Yon wòl pou BATF3 nan diferansyasyon Tu9 ak T-selil-kondwi L Pathologies MucOsal (Pati 2)

Pou aprann plis enfòmasyon tanpri kontaktedavid.wan@wecistanche.com

DISKISYON

Selil T#9 yo enpòtan pou devlopman maladi enflamatwa ak alèjik. Sepandan, pwogram transkripsyon an ak deklannche enflamatwa ki kondwi diferansyasyon nan selil TH9 rete enkonplètman konprann. Nan etid sa a, nou te idantifye sitokin pro-enflamatwa TL1A kòm yon pwodiktè ki pisan nan diferansyasyon T-9 murin ak imen e nou te idantifye BATF3 kòm yon faktè transkripsyon enpòtan ki enplike nan diferansyasyon selil TH9 yo. Rezo transkripsyon ki te pwovoke pa TL1A enkli faktè transkripsyon BATF ak BATF3 ak plizyè jèn ki kontwole BATF (figi siplemantè 7). An vivo, nan eksperyans transfè adoptif,Selil Tμ9-TL1Ayo te trè pro-enflamatwa ki mennen ale nan enflamasyon entesten ak nan poumon. Pwodiksyon pro-enflamatwa selil T-9-TL1A te depann de pwodiksyon IL-9. Transfè selil Batf3-/T ak 9-TL1A te lakòz enflamasyon mukozal redwi ak ekspresyon sitokin nan vivo.

Malgre ke selil Tμ9 yo te idantifye kòm yon sou-ansanm T-helper distenk, yon faktè transcription ki aji kòm yon regilatè mèt oswa sèlman idantifye fenotip TH9 la pa te idantifye. Olye de sa, plizyè faktè transkripsyon aji an konsè pou kontwole diferansyasyon selil T-9 yo. Yo montre ke BATF kolabore fonksyonèl ak IRF4 epi li mare nan eleman konpoze nan rejyon pwomotè jèn ki reponn yo.BATF ansanm ak IRF4 yo te dènyèman pwopoze kòm "faktè pyonye" nan diferansyasyon selil Tp17 nan kontribiye nan aksè inisyal la chromatin ak fasilite aksè nan lòt faktè transkripsyon.36 Nou obsève ke TL1A gen yon efè dirèk sou ekspresyon BATF epi li fè sinèrji ak TGF {{9} } ak IL-4 pou pwovoke maksimòm ekspresyon BATF patikilyèman bonè nan diferansyasyon TH9. Nan sipò nan nosyon sa a, eksitasyon ak TL1A pou kont li mennen nan obligatwa nan BATF nan pwomotè II9 la pandan ke li pa gen okenn efè dirèk sou obligatwa nan lòt faktè transkripsyon (IRF4 ak BATF3). Sepandan,TH9-TL1Akondisyon yo sinèji amelyore lyezon BATF3 ak IRF4, ansanm ak asetilasyon histon H3, yon modifikasyon kwomatin toleran ki gen rapò ak aktivite pwomotè ll9.14 Dapre done pibliye deja, BATF obligatwa pou ekspresyon IL-9 ak IL-10 nan kondisyon T,9.15 TL1A se omwen pasyèlman kapab simonte egzijans pou BATF nan endiksyon IL-9 ak IL{-13 gen plis chans atravè amelyorasyon lòt transkripsyon. faktè ki ta ka konpanse pèt la nan BATF. Yon kandida pou konpansasyon fonksyonèl se BATF3 ki transkripsyon pwovoke pa TL1A. Li te pwopoze ke BATF ak BATF3 yo fonksyonèl ka ranplase pou devlopman Tu17 ak Tp2 ak twòp ekspresyon nan BATF3 nan selil BATF-'- T ka retabli pwodiksyon IL-17 nan selil TH17 ak IL-4 ak IL{{ 23}} pwodiksyon nan selil T#2.18323738 Sepandan, wòl BATF3 nan devlopman selil Tu nan kondisyon fizyolojik ak entèraksyon potansyèl ant BATF ak BATF3 pandan diferansyasyon TH9 pa te defini. Nou demontre isit la ke TL1A fasilite obligatwa nan BATF3 ak pwomotè ll9 la. Kòm yon konsekans fonksyonèl, BATF3 kontribye nan pwodiksyon IL-9 nan kondisyon T-9, patikilyèman nan kontèks eksitasyon TL1A. Etonan, BATF3 se dispansab pou diferansyasyon bonè selil Tu9 men yo ka oblije estabilize oswa kenbe fenotip TA9 ak sekresyon IL-9 nan moman pita yo. Konklizyon nou yo sou wòl BATF3 nan diferansyasyon TH9 yo kontrèman ak rapò anvan yo te montre BATF3 te dispansab pou diferansyasyon Tu1, TA2, ak Tu17.2'3'Kontrèman ak BATF, BATF3 sèlman kontribye nan sekresyon IL-9 ak pa ak lòt sitokin TH9 tankou IL-10 ak IL{-13, ki sijere ke BATF3 espesyalman mare nan pwomotè ll9 la epi pwovoke sekresyon IL{-9. Plis etid yo oblije detèmine lòt jèn sib BATF3 pandan diferansyasyon TH9 ak wòl li nan lòt sous-ensemble Tu.

Klike la a pou aprann plis sou Cistanche

Fig.7 Deficiency Batf3 mennen nan enflamasyon mukozal redwi kondwi pa selil TH9-TL1A. Naif WTor Batf3-/selil yo te diferansye nan selil T{_9-TL1A epi yo te enjekte nan sourit Rag{1-7. yon reprezantan H&E tach nan poumon (panno tèt) ak gwo trip (panno anba).Ba echèl: 200 mm. b Nòt istoloji pou poumon.c Kantite total selil (gòch, mitan), frekans selil CD4* T (adwat). Done yo reprezante mwayen±SD.n=10/group.d Tach intraselilè IL{{11} }, IL-13, ak IL-17 soti nan larat, MLN, ak nan poumon apre restimulation ex vivo ak PMA plis lonomisin. Done reprezante mwayen±SD.n=5/gwoup. Yo montre yon eksperyans reprezantan sou twa eksperyans endepandan.*p<0.05,><0.01 as="" determined="" by="" student's="">

Malgre ke lòt sitokin pro-enflamatwa oswa medyatè tankou IL-1, OX40, ak TSLP yo te dekri pou amelyoreTH9 diferansyasyon, TL1A sanble inik nan upregulating BATF, kidonk louvri chromatin pou rekritman nan lòt faktè transkripsyon ki gen ladan BATF3.353940 Done RNA-sekans nou yo sipòte konklizyon sa a ki idantifye yon ti gwoup jèn ki depann de BATF siyifikativman upregulated pa TL1A. Anplis de sa, done RNA-sekans nou yo revele ke BATF3 kontwole aktivite a nan faktè transkripsyon, pwopagasyon selil, ak transdiksyon siyal entraselilè sijere yon wòl enpòtan nan BATF3 pandan diferansyasyon T#9. An vivo, selil Batf3-'-TA{9-TL1A te lakòz enflamasyon mukozal redwi ak ekspresyon sitokin. Nou pa t obsève move migrasyon selil Batf3-'-TH{9-TL1A nan trip la, ki se kontrèman ak selil BATF-'-CD4 plis T ki pa kontwole makè migrasyon entesten yo epi yo pa fè sa. peple trip yo.4' Done nou yo sipòte wòl BATF3 nan fonksyon fizyolojik selil TA9-TL1A yo.

Selil IL-9 ak TA9 yo te asosye dènyèman ak patojenèz IBD.*-10 IL{-9 plis CD4 plis selil T yo te rich nan pasyan ki gen UC ak nivo serik wo nan IL{{ 5}} ki gen rapò ak maladi grav nan pasyan ki gen CD.-10Nan yon modèl eksperimantal maladi UC ki te pwovoke ak aptèn, IL-9-ak PU.1-sourit ki manke yo pwoteje kont entesten. enflamasyon ak anti-IL-9 antikò yo pwoteksyon nan yon modèl prevansyon kwonik. degre Sepandan, nou pa t 'obsève okenn efè TL1A sou ekspresyon PU.1 anba kondisyon T9. Nou te montre ke TL1A eksitasyon rezilta nan upregulation nan BATF ak BATF3 men se pa nan PU.1.Malgre ke PU.1 te dekri kòm yon regilatè mèt nan diferansyasyon TH9, li se sèlman obligatwa pou ekspresyon nan yon ti gwoup jèn TH9 ak sourit. sigjere obligatwa nan PU.1 pa chanje nan BATF-konplè endepandans nan PU.1 ak BATF. 75

Nou demontre ke selil T,9-TL1A yo trè patojèn nan vivo epi pwovoke enflamasyon entesten ak nan poumon. Enflamasyon entesten nanTH9-TL1Abenefisyè yo te sitou limite nan ti trip la. Anplis de sa, nou te obsève yon ogmantasyon kantite selil CCR6* ak CD103 nan moun k ap resevwa TH9-TL1A nan vivo. Done sa yo toujou demontre ke reseptè chemokine CCR6 ak entegrin CD103 yo eksprime sou selil TH9 yo epi fasilite migrasyon nan sit enflamatwa ak sifas mukozal yo. ki konsistan avèk obsèvasyon nou an nan enflamasyon sitou ti entesten depi yo te montre aks CCR6/CCL20 la espesyalman fasilite migrasyon selil T,17 nan ti trip la epi li posib ke mekanis menm jan an aplike nan selil Tμ9.3 Konklizyon nou yo tou konsistan. ak rezilta resan yo nan nivo serik IL-9 wo nan pasyan CD, patikilyèman ak maladi grav.?

TL1A amelyore diferansyasyon T, 1, TH2, ak TA17 epi byenke nou pa t 'wè okenn endikasyon de yon chanjman mondyal soti nan selil T9 nan lòt sous-ensemble TH nan vitro, li ta ka sijere ke selil TH9 diferansye ak TL1A ta ka enstab nan vivo ak "trans". -diferansye" nan lòt sous-ensembles. Potansyèl trans-diferansyasyon selil TH9 yo te kontwovèsyal epi li ka depann de kontèks, modèl maladi, ak estati iminitè lame a. Nan EAE, trans-diferansyasyon nan TH9 nan IFN-Y-pwodwi selil rive, sepandan, fenotip T,9 sanble yo estab nan modèl kansè yo. {18}} ak sitokin en tankou IL-17 ak IL-13 epi yo pa t 'trans-diferansye. Done nou yo sipòte nosyon sa a ki montre tretman anti-lL-9 pou kont li ase pou bloke efè patojèn selil T9-TL1A yo. Tretman antikò Anti-Lil-9 pou kont li te redwi pwodiksyon IL-13 epi diminye enflamasyon entesten ak nan poumon tounen nan nivo TH9. Devlopman enflamasyon alèjik nan poumon mande pou kòporasyon selil TH2 ak TH9. Sepandan, modèl nou an nan enflamasyon kwonik, ki pa alèjik nan poumon sanble prensipalman kondwi pa IL-9-pwodwi selil T.9, byenke nou pa ka eskli yon kontribisyon nan IL{-9-pwodwi selil ki pa T nan patojèn nan nou an. modèl.

An rezime, TL1A se yon pwodiktè fò nan diferansyasyon T9 murin ak imen epi nou elisid chemen siyal ki enplike yo. Etandone pwopriyete pro-enflamatwa selil TH9-TL1A nan vivo, vize aks TL1A-BATF3-IL{-9 ka yon apwòch terapetik pwomèt nan patoloji T19-kondwi. tankou IBD oswa maladi alèjik nan poumon.

METÒD

Sourit C57BL/6, C57BL/6 Rag1-/, B6.SJL-Ptprc" Pepc/BoyJ(CD45.1),(B6.Cg-Nfkb1*m130l/J), Stat 6-/-(B6.129S2(C)-Stat6"miGr"/J), p50-/-B6.Cg-Tg(TcraTcrb)425Cbn/ (OT-I),Batrf/( B6.129s-Batm1.1kmm/), ak Bat3-/(B6.129 S(C)-Batf3m1km"/) sourit yo te achte nan men laboratwa Jackson. Dr3-/- n sourit yo te dekri yon lòt kote.4 Sourit yo te kenbe anba kondisyon SPF. Tout etid bèt yo te apwouve pa Cedars-Sinai Medical Center Animal Care and Use Committee. Izolasyon selil T ak diferansyasyon Selil T nayif (CD62LhichcD44'o"CD25~; klon MEL-14, IM7, PC61.5; eBioscience) yo te izole nan larat ak MLN lè l sèvi avèk EasySeptM Mouse CD4 plus Isolation Kit (Sem Cell). Teknoloji) ki te swiv pa klasman selilè (MoFlo, Beckman Coulter). Selil yo te kiltive nan mwayen RPMI-1640 (10 pousan FBS) ak anti-CD3s ({145-2C11;BD Biosciences), anti-CD28 (37.51). ; eBioscience)(kondisyon TH0), ak murin TL1A (100 ng/ml; R&D Systems)anba T-9 kondisyon (TGF- 1 imen [3 ng/ml], Biolegend, IL{{66} } [20ng/ml, PeproTech).Apre 2 jou, yo te ajoute IL-2(20 U/ml). Pou evalye pwopagasyon selil yo, yo te make selil ki klase yo ak ester carboxyfluorescein succinimidyl (CFSE; Invitrogen), diferansye pou 5. jou, epi CFSE dilution te evalye pa sikometri koule.Pou evalye antijèn-espesifik T,9 diferansyasyon, naif CD4 plis T selil ki soti nan sourit OT-Il yo te ankouraje pou 3 jou ak 1 ug/ml OVA;23-339 peptide nan prezans APC sinjenik (rapò 1:3). e prepare pa rediksyon nan selil CD90.2T soti nan splenosit (Sem Cell Technologies) ki te swiv pa tretman mitomicin C. izolasyon CD4 imen an plis selil T ak diferansyasyon Yo te jwenn san nan men volontè ki an sante apre konsantman enfòme an akò ak pwosedi ki etabli pa Konsèy Revizyon Enstitisyonèl Cedars-Sinai (IRB # 3358, 2673). Selil CD4 plis T naif (CD4 plis CD25-CD45RA plis CD45RO7) yo te izole nan PBMC lè l sèvi avèk Twous anrichisman selil T CD4 imen EasySepl (Sem Cell Technology) ki te swiv pa klasman selil yo. Selil yo te kiltive ak anti-CD3（5 ug/ml） ak anti-CD28（2 ug/ml） ak TL1A imen (100ng/ml; Fitzgerald) nan kondisyon TH9 (TGF imen- 1 [5 ng/ml] , IL imen -4 [10 ng/ml]). ELISA ELISA te teste konsantrasyon cytokine nan supernatant kilti pou IL-9, IL-10, ak IL-13(eBioscience) murin oswa imen. Tach intraselilè Selil yo te restimule ak 50 ng/ml PMA (phorbol 12-myristate {13- acetate), 500ng/ml ionomisin, ak monensin (eBioscience) pou 4 èdtan, tache ak anti-CD4 (RM{{{). 117}}, eBioscience), fiks ak pèmeabilize lè l sèvi avèk seri tanpon tach FoxP3 (eBioscience), epi tache ak antikò kont IL-9 (RM9A4, BioLegend), IL-10(JES{{123} }E3),IL-13(13A),IL-17A (eBio17B7), IL-17F (eBio18F10),IFN-y(XMG1.2),IL{{136} } (BVD6-24G2),IL-22 (1H8PWSR),Ki67(SolA15),BATF(MBM7C7), IRF4 (3E4),human IL-9(MH9A4, tout eBiosyans), ak BATF3(841792, R&D Systems). Echantiyon yo te analize lè l sèvi avèk yon CyAnADP flow cytometer (Dako Cytomation) ak lojisyèl FlowJo (TreeStar Inc.).

Kantitatif RT-PCR

Yo te izole RNA total lè l sèvi avèk twous RNeasy ak ranvèse transkripsyon an nan cDNA ak twous Omniscript RT (tou de Qiagen). Yo te fè qPCR lè l sèvi avèk Mastercycler" ep realplex² System (Eppendorf). Platinum Quantitative PCR SuperMix-UDG (Invitrogen) ak TaqMan sond ak primè yo te itilize pou Actb, I9, I10, 13, ak BATF （IDT）（Tablo Siplemantè 7）. RT² SYBR"Green qPCR Mastermix (Qiagen) ak seri primè yo te itilize pou Actb ak Batf3 (IDT). Ekspresyon mRNA nan jèn sib yo te nòmalize nan ekspresyon Actb. Ekspresyon jèn relatif la te kalkile pa metòd la.

2-AACt Chromatin imunopresipitasyon an

Chloe te fèt lè l sèvi avèk EZ ChIP chromatin immunoprecipitation kit(Millipore) ki te swiv pa analiz qPCR. Totalman, selil 1 × 10 degre yo te ankouraje, fiks, sonike, ak imunoprecipitated lè l sèvi avèk 2ug nan antikò ChIP-klas: anti-BATF (sc-100974), anti-BATF3 (sc-162246), sourit nòmal. lgG (sc-2025), anti-IRF4 (sc-6059), kabrit nòmal lgG (sc{-2028) (tout Santa Cruz Biotechnologie), anti-acetyl-histone H3 ({{17 }}), ak nòmal lapen lgG (Milli-pore). ADN imunoprecipitated te ranvèse relye, pirifye lè l sèvi avèk kolòn vire, epi analize pa qPCR (sekans premye: Tablo Siplemantè 7). Pou quantifier ADN imunoprecipitated, nou te pwodwi yon koub estanda nan seri dilution ADN D'. Done yo prezante kòm pousantaj ADN antre ki baze sou nòmalizasyon kont kantite ADN antre.

Sekans RNA (nimewo aksè GEO: GSE60362 ak GSE106926)

RNA-Seg ki ba (TH9 vs.TH9-TL1A): SMARTer Ultra"Low Antre RNA Twous Clontech a pou Sekans v3 te anplwaye pou jenere bibliyotèk cDNA doub-chèn soti nan 1.5 a 2.5 ng nan RNA total nan chak echantiyon. daprè rekòmandasyon manifakti a. Bibliyotèk cDNA doub-cheche yo te divize endividyèlman ak ligation ak lon Torrent lon Xpress" Barcode Adapters ki itilize lon Xpress" Plus Fragment Library Kit ak modifikasyon limite ki gen ladan bibliyotèk final yo chwazi gwosè ak yon netwayaj doub-pèl ak volim V. Yo te evalye bibliyotèk RNA-Seq pou konsantrasyon ak longè lè l sèvi avèk Twous Test QubitdsDNA HS Invitrogen ak Agilent.Twous ADN segondè sansiblite, respectively. Samples were multiplexed to obtain >10 milyon lekti chak pou sekans. Bibliyotèk yo mete pisin yo te anplifye sou lon Sphere" ak sekans lè l sèvi avèk lon PIM Sequencing 200 Kit v2, lon Torrent".

mRNA-Seg (WT vs.Baft3-7T,9-TL1A): Illumina TruSeq Stranded mRNA library preparation kit was employed for RNA-Seq. Of total RNA, 1 ug per sample was used for poly-A mRNA selection using streptavidin-coated magnetic beads. cDNA was synthesized from enriched and fragmented RNA using reverse transcriptase (Super-Script ll, Invitrogen) and random primers. The cDNA was converted into double-stranded DNA, and enriched with PCR for library preparation. The PCR-amplified library was purified using Agencourt AMPure XP beads(Beckman Coulter). The concentration of the amplified library was measured with a NanoDrop spectrophotometer and on an Agilent 2100 Bioanalyzer. Samples were multiplexed to obtain >20 milyon lekti/echantiyon ak sekans sou yon platfòm NextSeq 500 (Illumina) lè l sèvi avèk 75-bp yon sèl-fen sekans.

Analiz done. Lekti kri yo te filtre ak koupe pa FASTX toolkit la (http://hannonlab.cshl.edu/fastx{{0}}toolkit/) ak aliyen lè l sèvi avèk Tophat vèsyon 2.0.8 ak UCSC. GRCm38/mm10 sourit referans anote jenom (http://genome.ucsc.edu). Gen konte lekti yo te pwodwi lè l sèvi avèk HTSeq (v0.5.4) ak Lè sa a, nòmalize pa taye vle di nan metòd la nòmalizasyon M-valè ak edgeR (v3.0.8) nan Bioconductor nan R (v2.15), ki itilize yon filaplon taye vle di nan rapò ekspresyon boutèy demi lit yo. Pou tout analiz, se sèlman siyal bon jan kalite (papòt: dis konte pou chak milyon nan omwen de sou kat echantiyon) yo te itilize. Yo te fè yon analiz san sipèvizyon lè l sèvi avèk 100 premye jèn ki klase pa seri entèrkwatil la epi answit yo te pwodwi gwoupman yerachik lè l sèvi avèk (v2.11) lè l sèvi avèk korelasyon Pearson de-fason pou vizyalize modèl ekspresyon jèn omniprésente san patipri. Analiz sipèvize ki itilize yon tès egzak Fisher modifye nan edgeR ak yon pousantaj dekouvèt fo 10 pousan lè l sèvi avèk pwosedi Benjamini ak Hochberg yo te itilize pou detèmine ekspresyon diferans ant TH9 ak T.9-TL1A oswa WT ak Batf{{23} }T,9-TL1A. Analiz anrichisman chemen yo te fèt lè l sèvi avèk DAVID6.7 (http://david.abcc.ncifcrf.gov/) ak konte thresh-old =5 ak fasilite nòt papòt =0.05.

T-selil transfè modèl

CD4 plis CD62LighcD44"cD25- selil T ki soti nan sourit CD45.1 yo te diferansye nan selil T9 oswa T,9-TL1A pou 3 jou. Rag gason{{10}}/sourit moun k ap resevwa yo te enjekte ip ak 0.5 × 10 degre TH9, oswa selil TH9-TL1A. Sourit yo te peze pou 6-8 semèn. Pou eksperyans netralizasyon, sourit yo te enjekte ip ak anti-IL-9 oswa lgG2b kontwòl. antikò (tou de 50 ug/dòz; R&D Systems) twa fwa pa semèn pou 4 semèn ak de fwa pa semèn pou tan ki rete a kòmanse nan jou transfè selil T. Tisi yo te fikse nan fòmalin, yo te entegre parafin, epi yo tache ak H&E. oswa AB-PAS.Enflamasyon te bay nòt pa yon sistèm nòt semiquantitative pa yon patolojis ki antrene avèg nan kondisyon eksperimantal yo.45,46 LPMC yo te izole nan gwo trip la jan sa te dekri deja.7 Tisi nan poumon yo te dijere pou 45 min nan 37 degre C ak 10 ml HBSS ki gen 15 ug/ml Liberase" (Roche) ak 25ug/ml DNase I （Sigma） ak filtraj nan yon filtre selil 40-μm ki te swiv pa liz globil wouj. Sispansyon yon sèl selil yo te tache ak anti-CD4, anti-CD45.1(A20), anti-CCR6 (29-2L17), ak anti-CD103(2E7, tout eBioscience), ak anti-Ki{{52 }}(SolA15, BD PharMingen)antikò pou sikometri koule oswa restimulated ak anti-CD3c/anti-CD28 antikò pou 3 jou. Nivo cytokine nan supernatant yo te mezire pa ELISA.

Estatistik

Yo te kalkile siyifikasyon estatistik lè l sèvi avèk lojisyèl SPSS (IBM SPSS Statistics 20, IBM Machines Corp., Armonk, NY, USA). Done yo te analize lè l sèvi avèk yon sèl-fason analiz de divèjans (ANOVA) ki te swiv pa yon apre hoc depaied elèv t-tès, oswa tès Mann-Whitney U jan sa endike. Diferans yo te konsidere kòm enpòtan nan p<>

REKONÈS

Travay sa a te sipòte pa NIH a (DK056328 a SRT) ak Fondasyon F. Widjaja (SRT ak KSM). Anita Vibsig Neutzsky-Wulff te resevwa bous postdoktoral nan Fondasyon Carlsberg (Denmark) ak Fondasyon Lundbeck (Denmark). Jordan Nunnelee te resevwa yon Prim Rechèch Elèv ki soti nan Fondasyon Crohn's and Colitis of America. Cedars-Sinai MIRIAD IBD Biobank la sipòte pa F. Widjaja Foundation Enflamatwa Bowel ak Imunobioloji Research Institute, NIH/NIDDK sibvansyon P01 DK046763, U01 DK062413, ak The Leona M and Harry B Helmsley Charitable Trust.

KONTRIBYON OTÉ

MT, HH, LT, MW, BS, MW, BS, MW, JN, JS, AN-W, RB, YW, JT, VF, ak KM. fè eksperyans analize done ak kritik revize maniskri an. AP, J. T, ak YW te fè analiz done RNA-Seq. MT, ST, ak KM te fèt eksperyans yo. MT ak KM te ekri maniskri a.

ENFÒMASYON ADIsyonèl

Vèsyon sou Entènèt atik sa a (https://doi.org/10.1038/s41385-018-0122-4) gen materyèl siplemantè, ki disponib pou itilizatè otorize yo.

Enterè konpetisyon: Otè yo pa deklare okenn enterè konpetisyon.

Nòt Piblikatè a: Springer Nature rete net anrapò ak reklamasyon jiridiksyon nan kat pibliye yo ak afilyasyon enstitisyonèl yo.

REFERANS

1. Dardalhon, V. et al. IL-4 anpeche TGF-beta-induit Foxp3 plis selil T ak, ansanm

ak TGF-beta, jenere IL-9 plis IL-10 plis Foxp3(-) selil T efèktè yo. Nat. Imunol. 9, 1347-1355(2008).

2. Veldhoen, M. et al. Transfòmasyon faktè kwasans-beta "repwograme" diferan-

inisyasyon selil T asistan 2 ak ankouraje yon sous-ansanm ki pwodui interleukin 9-. Nat. Immunol.9,1341-1346 (2008).

3. Jager,A, Dardalhon,V,Sobel, RA, Bettelli,E.&Kuchroo, VK Th1, Th17, ak Th9

selil efèktè yo pwovoke eksperimantal ansefalomyelit otoiminitè ak diferan fenotip patolojik.J.Immunol.183,7169-7177(2009).

4. Licona-Limon, P. et al. Selil Th9 kondwi iminite lame kont gastwoentestinal

enfeksyon vè k'ap manje kadav. Iminite 39,744-757(2013).

5. Purwar, R. et al. Bonjan iminite timè nan melanom ki medyatè pa interleukin-9-

pwodwi selil T. Nat. Med. 18, 1248-1253 (2012).

6. Gerlach, K. et al. Selil TH9 ki eksprime faktè transcription PU.1 kondwi selil T-

kolit medyatè atravè siyal reseptè IL-9 nan selil epitelyal entesten yo. Nat Immunol.15,676-686(2014).

7. Nalleweg, N. et al. IL-9 ak reseptè li yo sitou patisipe nan

patojèn nan UC. Gut.64,743-755 (2015).

8. Feng, T. et al. Serik interleukin 9 nivo predi severite maladi ak klinik la

efikasite nan infliximab nan pasyan ki gen maladi Crohn a. Inflamm. Entestinal Dis. 23, 1817-1824(2017).

9. Matusiewicz,M., Neubauer,K,Bednarz-Misa,I, Gorska,S.&Krzystek-Korpacka,M.

Interleukin sistemik-9 nan maladi entesten enflamatwa: asosyasyon ak gerizon mukozal nan kolit ilsè. Mondyal J. Gastroenterol. 23,4039-4046(2017).

10. Akize, C. et al. Siyifikasyon nivo serom II-9 nan entesten enflamatwa

maladi. Ent. J. Immunopathol. Pharmacol. 28, 569-575 (2015).

11. Jash, A. et al. Faktè nikleyè nan selil T aktive 1(NFAT1)-induit tolerans

modifikasyon kwomatin fasilite faktè nikleyè-kappaB (NF-kappaB)-medyatè interleukin-9 (IL-9) transactivation. J. Biol. Chem. 287,15445-15457(2012). 12. Staudt, V.et al. Faktè entèferon-regilasyon 4 yo esansyèl pou devlopman an

pwogram T asistan 9 selil yo. Iminite 33, 192-202 (2010).

13. Goswami, R. et al. STAT6-règleman depandan de devlopman Th9.J. Imunol.

188,968-975(2012).

14. Chang, HCet al. Faktè transcription PU.1 a mande pou devlopman nan

IL-9-pwodwi selil T ak enflamasyon alèjik. Nat. Imunol. 11, 527-534 (2010).

15. Jabeen, R. et al. Devlopman selil Th9 mande pou yon transkripsyon BATF reglemante

rezo. J. Clin. Envesti. 123,4641-4653(2013).

16. Kaplan, MH Rezo faktè transcription nan selil Th9. Semin. Imunopatòl.

39,11-20(2017).

17. Echlin, DR, Tae, HJ, Mitin, N. & Taparowsky, EJB-ATF fonksyone kòm yon negatif.

regilatè AP-1 transkripsyon medyatè ak bloke transfòmasyon selilè pa Ras ak Fos. Onkogene 19, 1752-1763 (2000).

18. Murphy, TL, Tussiwand, R. & Murphy, KM Espesifik atravè koperasyon:

Entèaksyon BATF-IRF kontwole rezo iminitè-regilasyon yo. Nat. Rev Immunol. 13,499-509(2013).

19. Sopel, N., Graser, A., Mousset, S. & Finotto, S. Faktè transcription BATF

modile repons cytokine-medyatè nan selil T yo. Cytokine Growth Factor Rev. 30, 39-45 (2016).

20. Edelson, BT et al. Selil dendritik periferik CD103(plus) fòme yon sou-ansanm inifye

devlopman ki gen rapò ak CD8 alfa( plis ) selil dendritik konvansyonèl yo.J. Eksp. Med. 207,823-836(2010).

21. Hildner, K. et al. Defisi Batf3 revele yon wòl enpòtan pou CD8alpha＋ dendritic

selil ki nan iminite selil T sitotoksik. Syans 322,1097-1100 (2008).

22. Meylan, F. et al. Reseptè TNF-fanmi DR3 esansyèl pou divès selil T-.

medyatè maladi enflamatwa. Iminite 29,79-89 (2008).

23. Fang, L, Adkins, B, Deyev, V. & Podack, ER wòl esansyèl nan reseptè TNF

superfamily 25 (TNFRSF25) nan devlopman enflamasyon alèjik nan poumon. J. Exp.Med.205,1037-1048(2008).

24. Pappu, BP et al. Entèraksyon TL1A-DR3 kontwole fonksyon selil Th17 ak Th17-

maladi otoiminitè medyatè. J. Exp. Med. 205,1049-1062 (2008).

25. Bull, MJ et al. Reseptè lanmò 3-TNF-tankou pwoteyin 1A chemen kondwi

patoloji zo negatif nan atrit enflamatwa.J. Exp.Med. 205,2457-2464 (2008).

26. Thomas, LS et al. Manm fanmi TNF TL1A a pwovoke sekresyon IL-22 nan

selil Th17 imen ki te angaje yo atravè endiksyon IL-9. J. Leukoc. Biol. 101,727-737 (2017).

27. Richard, ACet al.The TNF-fanmi ligand TL1A ak reseptè li DR3 ankouraje T

imunopatoloji alèjik medyatè selil pa amelyore diferansyasyon ak patojèn nan IL-9-pwodwi selil T.J.Immunol.194,3567-3582(2015). 28. Tan, C. et al. Selil Th9 espesifik antijèn yo montre inik nan sinetik yo

pwodiksyon sitokin ak retansyon kout nan sit enflamatwa a. Imunol. 185,6795-6801(2010).

29. Wilhelm, C.et al. Yon repòtè sò IL-9 demontre endiksyon yon IL-

9 repons nan enflamasyon nan poumon. Nat. Imunol. 12,1071-1077 (2011).

30. Banias, G.et al. Wòl TL1A ak reseptè DR3 li yo nan de modèl kwonik

ileit murin. Pwosedi. Natl Acad. Sci. USA 103, 841-8446 (2006).

31. Betz, BCet al. BATF kowòdone plizyè aspè nan fonksyon selil B ak T obligatwa

pou repons nòmal antikò.J. Exp.Med. 207,933-942(2010).

32. Schraml, BU et al. Faktè transkripsyon AP-1 BATF kontwole T(H)17 diferan-

inisyasyon. Nature 460, 405-409 (2009).

33. Glasmacher, E. et al. Yon eleman regilasyon jenomik ki dirije asanble ak

fonksyon konplèks iminitè AP-1-IRF. Syans 338,975-980 (2012). 34. Li, P. et al. BATF-JUN enpòtan pou IRF4-transkripsyon medyatè nan selil T yo. Lanati

490,543-546(2012).

35. Yao, W.et al. Interleukin-9 obligatwa pou enflamasyon alèjik ki soti nan mwayen

pa cytokine TSLP.Immunity 38, 360-372 (2013).

36. Ciofani, M. et al. Yon rezo regilasyon valide pou spesifikasyon selil Th17. Selil

151,289-303(2012).

37. Tussiwand, R.et al. Devlopman selil dendritik konpansatwa medyatè pa BATF-

Entèaksyon IRF. Nature 490, 502-507(2012).

38. Iwata, A. et al. Kalite siyal TCR detèmine pa afinite diferans nan

amelyorasyon pou konplèks faktè transkripsyon BATF-IRF4 konpoze. Nat. Immunol.18,563-572(2017).

39. Vegan, F. et al. Faktè transkripsyon IRF1 la dikte IL-21-depandan

fonksyon antikansè selil TH9 yo. Nat. Imunol. 15,758-766(2014).

40. Xiao, X. et al. OX40 siyal favorize endiksyon nan selil T (H) 9 ak Airway

enflamasyon. Nat. Imunol. 13,981-990 (2012).

41. Wang, C. et al. BATF obligatwa pou ekspresyon nòmal nan trip-homing

reseptè pa selil T asistan an repons a asid retinoik. J. Exp. Med. 210, 475-489(2013).

42. Kara, EE et al. Aks reseptè chemokine diferan kontwole trafik selil Th9

nan sit enflamatwa alèjik ak otoiminitè. J. Immunol. 191,110-117 (2013).

43. Esplugues, E.et al. Kontwòl nan selil TH17 rive nan ti trip la. Nati 475,

514-518(2011).

44. Shih, DQ et al. Anpèchman nan yon nouvo faktè fibrogenic Tella ranvèse etabli

fibwoz kolon. Mucosal Immunol.7, 1492-1503 (2014).

45. Ostanin, DV et al. Modèl transfè selil T nan kolit kwonik: konsèp, konsiderasyon, ak ke trik nouvèl nan komès la. Am. J. Physiol. Gastroentest. Fwa Physiol. 296, G135-G146(2009).

46. ​​Chin, JEet al. Rekritman Airway nan lekosit nan sourit depann de alfa4-

entegrin ak molekil adezyon selil vaskilè -1. Am. J. Physiol. 272, L219-L29 (1997).

47. Weigmann, B. et al. Izolasyon ak analiz ki vin apre nan murine lamina propria

selil mononikleyè ki soti nan tisi kolon. Nat. Pwotok. 2,2307-2311 (2007).