Coccidioides Immitis ak Posadasi; Yon revizyon sou byoloji yo, jenomik, patojèn, ak iminite lame yo.

Pou aprann plis enfòmasyon tanpri kontaktedavid.wan@wecistanche.com

REZIME

Coccidioides iminiteak C. posadas se de espès chanpiyon dimòfik trè patojèn ki andemik nan zòn arid yo nan nouvo mond lan, ki gen ladan rejyon ki soti nan lwès Texas rive nan sid ak santral Kalifòni nan Etazini ki lakòz coccidioidomycosis (yo rele tou Valley Fever). Nan rejyon trè endemik tankou sid Arizona, jiska 50 pousan rezidan alontèm yo te enfekte. Nouvo enfòmasyon sou jenetik popilasyon chanpiyon.ekoloji, epidemyoloji, ak entèraksyon lame-patojèn yo ap vin disponib, Sepandan, konpreyansyon nou sou kèk aspè nan coccidioidomycosis se toujou enkonplè, ki gen ladan limit la nan varyasyon jenetik nan chanpiyon an. jèn ki enplike nan virulans, ak kijan chanjman ki fèt nan ekspresyon jèn pandan Sik lavi dimòfik òganis lan gen rapò ak transfòmasyon soti nan yon mwazi k ap viv gratis nan yon esferul parazit. Malerezman, efò pou devlope yon vaksen sou-inite efikas poko te pwodwi, byenke de vaksen potansyèl chanpiyon vivan yo te devlope.

ISTWA ATIK Resevwa 13 Avril 2018 Aksepte 31 Jiyè 2018

MO KLE Chanpiyon; Cocidioides;cocidioidomycosis;dimorphism; spherule;genom; transriptom;iminite; vaksen

Klike la a pou aprann plis sou Cistanche

Entwodiksyon

Koccidioidomycosis te premye rekonèt kòm yon enfeksyon fatal gaye 120 ane de sa, men etyoloji chanpiyon an te sèlman detèmine de deseni pita, ak tout spectre dijital maladi a pa te reyalize pou yon lòt 40 ane apre sa [1]. Nan dènye dekad la, te gen pwogrè nan konpreyansyon nou sou pwoteksyon anrepons iminitènan sourit, epi yo te fè pwogrè modès nan direksyon pou kreye yon vaksen pwoteksyon. Avansman nan metodoloji molekilè yo te itilize pou klarifye taksonomi patojèn nan, epidemyoloji patojèn chanpiyon ki enpòtan rejyonalman, dimòfik, endemik, epi konpare ekspresyon jèn chanpiyon nan diferan mòfoloji li yo. Li toujou difisil pou fè mitasyon egzak, vize nan patojèn sa yo, ki limite kapasite nou pou idantifye faktè virulans ak konprann konplètman kijan chanpiyon an transfòme soti nan yon mwazi nan estrikti parazit konplèks ak inik (spherule) ki se fòm nan li pran. andedan lame a. Kèk nan konesans aktyèl nou sou pwoblèm sa yo pral diskite nan revizyon selektif sa a.

Taksonomi

Espès Coccidioides yo se fongis nan divizyon Ascomycete, klas Eurotiomycetes, ak lòd Onygenales [2,3]. Lòd sa a gen ladan yon varyete patojèn dimòfik imen ki kapab lakòz maladi anvayisan nan lame nòmal iminolojik, ki gen ladan Histoplasma kapsulèr,Paracoccidioidesspp, ak Blastomyces spp. Mwazi mono-mòfik la, Aspergillus fumigatus, ki se yon patojèn opòtinis, yo jwenn tou nan lòd sa a, yo jwenn plizyè espès ki pa patojèn men ki byen asosye tou nan lòd sa a (Figi 1). Coccidioides ak C. posada yo mòfolojikman idantik ak pwoteyin yo prevwa yo gen plis pase 90 pousan omològ [2]. Yo pa ka distenge pa tès serolojik, men de espès yo ka distenge pa jenetikpolimorfism, ak kèk diferans nan karakteristik kwasans yo te rapòte [4.5].C. posadas gen yon pi gwo gwosè popilasyon, ki pi divès pase C. [6]. Pi gwo diferans ki genyen ant de espès yo se distribisyon jeyografik yo. Yo jwenn C prensipalman nan rejyon dezè Santral ak Sid Kalifòni (ki gen ladan Baja Kalifòni), pandan y ap C. posadas yo jwenn prensipalman nan rejyon dezè Nevada, Arizona, New Mexico, West Texas, Meksik, ak Amerik Santral ak Sid ki vle di ke yo te. baryè jeyografik enpòtan nan moman espès la te diverge ak yon zansèt komen [6]. Gen kèk sipèpoze jeyografik ant de espès yo tou rive nan Sid Kalifòni ak Baja California [7]. Tou de espès yo genyen sou-populasyon ki rasanble nan pi piti zòn jeyografik [8].

Figi 1. Yon pye bwa filojenetik fongis dimòfik ki patojèn imen. Gen kèk fanmi pwòch ki pa dimòfik patojèn prensipal yo montre pou konparezon (pa make nan tan). Lòd yo montre adwat non ki nan bwat yo. Òganis ki nan chak Lòd yo nan bwat ansanm. Done filojenetik yo te jwenn lè l sèvi avèk zouti taksonomi NCBI la epi yo te konstwi pye bwa a lè l sèvi avèk Philip-3.695.

Ekoloji

Coccidioides sp. ap grandi nan tè arid, alkalin dezè nan Kalifòni, men tè ​​a trè konplèks [9] ak karakteristik tè ki kontamine yo ka diferan ant rejyon endemik [10]. Jiskaprezan, pa gen okenn seri karakteristik fizik, byolojik ak chimik ki dekri tout sit kote yo te jwenn òganis lan, e menm nan yon sèl "sit", chanpiyon an distribye inegal nan tè a pou rezon ki pa klè. Gen kèk prèv ki montre enpòtans kadav ti mamifè ki enfekte pou tè akolonizasyon[7], ki ka eksplike rekiperasyon an tach nan echantiyon tè menm nan kote kote ti epidemi te fèt [1l], men li pa posib ke bèt ki enfekte yo nesesè pou kolonizasyon tè a [12,13].Anplis de kadav bèt nan twou. , li posib ke gen rès manje ke bèt yo te pote nan twou yo. Genomes Coccidioides revele yon ekspansyon nan anzim proteolitik, ki te entèprete kòm prèv endirèk ke chanpiyon an sèvi ak pwoteyin (kadav) kòm sous kabòn nan nich anviwònman li yo, kòm li konnen ke ti rat dezè tankou rat kangouwou souvan gen koksi yo. -granulom dijital nan poumon yo [11]. Rekipere òganis lan nan tè a pa kilti ka difisil [14]. Rekipere òganis lan pa inokulasyon sourit se pi sansib men teknoloji sa a tou gen limit li yo [151. ADN Coccidioides yo jwenn nan sèlman yon ti fraksyon echantiyon tè ki soti nan rejyon endemik nan Baja California ak Arizona menm pa tès sansib tankou PCR [12,15], men yon nouvo metodoloji ka ogmante sansiblite ak espesifik deteksyon ADN [16]. Li te pi fasil pou grandi C. soti nan tè a nan San Joaquin Valley nan Kalifòni nan pwoksimite nan sit kote moun yo konnen yo te enfekte [7,1ll,14]. Detekte aòganissoti nan atmosfè a se menm pi difisil pase jwenn li nan tè a byenke dènye devlopman nan nouvo teknik ka amelyore sansiblite nan deteksyon nan aerosolize ADN chanpiyon [17].

Epidemyoloji

Yo estime ke 30-50 pousan moun ki nan zòn ki trè endemik yo te enfekte, jan yon tès po koksidyoz te detekte [18]. Estimasyon sa yo baze sou done ansyen kòm reyaktif tès po yo pa t disponib pou dè dekad e pa gen okenngwo-echèlsyans epidemyolojik yo te fè depi dènye disponiblite a nan yon reyaktif tès po spherules. Li enpòtan sonje ke zòn endemik yo gen ladan zòn iben yo nan Phoenix, Tucson, Los Angeles, ak San Diego, kidonk yon moun pa bezwen vwayaje nan dezè a louvri nan kontra coccidioidomycosis. Malgre ke ibanizasyon pwobableman diminye risk pou enfeksyon lè li diminye sifas tè ki ekspoze a kontamine, li ogmante tou kantite moun ki kapab potansyèlman enfekte pa arthroconidia ayeryèn ki pwodui pa aktivite ki deranje tè a, tankou konstriksyon ak tranblemanntè [19]. ,20]. Anplis de sa, espò van ki soti nan yon zòn andemik ka enfekte moun ak bèt anpil kilomèt de zòn andemik la [21].Coccidioidesyo toleran sèl pou yo ka siviv nan dlo kotyè yo, e sa ka eksplike kijan yo ka enfekte mamifè maren[7,22]. Ensidans enfeksyon moun rapòte yo varye yon bon jan de ane a ane, petèt akòz move tan. Ivè mouye sanble yo korelasyon ak pi gwo kantite enfeksyon nan mwa ki vin apre yo [23]. Anplis de sa, te gen yon tandans jeneral nan direksyon pou ogmante kantite enfeksyon sentòm pandan 10 dènye ane yo [23,24]. Malgre ke rezon ki fè yo ogmante sa a nan ensidans yo pa konplètman etabli, nan Arizona gen moun ki pi sansib (ki gen ladan moun ki pi gran) k ap deplase soti nan zòn ki pa endemik nan zòn endemik, ki se yon eksplikasyon posib. Pandan ke popilasyon an nan Central Valley nan Kalifòni pa ogmante menm jan an, kantite ka nan banlye Konte Los Angeles te ogmante dramatikman ak ekspansyon iben [18].Anplis de sa, plizyè nouvo prizon yo te bati nan mitan endemi an. zòn nan San Joaquin Valley, sa ki lakòz pousantaj atak ki pa akseptab nan mitan prizonye yo ak gad yo [25]. Dènyèman, yo te dyagnostike yon ti kantite enfeksyon C. nan yon zòn arid nan lès Eta Washington. Òganis yo te izole tou nan echantiyon tè kote enfeksyon yo te akeri, plizyè milye kilomèt nan nò zòn andemik ki pi pre yo konnen nan Kalifòni [26]. Tè a ak izola imen yo te idantik men yo te jenetikman diferan de izole Santral ak Sid Kalifòni nan C.

Gen yon kantite revizyon ki sot pase nan manifestasyon klinik yo nan coccidioidomycosis ki gen enfòmasyon detaye klinik [18,27,28].Sentòm poumon yose rezon ki pi komen pou pasyan yo chèche èd medikal, men yo estime ke sèlman 30-50 pousan enfeksyon ki sentòm[18]. Menmsi pifò enfeksyon yo pa dyagnostike, yon gwo fraksyon nan ka nemoni pou pasyan ekstèn nan Arizona se akòz coccidioi-domycosis [29]. Prèske tout ko-nemoni yo limite tèt yo, menm nan ka kote pasyan yo prezante ak konplikasyon siplemantè-pulmonè, men nan kèk ka, nemoni ka pèsiste pou semèn rive mwa [27, 29]. Nan lòt ka, ka gen granulom rezidyèl oswa kavite mens ki rete lontan apre yo fin rezoud nemoni an.

Mwens pase 5 pousan nan pasyan imunokonpetan devlope maladi gaye [21,30]. Akote de maladi oswa imunosuppresyon dwòg pwovoke, risk pou maladi gaye fòtman enfliyanse pa faktè lame, tankou twazyèm trimès la nan gwosès ak laj fin vye granmoun [30,31]. Etnisite se tou yon gwo faktè risk pou difizyon. Nan anpil etid, moun ki dekri tèt yo kòm Afriken-Ameriken yo gen 2-10 fwa plis chans pou yo devlope maladi a gaye pase moun ki desandan Ewopeyen yo, menm lè pa gen okenn diferans aparan nan ekspoze yo (tankou sa ki rive nan prizon ak sou baz militè)[18,25.32]. Filipin yo gen plis chans tou pou yo gen enfeksyon gaye [33]. Jèn yo ak mekanis ki dèyè predispozisyon etnik nan difizyon pa te etabli.

Genòm

Yo te detèmine sekans ADN plizyè izolat C.immitis ak anpil izolat C. posadas [8,34]. Gen kèkibridizasyonant de espès yo [6,35]. Sekans nan yon gwo kantite izole klinik nan Arizona te etabli ke prèske tout yo te jenetikman divès tansyon nan C post [8]. Gwoup izole nan zòn Tucson ak Phoenix yo jenetikman diferan. Yon etid ki konpare izole tè soti nan Phoenix ak izole nan pasyan ki nan menm zòn nan te jwenn ke izolat nan anviwònman an te gen plis jenetikman divès pase izolat klinik yo, men pa te gen okenn prèv pou yon ti gwoup souch plis patojèn ki ta ka eksplike ensidans nan ogmante nan enfeksyon nan. zòn sa a [6,34].

Genòm yo nan Coccidioides spp. se 28-29 megabaz (Mb). Omwen katkwomozòmyo te idantifye pa kontou-bloke omojèn elektrik jwenn jèl elektwoforèz [36]. Genòm yo se aploid epi yo pa obsève kwazman nan oswa ant espès yo, byenke jèn ki kode pou fonksyon kwazman yo prezan [2] ak rekonbinasyon jenetik rive [35]. Apeprè 18 pousan nan genòm nan konsiste de ADN repetitif. Coccidioides sp. parèt gen yon mekanis mitasyon repete-induit pou kontwole pwopagasyon transposon yo [35]. Yo jwenn tou de ADN ak transpozon ki repete tèminal long; Gypsy, ki se yon transposon ki sanble ak retroviris ki komen nan fongis, se kalite transposon ki pi komen. Transposon yo jwenn pi souvan nan rejyon jenomik ki gen kèk jèn estriktirèl epi yo anjeneral yo jwenn nan grap [37]. Majorite transposon yo dejenere epi yo pa gen tout domèn ki nesesè pou transpozisyon. Gen kèk prèv ki montre C. transposon yo prefere asosye ak jèn ki kode pou fosforilasyon pwoteyin. Anplis de sa, anpil jèn C. ki antoure pa kèk superfamilies transposon yo mal eksprime [37]. Enterè, yon tès PCR ki fèk gen lisans FDA pou idantifye òganis yoechantiyon klinikak yon nouvo modifikasyon nan tès sa a ki se tou de sansib ak espesifik pou itilize sou echantiyon tè sib tès vize yon Copia-tankou retro-transposon ki prezan nan nimewo kopi segondè nan genòm nan [16].

Fanmi jèn ki kode aktivite fosfotransferaz, pwoteyin kinaz, ak proteinaz, ki gen ladan subtilaz ak keratinaz, yo elaji nan Coccidioides spp. konpare ak espès ki byen asosye [3]. Sa a sijere ke Coccidioides spp. petèt espesyalize pou kwasans pwoteyin nan adisyon a idrat kabòn. Gen prèske 800 jèn ki inik nan Coccidioides spp. ak kèk yo preferansyèlman transkri nan spherules (gade anba a).

Dimòfis

Tout patojèn chanpiyon prensipal yo eksepte Cryptococcus spp. pataje karakteristik sa yo pou yo te tèmik dimòfik, grandi kòm mwazi nan tè a ak diferansye ak ledven oswa spherule nan mamifè. Coccidioides sp. ap grandi tankou miselyòm (mwazi) nan tè a epi fòme espò ke yo rekonèt kòm arthroconidia nan miselyòm nan pandan y ap matirite (Figi 2).Arthroconidiayo lage lè tè ki kontamine an detounen epi chak moun gen potansyèl pou yo fòme yon nouvo miselyòm si li ateri nan tè a, oswa yon spherule si li enfekte bèt sansib. Kapasite pou fòme spherul nan arthroconidia obligatwa pou patojèn. Arthroconidia awondi epi yo vin esferul frelikè pa kwasans izotwòp. Matirite spherul yo enplike anfle sikonferans òganis lan ak divizyon synchrone nwayo ak sitoplasm pou evantyèlman ranpli spherul la ak dè santèn de 2-4 micron endospores. Lè yon spherule ki gen matirite kraze endospor sa yo lage epi chak youn nan yo gen potansyèl pou yo fòme yon lòt spherule. Diferansasyon endospor nan spherul ki gen matirite pran apeprè 4-6 jou nan vivo pou kantite spherul yo ka ogmante trè vit. Transfòmasyon de arthro-conidia pou spherules lè grandi nan yon mwayen defini mande pou yon chanjman tanperati soti nan 25 degre a 37 degre, ak yon ogmantasyon nan CO atmosferik, nan 10-14 pousan [38]. Li sipoze ke kondisyon menm jan yo ankouraje devlopman spherule nan vivo, men gen tou prèv ke kontak ak neutrophils ka estimile arthroconidia konvèsyon spherule (39). Nan kavite kwonik ko-poumon, kote pa gen okenn neutrophils, yon moun ka pafwa wè yon revèsyon. nan fòm hyphal ki genyen anfle ki parèt kòm tantativ abortif pou fè spherules [40].

Figi 2. Mvcelia ki gen arthroconidia ak yon spherule ki gen matirite ak endospores, (a) Miseli ki gen matirite ki grandi nan vitro ki montre arthroconidia ki tache nwa ki altène ak yon segman nwayo ki gen miray mens ki nan miselya (laktofenol koton ble tach). (b) Yon spherule ki gen endospores nan tisi (Periodic Acid Schiff (PAS). Yo te jwenn imaj la nan CDC (HTTPS/Phil.Phil/details.asp). Figi sa a te deja pibliye nan Journal of Fungi [70].

Relativman ti kras yo konnen sou chanjman an nan pwogram nan transcription ki medyatè transfòmasyon nan frape soti nan arthroconidia nan spherules. Gen sèlman de etid pibliye ki konpare transcriptome nan miseli ak sa yo ki nan spherules grandi nan vitro; youn etidye tou de C. ak C. posadas lè l sèvi avèk RNA-seq ak lòt la etidye sèlman C., lè l sèvi avèk yon mikwo-array lekti lekti antye-genom louvri [41,42]. LaRNA-seqetid konpare miseli ak spherul jou 4 epi konsantre sou jèn ki te eksprime diferan nan tou de espès yo. 13 pousan nan jèn yo te moute-reglemante plis pase de-pliye nan spherul yo nan tou de espès, ki gen ladan pwoteyin ki asosye ak chitin, -(1,3)glucan synthase, ak spherule glycoprotein miray deyò. Etid microarray la konpare C. immitis mycelia ak jou 2 (bonè nan pwosesis transfòmasyon) ak jou 8 (endo sporulating) spherules. Nivo ekspresyon 22 pousan nan jèn yo te swa monte-oswa desann-reglemante plis pase de-pliye nan jou 2 oswa jou 8 spherules konpare ak miseli. Te gen tou diferans enpòtan ant transcriptomes yo nan jou 2 ak jou 8 spherules (Figi 3). Oxidoreductases (ki gen ladan sipèroksid dismutase ekstraselilè ki ta ka ede pwoteje kont touye neutrofil yo) kontwole nan 2 jou spherules, menm jan ak transpòtè sik, thioesterase, ak amilaz. Apeprè yon tyè nan jèn ki reglemante nan vivo pa gen okenn fonksyon asiyen epi 5 pousan yo jwenn sèlman nan Coccidioides spp [42]. Youn nan fanmi jèn ki pi enteresan ki anba-reglemante nan C. immitis spherules se fanmi an pwoteyin kinaz; 28 nan 184 prevwa jèn pwoteyin kinaz yo te downregulated. Gen kèk nan jèn pwoteyin kinaz ki regle anba kòd pou sik selil, mi selil, ak pwoteyin ki gen rapò ak repons estrès. Relasyon ki genyen ant règ desann nan jèn sa yo ak fòmasyon spherule pa klè.

Figi 3. Kantite jèn yo regilasyon nan esferul twa matirite diferan. Dyagram Venn nan jèn C. immitis kontwole plis pase 2-pliye konpare ak ekspresyon jèn miselial. (a) Done pou esferul jou 4 yo soti nan [41] epi (b) done pou esferul jou 2 ak jou 8 soti nan [42].

Youn nan jèn regilasyon yo jwenn nan tou de etid yo se 4-hydro phenylpyruvate dioxygenase (4-HPPD, oswa PDA). Anzim sa a se yon pati nan yon konplèks jèn ki enplike nan katabolism tirozin. 4-HPPD degrade 4-hydroxyphenylpyruvate homogentisate, ki toksik. Homogentisate plis katabolize oswa oksidize ak polymerize pou fòme feomelanin [43]. 4-HPPD yo jwenn reglemante nan faz ledven tout fongis patojèn prensipal dimòfik [44]. Dezòd nan 4- jèn HPPD nan Talaromyces mar-pa janm lakòz yon mutan ki pa ka grandi ak diferansye nan ledven andedan makrofaj [45]. Otè etid sa a kwè ke fenotip sa a pa ka gen rapò dirèkteman ak efè 4-HPPD sou metabolis tirozin paske lòt mitasyon nan chemen katabolis tirozin la pa t gen fenotip sa a, kidonk yo sijere ke 4- HPPD ka gen lòt pwopriyete ki pa dekouvri.

Malgre diferans ki genyen nan konsepsyon eksperimantal ak analiz done, gen 152 jèn ki te kontwole nan spherules nan tou de etid, kèlkeswa etap nan spirasyon (Figi 3). Anpil nan jèn sa yo regilasyon yo jwenn nan chemen anzimatik metabolis idrat kabòn konplèks (Tablo 1). Anrichisman jèn nan chemen idrat kabòn konplèks yo sanble plauzib paske yo ta dwe nesesè pou remodèl ak sentèz nouvo mi selil yo pou transfòmasyon ak kwasans esferul ak endospor. Vennsis nan jèn komen yo te reglemante nan esferul yo te tou reglemante nan pwosesis pou yo.Histoplasmadiferansyasyon kapsulatum nan ledven [46]. Anplis de 4-HPPD, sa yo enkli plizyè transpòtè sik, yon transpòtè sulfit, amilaz, keto-reduktaz, yon pwoteyin kinaz, ak yon jèn polyketide sintaz. Pa te gen okenn etid transcriptome pibliye nan esferul Coccidioides nan vivo. Pwoteomik se yon lòt apwòch ki ka idantifye jèn ki eksprime nan spherules ak valide sa yo rele pwoteyin ipotetik. Gen yon etid pibliye lè l sèvi avèk apwòch sa a ki te idantifye pwoteyin nan C.posa-dashi mycelia ak spherules [47]. Yo te detekte 837 pwoteyin (8 pousan nan total prevwa nan sekans ADN), 88 pousan nan yo ki koresponn ak pwoteyin yo prevwa pa analiz genòm. Yo menm tou yo te idantifye 172 nouvo pwoteyin, pi fò nan yo ta ka atribiye a diferansye splicing nan jèn yo. Yo te eksprime yon pwoteyin transposon, sa ki endike ke omwen yon transposon toujou aktif nan fason transkripsyon. Etid tankou sa a pral san dout amelyore anotasyon nan genomic la.

Pandan ke done transcriptomic sa yo ka idantifye jèn ki preferansyèlman eksprime nan spherules, yo pa di nou ki jèn ki nesesè pou arthroconidia yo diferansye nan spherules ak ki chanjman nan ekspresyon yo se yon konsekans transfòmasyon an [46]. Fason ki pi definitif pou idantifye jèn esansyèl yo pou fòmasyon spherule se frape yo oswa desann-regleye ekspresyon yo ak yon RNA regilasyon epi obsève fenotip la.

Se sèlman kèk mutant sipresyon yo te fè akòz difikilte pou fè mitasyon vize. Chitinase 2 ak 3 jèn yo eksprime nan pi wo nivo nan spherules pase nan mycelia, epi yo te ipotèz yo dwe enpòtan pou remodel miray selil la nan spherules matirite [48]. Yon doub knockout nan jèn sa yo te lakòz yon mutan ki pa pwodui spherul ki gen matirite ak endospores epi ki avirulan nan sourit yo. Mutant sa a se te yon vaksen efikas vivan atenue nan sourit. Jèn CPSI a enpòtan tou pou virulans paske efase jèn nan te lakòz spherules ki te grandi pi dousman pase sovaj, pa t 'kapab endo sporulate, epi mutan an te avirulan menm nan sourit ki gen anpil iminitè [49]. Pwodwi jèn CPSI a pa byen karakterize. Te jèn nan chwazi kòm yon sib paske homolog li yo ki asosye ak patojèn nan Cochiobolus hetero strophes. Nan spherules mutan, 33 jèn yo te swa monte oswa desann-reglemante konpare ak spherules sovaj [49]. Li difisil pou déduire fonksyon CPSI de gènes réglementé up-and down-, mutant sa a tou se yon efficace vaksen vivan nan sourit. Suppression de kodaj jèn pou yon spherule glycoprotein miray deyò tou diminye virulans anpil [50]. Glykoprotein miray deyò a pwodui sèlman nan esferul epi li fòme kouch ki pi ekstèn ki an kontak ak selil lame yo. Pwoteyin ki rich nan prolin sa a se tou yon adhesin ke yo rekonèt li mare ak laminin.

Anzim ki enplike nan metabolis amonyak yo enpòtan tou pou virulans. Tisi ki enfekte nan sourit yo byen alkalin ak Coccidioides sentèz tou de yon anzim urease ak ureido glycolate hydrolase, yon anzim ki degrade ureido glycolate nan amonyak ak glyoxylate (UGH). Yon urease ak UGH doub knockout mutan pwodui mwens amonyak epi li trè atténue menm nan sourit BALB/c jenetikman sansib, ki sijere ke kapasite nan alkalinize anviwònman yo enpòtan pou patojèn [51]. Sepandan, paske shunt glyoxylate la se tou yon chemen metabolik nan fongis pou jenerasyon enèji nan absans glikoz, mitasyon UGH ka gen efè danjere lòt pase pwodiksyon amonyak redwi.

Iminoloji

Gen yon gwo korelasyon ant kalite repons iminitè ke moun fè ak pronostik poumon coccidioidomycosis egi. Majorite moun yo gen enfeksyon pulmonè ki limite pwòp tèt yo, epi yo devlope ipèsansibilite ki gen reta (DTH) jan yo mezire pa tès po pozitif pou coccidiosis oswa sphere-in, men yo fè sèlman ti tit ki ba nan antikò ki fikse konpleman (CF). Kontrèman, pasyan ki kontinye gaye enfeksyon an fè gwo tit antikò CF epi yo pa devlope DTH [30,52]. Malgre ke yo konnen sa a pou plizyè deseni, pa gen yon ti kras oswa pa gen okenn konpreyansyon sou sa ki kondwi repons iminitè a nan direksyon yon chemen TH1 (DTH, IFNy) nan moun ki fè byen. Klèman, selil T CD4 yo obligatwa paske pasyan ki gen yon kantite CD4 ki ba akòz SIDA ki pa trete yo gen gwo risk pou enfeksyon gaye [53] Pasyan ki trete ak inibitè faktè nekwoz timè yo gen plis risk tou [54]. Nou konnen tou nan mitasyon jenetik moun ki ra ke enkapasite pou fè oswa reponn a IFNy se yon risk pou difizyon enfeksyon [55,56]. Yon pwogrè nan mitasyon fonksyon nan Eta a tou predis-seminated coccidioidomycosis ak histoplasmoz, men mekanis (yo) dèyè sansiblite ogmante sa a nan fongis dimòfik anvayisan pa klè [57].

Yo te etidye anpil repons iminitè a enfeksyon ak vaksen sou sourit. Li jeneralman aksepte ke repons iminitè natirèl la detèmine nati repons iminitè adaptatif la, e sa se vre tou nan coccidioidomycosis eksperimantal. DBA/2, yon souch sourit trè rezistan fè plis IL-12p70, L-23p19, IFNy, State, ak IL-17a ak mwens IL-10 apre enfeksyon konpare. nan tansyon trè sansib, tou de nan Vivo ak nan vitro[58,59].Nan sourit, ogmante pwodiksyon IL-10 rezilta nan ogmante sansiblite, e Kontrèman, IL-10 KO sourit yo pi rezistan pase siseptib yo. souch paran yo, ki sanble ak DBA/2, souch ki pi rezistan enbred [60]. Sèl faktè li te ye nan diferans sa yo nan sourit se Dectin-1, reseptè glukan an, ki eksprime sou selil dendritik ak lòt selil myeloid [6]. Gen yon diferans nan estrikti ak fonksyon Dectin-1 nan sourit B6 sansib ak sourit rezistan DBA/2 ki baze sou splicing altènatif nan jèn kodaj la, ClecZa [59]. Jèn sa a tou altènativman splised nan selil imen [62,63], men pa gen okenn etid sou ki jan splicing diferans sa a afekte repons imen an nan spherules.

Li posib ke Dectin-1 tou omwen yon pati nan responsab pou jenere yon repons iminitè TH17 kòm spherules kominike fòtman ak sa a Ctype nan reseptè lectin [59]. Yon mitasyon nan reseptè IL-17 afekte kapasite sourit yo pou devlope iminite apre vaksinasyon pa yon souch avirulan vivan nan C.posadasi[64]. Yon pasyan ki gen yon mitasyon STAT-3, ki afekte diferansyasyon CD4 TH17, devlope menenjit endividyèl [65,66]. Piske STAT-3 patisipe tou nan anpil lòt chemen siyal, li posib ke nivo ki ba IL-17a yo jwenn nan pasyan sa yo ka pa sèlman eksplikasyon pou sansiblite li.

Mekanis kote spherul yo ak/oswa andospor yo touye nan vivo tou se enkoni men li dwe depann endirèkteman sou CD4 plis selil T paske gen yon korelasyon envès ant konte total CD4 la ak risk pou yo gaye coccidioidomycosis nan pasyan ki gen SIDA [67]. Molekil efèktè ki aktyèlman touye oswa anpeche miltiplikasyon chanpiyon an nan vitro yo pa konnen. Moun ki gen maladi granulomatoz kwonik yo aparamman pa gen plis sansib a patojèn sa yo, ni sourit ki gen yon defo jenetik orthologous [68], kidonk NADPH oksidaz la pa nesesè. Gen kèk ensètitid sou wòl iNOS. Yon inibitè NOS gwo spectre ogmante sansiblite sourit DBA / 2 nan C. immitis [69].Okontrè, yon souch sourit mutan Nos2 pa t 'plis sansib [70]. Sepandan, mitasyon sa a te fèt nan sourit C57BL/6, ki menm yo fè anpil ti NO an repons a enfeksyon sa a [69].

Efò pou vaksen yo

Iminite vaksen pwovoke kont coccidioidomycosis sanble posib paske sentòm dezyèm enfeksyon ak Coccidioides spp. yo ekstraòdinè ra (yon moun pa ka eskli enfeksyon subklinik ki ranfòse iminite nan zòn ki trè endemik) [71]. Siksè vaksinasyon mande pou yon repons iminitè T-selil medyatè ak tou de repons iminitè a ak TH17 jwe yon wòl nan pwoteksyon vaksen medyatè [64]. Pa gen okenn prèv ki montre repons antikò pwoteksyon nan imen paske pa gen okenn asosyasyon ant defisyans imunoglobulin eritye oswa akeri ak koksidioidomycosis gaye, men nan modèl sourit, gen prèv konfli sou si wi ou non selil B yo nesesè pou iminite vaksen pwovoke [72,73]. ]. Idealman, yon vaksen ta anpeche oswa redwi drastikman ensidans enfeksyon an, men youn ki ta ka anpeche enfeksyon sentòm ak pwoteje moun ki gen gwo risk pou maladi gaye ta dwe konsidere kòm siksè nan yon pwendvi dijital.

Kandida vaksen yo tout te teste okòmansman sou sourit ensanab jenetikman sansib, ak anpil vaksen pwoteyin recombinant pwoteje yo kont ti, men pa kont gwo inokula arthroconidia. Kounye a li posib pou idantifye ak pwodui pwoteyin klonaj recombinant ki ka teste kòm antijèn pou yon vaksen paske genòm tou de C. immitis ak C.posadasii yo disponib, epi gen ase gen-omes konplètman sekans pou yon moun ka chwazi trè byen. pwoteyin konsève. Malerezman, kounye a pa gen okenn fason yo predi ki pwoteyin spherule pral pwovoke iminite pwoteksyon. Li te okòmansman kwè ke pwoteyin sifas ki trè eksprime ta fè pi bon vaksen yo, men se pa tout pwoteyin sifas selil yo pwoteksyon (obsèvasyon ki pa pibliye, TNK). Tablo 2 montre kèk nan pwoteyin recombinant yo ki te teste kòm vaksen [71]. Pwoteksyon te evalye pa diminisyon nan konte chanpiyon koloni nan kilti quantitative nan poumon ak larat, ak nan kèk ka pa siviv. Kritè egzak yo varye de yon etid a yon lòt. Antijèn sèl yo gen tandans fè modès pwoteksyon nan pi bon [74-76]. Apwòch miltip pwoteyin/epitop la te sanble pwodui vaksen sou-inite ki pi pwomèt yo[77-79]. Yo te teste yon sèl vaksen pwoteyin doub nan makak cynomolgus e te gen yon rediksyon nan fado maladi a men vaksen an pa te pwodui iminite esterilize [79]. Malgre rezilta pwomèt nan sourit ak makak, devlopman yon vaksen pwoteyin recombinant mande pou pran desizyon enpòtan sou sa ki pi bon pwoteyin, kantite pwoteyin sa yo, adjuvant, fòmilasyon, ak konbyen dòz yo pral bezwen pou fè yon vaksen efikas. Petèt sa ki pi enpòtan, yon patnè pharmaceutique vle fabrike pwodwi a obligatwa, bay popilasyon an relativman ti risk pou enfeksyon. Planifikasyon bab li alatranp yon esè klinik se tou kritik. Pou tout rezon sa yo, li ireyèl pou atann yon vaksen pare pou evalyasyon klinik nan fiti prè.

Rezime

Etid Coccidioides spp. te fè pwogrè enpòtan nan dènye dekad la. Konpreyansyon nou sou ekoloji ak byoloji popilasyon òganis sa yo amelyore anpil. Disponibilite nan sekans jenomik nan yon kantite tansyon te gen anpil valè pou anpil aspè nan rechèch, ki gen ladan kreyasyon an nan plizyè tansyon knockout ki trè attenue epi ki bay konesans enpòtan sou patojèn. Iminoloji coccidioidomycosis ak Coccidioides spp. vaksen yo pi byen konprann. Malerezman, gen gwo twou vid ki genyen nan konesans nou an. Plis enfòmasyon sou ekoloji òganis sa a toujou bezwen. Konprann byoloji transfòmasyon soti nan miselyòm nan esferul yo limite nan pi bon. Plis enfòmasyon sou repons iminitè imen an nan enfeksyon an bezwen tou. Malgre klonaj, ekspresyon, ak tès yon kantite pwoteyin, yon vaksen sou-inite pa te devlope. Sa yo ak lòt sijè bay anpil defi pou lavni.