Fanmi Adams nan fizyoloji ren ak patoloji Pati 1

REZIME

Klike sou Sipleman Cistanche Tubulosa pou ren

Mande plis:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

1. Entwodiksyon

Yon dezentegrin ak metaloproteaz (ADAM)fanmi yo fè pati kalite I transmembrane ak pwoteyin metaloendopeptidaz sekrete, ki medyatè clivage nan domèn ekstraselilè (ectodomain) nan pwoteyin manbràn. ADAM yo kontwole plizyè pwoteyin, ki gen ladan faktè kwasans, sitokin, reseptè, ak molekil adezyon, ki jwe wòl esansyèl nan anpil pwosesis byolojik tankou migrasyon selil, adezyon selil, proteoliz, ak transdiksyon siyal. Jouk jounen jodi a, yo te jwenn ADAM nan plizyè jenom mamifè, pa egzanp 37 ADAM nan rat, 34 ADAM nan sourit, ak 21 ADAM nan imen. ADAM yo fondamantal pou devlopman nòmal ak mòfojenèz, ki gen ladan entèraksyon espèm-ze, devlopman anbriyon ak diferansyasyon, detèminasyon sò selil yo, ak divès aspè nan iminite. Deregleman ADAM yo asosye ak plizyè patoloji imen tankou maladi kadyovaskilè ak neurodegenerative, kansè, opresyon, enflamasyon, akrenmaladi, epi konsa bay potansyèl objektif ki ka geri ou pou maladi sa yo.

ADAM yo kontwole ak kowòdone siyal selilè an repons a chanjman nan fizyoloji ren ak patoloji. Nan revizyon sa a, nou konsantre sou wòl fizyolojik ADAM yo nan devlopman anbriyolojik ren ak rezime wòl patolojik ADAM yo nanmaladi ren. Nou diskite tou potansyèl ak defi nan vize ADAM yo pou anpeche ak tretemaladi ren.

2. Estrikti, règleman ak fonksyon ADAM yo

Estrikti tipik Adams la konsiste de yon prodomain, yon domèn metaloproteinaz, yon domèn dezentegrin, yon domèn ki rich ak sistein, yon domèn tankou faktè kwasans epidèm (EGF), ki te swiv pa yon rejyon transmembran, ak yon ke sitoplasmik (Fig. 1) . Domèn cysteine ​​ki rich ak domèn tankou EGF yo ranplase pa domèn manbràn-proximal nan ADAM10 ak ADAM17, ki konsidere kòm manm fanmi atipik nan ADAMs [1 3]. Estriktirèl, se prodomain a ki te swiv pa domèn nan metaloprotease, ak entèraksyon yo esansyèl pou aktivite proteolytic Adams la [2, 4]. Nan yon sèten degre, domèn dezentegrin nan ka oaza mare nan entegrin nan medyatè adezyon selil, migrasyon selil, ak entèraksyon selil-selil. Domèn ki rich ak sistein la gen yon rejyon hyper-varyab (HVR), ki kontribye nan fonksyon Adams nan rekonèt substrats yo ak reglemante aktivite katalitik la. Rejyon sa a ka patisipe nan modulation lokalizasyon subselilè ak entèraksyon pwoteyin-pwoteyin [5]. Konpozisyon diferan nan ke sitoplasmik yo enpòtan anpil pou fonksyon diferan yo nan aktivite metaloproteaz, siyal entraselilè, ak lokalizasyon subselilè.

Nan dènye ane yo, rechèch nan itilize nan selil souch ak yon remèd Chinwa èrbal pou tretman anmaladi rente genyen anpil atansyon. Mekanis prensipal la nan de terapi yo se ankouraje reparasyon nan tisi ren blese ak pwoteje fonksyon ren ki rete yo.

Remèd èrbal Chinwa a, cistanche, te itilize nan medikaman tradisyonèl Chinwa pou trete divès kalitemaladi ren kwonikdepi tan lontan. Yo rapòte ke cistanche gen potansyèl pou diminye enflamasyon,diminye fibwoz ren,epi ankouraje sentèz eleman matris ekstraselilè. Li te revele ke efè sa yo se akòz konpozan byoaktif li yo, ki gen ladan anpil sibstans fenolik, triterpenoid, ak koumarin.

Nan lòt men an, teknoloji selil souch te lakòz yon revolisyon nan pratik medikal. Rechèch te demontre ke selil souch yo ka diferansye nan divès kalite selil ren ak fè aktivite ki ka geri, tankou pwoteje tisi ren fonksyonèl ki rete yo, ralanti fibwoz tisi, ak repare tisi ren ki domaje.

Alafen, konbinezon medikaman tradisyonèl Chinwa ak syans modèn ta ka kle nan trete divès kalitemaladi ren.Kominote medikal la te aksepte estrateji sa a piti piti e etid yo deja montre ke terapi konbine cistanche ak tretman selil souch ka diminye konsiderableman to mòtalite a.maladi ren.

An konklizyon, itilize cistanche ak tretman selil souch nan tretman an nanmaladi renmontre gwo potansyèl epi li mande plis rechèch. Terapi konbine de tretman yo ta ka bay yon opsyon tretman amelyore pou moun ki fè fas amaladi ren.

Chemen ekstraselilè ak intraselilè nan aktivasyon ADAM yo konplike, kòm règleman yo souvan rive atravè chanjman konformasyon, aktivateur, oswa inibitè. Apre byosentèz nan retikul andoplasmik la ak spirasyon nan lòj Golgi a, ADAM sekrete zymogens inaktif. Ke cytoplasmic kontwole retansyon ADAM byen pliye nan lòj Golgi a pa yon mekanis ki pa idantifye, ki anpeche liberasyon aktivite ADAM nan manbràn selilè a [6, 7]. Prodomain a inibit aktivite Adams atravè kenbe domèn metaloproteinaz la nan yon konfòmasyon inaktif, ak klivaj prodomain pa furin-kalite proteaz ak PC7 lage aktivite katalitik la nan yon pwosesis ki fèt lè transpòte nan sifas selil la [1,4,8]. Anplis de efè chanjman konformasyon sou aktivite ADAM yo, aktivite ADAM yo tou siprime pa inibitè tisi andojèn nan metalloproteinases (TIMPs), ki gen yon efè inhibitor espesifik sou divès manm fanmi ADAM yo.

ADAM-medyatè klivaj nan koule ectodomain se yon pwosesis nan divilge domèn nan ekstraselilè pa klivaj pwoteolitik. Substra divès ADAM yo enkli faktè kwasans, sitokin, chemokin, molekil adezyon, pwoteyin nan matris ekstraselilè a, ak reseptè ak ligand nan chemen siyal yo, e konsa fonksyon ectodomain ADAM yo jwe yon wòl enpòtan pa sèlman nan pwopagasyon selil, diferansyasyon, ak adezyon, men tou nan transdiksyon siyal. Anplis, ADAM-medyatè koule ectodomain te idantifye nan exosomes, potansyèlman kontribye nan kominikasyon entèselilè [9,11]. Anplis de wòl yo nan koule ectodomain, ADAM yo tou gen kapasite pou modile transdiksyon siyal entraselilè. ADAM yo jwe yon gwo wòl nan transmembrane pwoteyin koule, yon etap inisye pou reglemante pwoteoliz entramembrane (RIP) ki degaje domèn entraselilè ak kontwole evènman siyal entraselilè. Siyal Notch ak pwosesis amiloid-précurseur pwoteyin yo se egzanp tipik nan RIP.

Nan kèk ane ki sot pase yo, ADAM10 ak ADAM17 te manm fanmi ki pi etidye. Plizyè chèchè konfime wòl ADAM10 ak ADAM17 nan pwosesis fizyolojik ak patolojik ren yo (Tablo 1). ADAM10 eksprime nan selil tubulaires ren epi li enplike nan plizyèrenmaladi [12]. Pandan ke ADAM17 fèb eksprime nan tubul proximal, endothelium glomerular, ak mesangium, ekspresyon li se ansibleman pwovoke nan fibwoz entèrstisyèl ak atrofi tubulaires [13, 14]. Enpòtans ADAM-medyatè siyal nan larente rekonèt ak make. Apre sa, nou revize dènye apèsi sou byoloji selil molekilè ADAM yo nan yon kontèks nòmal ak nòmalrenepi diskite sou fonksyon egzak pwoteyin ADAM nan nefrogenesis,renefè selilè, akrenmaladisepareman.

3. ADAM nan nefrogenesis

ADAM yo se pwoteaz esansyèl ki enplike nan devlopman anbriyon atravè kontwòl pwopagasyon selil, diferansyasyon selil, migrasyon selil, ak mòfogenesis ògàn. Fenotip divès yo te obsève nan sourit knockout ADAM akòz ekspresyon an gwo nan ADAMs nan tisi mamifè, men se sèlman ADAM10, ADAM17, ak ADAM19 sourit nil ki gen domaj nan devlopman anbriyon [15]. Nan revizyon sa a, nou konsantre sou enfòmasyon vaste sou fanmi ADAM pandandevlopman ren, epi rezime yon ti tan wòl de manm ki byen etidye yo, ADAM10 ak ADAM17.

ADAM10 se pi byen li te ye pou fonksyon li nan ligand-depandan Notch S2 klivaj, ki responsab pou medyatè chemen Notch la. Siyal Notch gen plizyè efè atravè devlopman divès kalite tisi ak selil. Nan devlopman ren, siyal Notch kontwole sò selil epitelyal tubulèr proximal yo ak kolekte konpozisyon selil kanal yo. Se gwo ekspresyon Notch2 obsève nan devlope boujon ureteral la (UB) ak ADAM10 tou trè eksprime nan fen UB a, ki endike ke ADAM10 patisipe nan devlopman metanephric [16]. Anplis, jèn fant yo eksprime nan mesenchyme metanephric, pandan y ap Robo1 yo jwenn tou nan UB la. Kidonk, ADAM10 ka patisipe nan reglemante siyal Slit-Robo pandan nefrogenesis [17, 18]. Li te montre ke ADAM10 deficiency nan UB redwi selil prensipal / rapò selil entèkal nan kanal la kolekte ak yon rediksyon nan aktivite Notch. Sourit deficiency ADAM10 prezan ak poliuriya ak idronefroz, sijere ke sourit sa yo gen domaj nan konsantrasyon urin. Ansanm, ADAM10 jwe yon wòl endispansab nan detèmine sò selil la nan kanal kolekte, ki se pasyèlman nesesè pou devlopman nòmal nan kanal kolekte ren [19]. Pandan devlopman, selil endothelial glomerulè yo kominike avèk selil mesangyal ak podosit pou jenere estrikti vaskilè glomerulè ki gen matirite. Nòmal Notch siyal enpòtan anpil pou podosit ak spirasyon selil mesangyal, ki esansyèl pou devlopman glomerulè apwopriye [20, 21]. Defisi Notch1, osi byen ke inaktivasyon nan ADAM10 nan selil andotelyal, rezilta nan defo glomerulè ki sanble ke yo sove pa ekspresyon de siyal Notch nan sourit defisi ADAM10. Konklizyon sa yo endike ke ADAM10- siyal Notch depandan jwe yon wòl santral nan devlope glomerulus [22]. Anplis de sa, gwoup Farber a rapòte ke ADAM10/Notch siyal ankouraje spirasyon nan vaskilè glomerular [23]. Anplis de sa, ogmante ekspresyon ADAM10 yo te detekte nan podosit diferansye [24]. Se poutèt sa, ADAM10 kontribye nan divès aspè nan devlopman ren (figi 2).

Fig.+ 2.Wòl siyal ADAM10 nan devlopman ren. Reseptè Notch la aktive pa ligand ligand apre ADAM10 medyatè klivaj sit S2 nan ligand Notch ak dezyèm klivaj pwoteolitik gamma-sekretaz nan sit S3 la. Pandan nefrogenesis, ADAM10/Notch siyal ki pasyèlman nesesè pou devlopman nòmal nan kanal kolekte ren. Ak nòmal Notch siyal enpòtan pou podocyte ak spirasyon selil mesangial, ki esansyèl pou devlopman glomerulè apwopriye. Anplis de sa, siyal ADAM10/Notch ankouraje spirasyon glomerulè a.

ADAM17 patisipe nan pwopagasyon selil, diferansyasyon, ak migrasyon kòm yon regilatè pleyotropic nan devlopman ògàn, ak efè sa yo sitou asosye ak siyal EGFR. Sourit ADAM17-defisi ak EGFR-siyal sourit ki defektye montre defo devlopman ki sanble, ki ka eksplike pa nivo diminye nan ligand EGFR ak aktivasyon ensifizan EGFR [25]. Chemen EGFR tou jwe yon wòl enpòtan nanrendevlopman pa kontribye nan endiksyon nan estrikti metanephric. Plizyè manm fanmi EGF, tankou EGF, TGFa, ak HB-EGF, yo eksprime pandan devlopman metanephric epi yo ka kontribye nan devlopman nephron atravè aktivasyon EGFR. Etid vitro yo te demontre ke EGFR ligand EGF ak TGFa ankouraje anbriyonrenkwasans selil ak pwopagasyon [26]. Sipresyon EGFR ligands EREG, AREG, ak TGFa afekte pwosesis morfogenesis UB nan kilti vitro metanephros rat [27]. Nan nephrogenesis imen, iminireaktivite HB-EGF ka detekte nan UB a soti nan E14.5 jou a ak pèsiste pandan tout anbrijenèz, tandiske EGF iminoreaktif ak TGFa yo detekte nan tout estrikti metanephric soti nan 7yèm semèn nan epi diminye pandan pwosesis la nan diferansyasyon nefwon [2]. 28, 29]. Kidonk, wòl ADAM17-medyatè siyal EGFR pandanrendevlopman merite plis envestigasyon. Enteresan, ADAM17 patisipe tou nan jenere fòm aktif Notch, ki enpòtan nan devlopman glomerulèr [30]. Kondisyonèl sourit knockout nan larente kapab plis elicide kontribisyon ADAM17 pandan nefrogenesis.

4. Efè selilè ADAM nan ren an

Wòl yo nan ADAM17 nan règleman an nan selil epitelyal tubulaires, selil mezanjyal, ak podocytes yo rezime nan Fig. 3, epi nou tou yon ti tan diskite sou efè selilè ADAM10.

4.1. Selil epitelyal tubulaires

Soublesi nan ren, ADAM17 se upregulated ak aktive nan TECs, pwovoke enflamasyon ak pwopagasyon. ADAM17 lage ligand EGFR TGFa ak HB-EGF pou aktive siyal EFGR, sa ki lakòz faktè pro-enflamatwa regilasyon ak enfiltrasyon selil enflamatwa. Yon etid nan kiltive TECs te montre aldosterone-induit pwoteyin-enflamatwa jèn regilasyon ak faktè pro-enflamatwa twòp ekspresyon atravè aktivasyon ADAM17 / EGFR. Blokaj chemen ADAM17/EGFR nan selil sa yo te gen efè anti-enflamatwa an repons a aldosteron [31]. Ford et al te rapòte ke ogmante estrès oksidatif nan aksidan TEC segondè glikoz te anpeche pa anpèchman ADAM17, sijere ke ADAM17 se yon medyatè enpòtan nan enflamasyon tubulaires ren [32]. Rezilta sa yo mete aksan sou ADAM17 kòm yon efèktè enpòtan nan enflamasyon sou aksidan TEC a. Anplis, aktivasyon chemen ADAM17 la pwovoke pwopagasyon TEC a ak tranzisyon epithelial-a-mesenchymal (EMT), ki karakterize pa ogmante ekspresyon fibronectin ak kolagen selilè [33,35]. Aktivasyon soutni ADAM17-medyatè siyal EGFR la reyaji ak lage faktè profibrotik epi pwovoke fibwoz entèrstisyèl. Konklizyon sa yo montre yon rezo regilasyon konplèks ant ADAM17 ak TECs nan enflamasyon ak fibwoz.

4.2. Selil mezanjyal yo

Selil mesangyal ren yo, pi gwo konstitiyan nan mesanji glomerulèr yo, yo enplike nan yon seri divès kalite blesi glomerulèr. An repons a blesi, selil mezanjyal yo pwopagasyon epi yo te aktive yo pwodwi konpozan matris mezanjyal, tankou kolagen Ⅳ, fibronectin, ak laminin, ki kontribye nan depase matris ekstraselilè (ECM). Anplis, aktivasyon selil mesangyal tou pwovoke sekresyon plizyè sitokin enflamatwa, chemokin, ak molekil adezyon, ankouraje akimilasyon selil enflamatwa ak pwosesis fibwoz ren yo.

ADAM17 aktive an repons a aksidan, ki mennen nan pwopagasyon selil mesangial ak akimilasyon ECM. Kòm mansyone pi wo a, ADAM17 patisipe nan koule nan ligand EGFR yo aktive EGFR ak pwovoke en fosforilasyon ERK. Inisyasyon nan siyal en kondwi pwopagasyon selil, migrasyon, ak apoptoz [36, 37]. Anplis, lè yo angaje chemen EGFR la, ADAM17 pwovoke akimilasyon matris glomerulè ki mennen nan glomerulosclerosis ak fibwoz entèrstisyèl. Etid nan selil mesangyal yo montre ke nan kondisyon glikoz segondè, ADAM17 aktive epi kontwole TGFa profibrotic nan akimilasyon nan pwoteyin matris [38, 39]. Efè sa yo anile pa TAPI2, yon inibitè ADAM17, atravè bloke akimilasyon kolagen glomerulèr [40]. Anplis de sa, ADAM10 ak ADAM17 medyatè liberasyon an nan CXCL16 nan selil mezanjyal, ankouraje pwopagasyon selil ak migrasyon. Miyò, tou de ADAM10 ak ADAM17 parèt yo patisipe nan rekritman selil iminitè yo nan glomerulus la pou kondwi pwosesis enflamatwa a [41]. Anplis de sa, ADAM15 patisipe nan reòganizasyon matris mesangyal la ak migrasyon selil mesangial nan maladi [42]. Konklizyon sa yo endike ke ADAM yo patisipe santralman nan repons selil mezanjyal apre aksidan.

4.3. Podosit

Podocytes jwe wòl enpòtan anpil nan kenbe baryè filtraj glomerulaire e konsa se pi gwo sib blese nan plizyè maladi glomerulaire. Anba aksidan, podosit sibi chanjman mòfolojik, ki gen ladan efasman pwosesis pye, fòm iregilye, ak ti gout sitoplasmik, ki chanje konstriksyon manbràn sousòl glomerulè ki mennen nan proteinuria. Anplis de sa, podosit jenere espès oksijèn reyaktif ak ogmante ekspresyon TGFb ak reseptè chemokine pou aktive siyal enflamasyon ki asosye, ki an vire ankouraje blesi podocyte [43].

Ekspresyon yo ogmante nan ADAM10 ak ADAM17 konstitye prensipal chofè a nan blesi podocyte nan maladi glomerulaire. Blesi podocyte soutni mennen nan aktivasyon siyal ADAM17 / EGFR, ki diminye pèmeyabilite podocyte ak pwovoke rejenerasyon podocyte. Dey et al te montre ke ADAM 17-depandan EGFR aktivasyon chanje pèmeyabilite podocyte atravè pwomosyon pwoteyin zonula occludens-1 reranje, tandiske efè sa yo te atténue pa anpèchman EGFR ak ADAM17 desann-règleman [44]. Nan podosit imen kiltive, anpèchman ADAM17 diminye konstititif ak fosbòl ester pwovoke koule nan ligand EGFR TGFa a ak pwopagasyon selilè [13]. Anplis, ADAM10 ak ADAM17 yo patisipe nan liberasyon an nan CXCL16 soti nan podocytes, ki jwe yon wòl enpòtan nan medyatè faktè enflamatwa ak migrasyon podocyte. CXCL16 se yon reseptè scavenger, ak lage li yo medyatè absorption ox-LDL pou pwovoke espès oksijèn reyaktif ak fibronectin nan podosit [45]. Yon lòt etid te revele ke ADAM 10-medyatè lage CXCL16 modile sitoskelèt aktin an, osi byen ke ankouraje migrasyon podocyte [46]. Miyò, ADAM10 te idantifye kòm pi gwo regilatè pou siyal Notch, ki patisipe nan devlopman maladi glomerulèr. Plizyè etid te sijere ke aktivasyon Notch nan podosit te kontribye nan efasman pwosesis pye ak imedyatman albuminuria ak glomerulosclerosis [47]. Konplèks rezo regilasyon ant ADAM10 ak Notch siyal nan blesi podocyte toujou bezwen klè.

Mande plis: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501