansyèl pou IFN- nan anpeche ipènflamasyon, pa tou senpleman atravè kontwòl dirèk nan replikasyon viral [2, 3] men pètèt tou atravè aksyon imunoregulatwa li nan direksyon lòt sitokin. Pèt tou de aspè nan fonksyon IFN- ta ka kontribye nan sansiblite nan pasyan ki gen defo IFNAR1 nan COVID grav -19 [4, 9]. Konprann lyen selilè ak molekilè ki genyen ant siyal IFN ki defektye ak enflamasyon patojèn pral enpòtan nan gide terapi pou maladi viral grav.,

Done Siplemantè

Materyèl siplemantè yo disponib nan Clinical Infectious Diseases sou Entènèt. Ki konsiste de done otè yo bay pou benefisye lektè a, materyèl yo poste yo pa kopye epi yo se responsablite sèlman otè yo, kidonk kesyon oswa kòmantè yo ta dwe adrese a otè ki koresponn lan.

Remak

Konfli enterè potansyèl yo. F. G. te resevwa finansman nan men Deutsche Forschungsgemeinschaft (GO2955/1-1) ansanm ak Fondasyon Bubble. C. Se yon bous pou etidyan Medical Research Council (MRC) ki finanse FH (MR/ N013840/1). V. K., E. F., ak M. F. yo finanse pa Ministè Sante Repiblik Tchekoslovaki (NV19-05-00332). Wellcome Trust finanse S. H. ak C. JA D. (207556/Z/17/Z ak 211153/Z/18/Z, respektivman).

Tout lòt otè pa gen okenn konfli potansyèl. Tout otè yo te soumèt Fòm ICMJE pou Divilgasyon Konfli Enterè Potansyèl yo. Konfli ke editè yo konsidere ki gen rapò ak kontni maniskri a te divilge.

Referans

1. Duncan CJA, Randall RE, Hambleton S. blesi jenetik nan siyal entèferon tip I nan iminite antiviral imen. Tandans Genet 2020; 1–13.

2. Duncan CJA, Mohamad SMB, Young DF, et al. Defisi Imèn IFNAR2: leson pou iminite antiviral. Sci Transl Med 2015; 7:307ra154.

3. Hernandez N, Bucciol G, Moens L, et al. Defisyans IFNAR1 eritye nan pasyan ki an sante ak reyaksyon negatif nan vaksen kont lawoujòl ak lafyèv jòn. J Exp Med 2019; 216:2057–70.

4. Zhang Q, Bastard P, Liu Z. Erè ki fèt nan kalite I IFN iminite ak COVID ki menase lavi -19. Syans 2020; 21:1–9.

5. Hambleton S, Goodbourn S, Young DF, et al. Defisi STAT2 ak sansiblite nan maladi viral nan imen. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110:3053–8.

6. Hernandez N, Melki I, Jing H, et al. Nemonit grip ki menase lavi nan yon timoun ki gen defisi IRF9 eritye. J Exp Med 2018; 215:2567–85.

7. Bravo García-Morato M, Calvo Apalategi A, Bravo-Gallego LY, et al. Defisyans kontwòl plizyè enfeksyon viral nan yon fanmi ki gen defisi IRF9 konplè. J Allergy Clin Immunol 2019; 144:309–312.e10.

8. Pairo-Castineira E, Clohisey S, Klaric L, et al. Mekanis jenetik maladi grav nan COVID-19. medRxiv 2020; doi: 10.1101/2020.09.24.20200048. \

9. Alosaimi MF, Maciag MC, Platt CD, Geha RS, Chou J, Bartnikas LM. Yon variant roman nan STAT2 prezante ak lenfohistiositoz emofagositik. J Allergy Clin Immunol 2019; 144:611–613.e3.

10. Burns C, Cheung A, Stark Z, et al. Yon prezantasyon roman nan mitasyon STAT-1 pèt fonksyon omozigòt nan yon tibebe ki gen ipènflamasyon: yon rapò ka ak revizyon literati a. J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4:777–9.

11. Shahni R, Cale CM, Anderson G, et al. Transducer siyal ak aktivateur nan deficiency transcription 2 se yon twoub roman nan fisyon mitokondriyo. Sèvo 2015; 138:2834–46. 12. Duncan CJA, Thompson BJ, Chen R, et al. Gwo entèferonopati tip I ak siyal entèferon san kontrent akòz yon mitasyon jèrm omozigòt nan STAT2. Sci Immunol 2019; 4. doi: 10.1126/sciimmunol.aav7501.

13. Reboldi A, Dang EV, McDonald JG, Liang G, Russell DW, Cyster JG. Enflamasyon. 25-Idroksikolestewòl siprime entèleukin-1-enflamasyon ki lakòz enflamasyon an nan entèferon tip I. Syans 2014; 345:679–84.

14. Liu L, Okada S, Kong XF, et al. Mitasyon STAT1 moun genyen-of-fonksyon yo afekte iminite IL-17 epi yo kache kandidoz kwonik mikokutane. J Exp Med 2011; 208:1635–48.

Florian Gothe,1,2, a Catherine F. Hatton,1, a Linh Truong,1 Zofia Klimova,3 Veronika Kanderova,4 Martina Fejtkova,4 Angela Grainger,1 Venetia Bigley,1,5 Joanna Perthen,6 Dipayan Mitra,6 Ales Janda,7 Eva Fronkova,4 Dusana Moravcikova,3 Sophie Hambleton1,8, ak Christopher J. A. Duncan1,9.

1 Tèm iminite ak enflamasyon, Enstiti rechèch tradiksyon ak klinik, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK, 2 Depatman Pedyatri, Lopital Timoun Dr von Hauner, Lopital Inivèsite, Ludwig-Maximilians-Universität Minik, Minik, Almay, 3 Banská Bystrica Children`s University Hospital, Banská Bystrica, Slovaki, 4 Depatman Ematoloji Pedyat ak Onkoloji, 2yèm Fakilte Medsin, Charles University ak University Hospital Motol, Prag, Repiblik Tchekoslovaki, 5 Northern Center for Bone Marrow Transplant, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne Lopital NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, UK, 6 Depatman neroradioloji, Newcastle upon Tyne Lopital NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, UK, 7 Depatman Pedyatri ak Medsin Adolesan, University Medical Center Ulm, Almay, 8 Sèvis Imunoloji Timoun yo, Great North Children's Hospital, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, UK, ak 9 Enfeksyon ak Medsin Twopikal, Royal Victoria Infirmary, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust, Newcastle upon Tyne, UK.

For more information:1950477648nn@gmail.com