Defisyans otofaji nan Troubles Neurodevlopman Pati 1

Résumé

Autophagy se yon chemen oto-dijesyon selil atravè lizozom nan epi li jwe yon wòl enpòtan nan kenbe omeyostazi selilè ak cytoprotection. Karakterizasyon jèn ki gen rapò ak otofaji nan modèl selil ak bèt revele divès fonksyon fizyolojik otofaji nan divès kalite selil ak tisi.

Autophagy se youn nan pwen cho nan rechèch aktyèl la, ak memwa se yon pati esansyèl nan lavi chak jou nou an. De la sanble pa gen anpil koneksyon, men yo gen yon relasyon trè sere.

Otofaji se pwosesis kote selil yo pran, kraze, epi reitilize eleman yo. Pwosesis sa a egziste nan pifò selil yo. Li ka bay eleman nitritif selil yo bezwen pandan y ap netwaye sibstans danjere nan selil yo epi kenbe metabolis nòmal selil yo.

Nan dènye ane yo, etid yo te jwenn ke otofaji se pre relasyon ak memwa. Autophagy ka netwaye materyèl dechè ak sibstans danjere nan selil yo, ki afekte fonksyon newòn yo e konsa afekte operasyon nòmal memwa. Anplis de sa, otofaji kapab tou ankouraje metabolis ak jenere nouvo konpozan selilè pandan sik selilè a, ki trè benefik pou reparasyon newòn ak amelyorasyon memwa.

Anplis de sa, etid yo te jwenn ke otofaji kapab tou trè benefik nan anpeche maladi. Pou egzanp, otofaji ka klè akimile pwoteyin nan selil yo, ki souvan wè nan granmoun aje yo ak pasyan ki gen maladi ki gen rapò ak laj. Netwaye pwoteyin sa yo ka efektivman anpeche lanmò ak koripsyon newòn yo, kidonk diminye ensidan an nan maladi ki gen rapò ak laj.

Nan ti bout tan, otofaji jwe yon wòl trè pozitif nan amelyore memwa ak anpeche ensidan an nan maladi. Nou ta dwe peye atansyon sou kenbe yon vi ki an sante ak kenbe egzèsis apwopriye ak rejim alimantè, ki ka ankouraje ensidan an nan otofaji, amelyore memwa, ak anpeche ensidan an nan maladi. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa paske Cistanche deserticola se yon materyèl tradisyonèl Chinwa medsin ki gen anpil efè inik, youn nan ki se amelyore memwa. Efikasite Cistanche deserticola soti nan plizyè engredyan aktif li genyen ladan l, tankou asid tannik, polisakarid, glikozid flavonoid, elatriye. Engredyan sa yo ka ankouraje sante nan sèvo atravè yon varyete chemen.

Klike sou konnen 10 fason pou amelyore memwa

Nan sistèm nève santral la, pa resiklaj injuredorganelles ak konplèks pwoteyin misfolded oswa total, otofaji entegre nan fonksyon sinaptik nan newòn ak sibi règleman diferan nan konpatiman presinaptik ak postsynaptic newòn.

Plizyè etid yo te montre fonksyon neropwotektif otofaji nan gwo maladi nerodejeneratif, tankou maladi Alzhei-gason (AD), maladi Parkinson (PD), maladi Huntington (HD), ak esklewoz lateral amyotwofik (ALS).

Prèv jenetik ak jenomik ki sot pase yo te demontre yon wòl enpòtan otofaji nan devlopman sèvo imen ak prevansyon nan yon seri maladi nerodevlopman.

Isit la nou pral revize prèv ki montre lyen kozatif nan defisi otofaji ak maladi nan sèvo konjenital, mekanis ki fè fonksyon otofagi nan neurodevlopman, ak potansyèl terapetik otofaji a.

Mo kle: Troubles newodevlopmantal, Otis, Otofaji newòn, Neurogenèse, Devlopman sinaptik.

Entwodiksyon

Makrootofaji (ki refere yo kòm otofaji) se yon chemen degradasyon fondamantal kote eleman selilè yo degrade ak resikle atravè lizozom la.

Post-mitotik, newòn ki viv lontan nan sèvo a relye otofaji pou retire total pwoteyin disfonksyonèl ak òganèl yo kenbe omeyostazi newòn.Nan newòn, deficiency otofaji lakòz akimilasyon nan pwoteyin ubiquitinated, distwofi axon, transmisyon sinaptik nòmal, ak neurodegeneration autophagy ki vin apre. aktivite ki asosye ak divès maladi nan sistèm nève santral imen (CNS) ki gen ladan maladi neurodegenerative ak neurodevelopmental [1,2].

Jiska dat, yo te karakterize yon seri otofaji-relatedgens (ATG) ki trè konsève ansanm ak wòl yo nan pwosesis otofaji [3]. Otofaji kòmanse ak fòmasyon UNC{2}}like kinase (ULK1) konplèks ki gen ladan ULK1, ATG13L, FIP200 ak ATG101 [4].

An repons a estati nitrisyon selil yo, konplèks ULK1 yo ka fosforile pa sib mamifè nan AMP-aktive pwoteyin kinaz (AMPK) orrapamycin konplèks 1 (mTORC1) pou kòmanse oswa fini otofaji, respektivman [5].

Nan kondisyon rediksyon eleman nitritif, ULK1 lage nan anpèchman mTORC1 epi answit fosforil eleman yo nan konplèks Beclin1-VPS34 pou kontwole aktivite kinaz VPS34, ki nesesè pou phagophore nucleation [6, 7]. Ekspansyon fagofò a depann de de sistèm konjigezon tankou ubiquitin ki medyatè pa ATG7 [8].

Kòm yon anzim E1-tankou, ATG7 ka konjige ATG5 ak ATG12 pou fòme yon konplèks ATG5-12 ki pi plis kole ak ATG16L1. Avèk asistans konplèks ATG16L1/ATG5-12, ATG7 kapab tou ankouraje konjigezon pwoteyin LC3-I ak fosfoetanolamin pou jenere LC3-II, ki ka mare manbràn otofagosomal yo epi ede nan chajman. rekritman [9, 10].

Evantyèlman, otofagosome yo ak yon lizozom yo fòme yon otolyzosome, kote degradasyon nan materyèl sitoplasmik la ak òganèl yo rive nan prezans anzim idrolitik lizozomal yo. Travay k ap grandi yo te demontre yon lyen ant wout siyal aberan ki gen ladan otofaji ak maladi neurodevlopman. Twoub newodevlopman yo se yon gwoup ki gen plizyè aspè nan maladi mantal, ki karakterize pa defo mantal ak defisyans konpòtman.

Troubles devlòpmantal yo ki pi répandus maladi spectre zòn (ASD) ki dyagnostike prensipalman pa domaj nan kominikasyon sosyal ak entèraksyon, osi byen ke konpòtman restriksyon ak repetitif [11].

ASD yo souvan akonpaye pa lòt komorbidite ki gen ladan andikap entelektyèl, domaj motè, ak anomali pwosesis sansoryèl [11]. Anpil etid te revele etyoloji ASD ki atribiye a faktè jenetik ak faktè ki pa jenetik, tankou faktè anviwònman ki afekte risk pou devlopman ASD nan yon fason konplemantè [12, 13].

Yon pati nan ASD gen ladan otis, esklewoz tuberous, sendwòm X frajil, ak lòt moun [14]. Lyen kozatif nan andikap otofaji ak twoub neurodevlopman yo make pa yon rapò resan sou varyasyon delete, resesif nan ATG7 nan imen [15].

Isit la, nou rezime prèv ki lye dezregulasyon otofaji ak maladi neurodevlopman yo epi revize wòl yo kout nan otofaji nan devlopman neral ak fonksyon sinaptik.

Prèv pou deregleman otofaji nan maladi nerodevlopman Mitasyon jenetik ki gen rapò ak otofaji genezin maladi nerodevlopman

AJOUTE

ASD koze pa yon konbinezon de faktè jenetik ak anviwònman. Eritabilite nan ASD estime nan 60-90% pa meta-analiz [16].

Etid jenetik imen ki soti nan gwo kowòt pasyan ASD ak kontwòl yo te idantifye anpil varyant jenetik ra ki gen ladan varyant nimewo kopi (CNVs) ak varyant nukleotid sèl (SNVs) ki asosye ak ASD [17, 18].

Lè Buxbaum ak kòlèg li yo te aplike modèl eXomeHidden Markov (XHMM) nan yon echantiyon ansèt ak ka ASD, Buxbaum ak kòlèg li yo te deja idantifye yon ogmantasyon nan ti CNV nan ka ASD [19].

Lè yo fè anrichisman ak analiz chemen nan jèn yo detounen nan sipresyon nan ka ASD, yo obsève yon anrichisman enpòtan nan senk jèn ki gen rapò ak otofaji ki gen ladan GABARAPL2, GABARAPL1, MAP1LC3A, GABARAP, ak MAP1LC3B, ki se òtològ mamifè ak ledven otofagi. Etid la enplike dysregulation nan autophagyin ASD.

Pou sipòte nosyon an, yon etid resan te rapòte ke agrégation nan GABARAP yo ogmante nan sèvo postmortem nan pasyan ASD e ke rediksyon nan otofaji nan sourit adolesan GABAergic interneuronsin ki lakòz fòmasyon nan espès GABARAP ki gen gwo pwa molekilè [20]. Sourit sa yo ki gen defisyans otofaji montre yon seri sipèpoze nan pwoblèm konpòtman sosyal tankou ASD [20].

Leukoencephalopathies jenetik

Leukoencephalopathies jenetik yo se yon seri maladi eterojèn ki karakterize pa defo nan matyè blan nan sèvo nan sistèm nève santral la (CNS), andikap motè, ataksya, ak devlopman koyitif pwoblèm [21].

Pwoteyin VPS11, ki kode pa jèn VPS11 la, se yon eleman debaz nan konplèks pwoteyin CORVET (klas C vacuole/endosome tethering) ki enplike nan trafik manbràn ak fizyon lizozòm-endosome.

Lè w itilize eksomesekans antye, etid resan nou an te rapòte yon omozigozite pou yon variant missense nan VPS11 (C846G) nan senk moun ki gen sendwòm leukoencephalopathy [14].

Etid la endike ke mitasyon C846G nan VPS11 montre yon pèt fonksyon nan chemen otofaji nan selil imen ak pwason zèb ki gen yon mitasyon VPS11 montre yon rediksyon enpòtan nan myelination CNS [14]. Etid la revele yon defo nan chemen VPS 11-medyatè otofagi-lysosometrafficking kòm yon mekanis kache pou kèk fòm leukoencephalopathy.

Ataksya timoun

Ataksya timoun se yon maladi ra ki mennen nan difikilte nan enkowòdinasyon ak mouvman, osi byen ke pwoblèm mantal ak reta devlopman nan timoun yo [22].

Yon etid resan te idantifye yon mitasyon omozigot missense nan ATG5, yon jèn debaz nan otofaji, nan de frè ak sè ak ataksya konjenital [22]. Selil yo ki sòti nan sijè yo montre defo nan aktivite otofaji [22].

Ledven ki gen yon mitasyon omozigòt nan ATG5 montre nivo otofaji pi ba yo konpare ak selil nòmal [22].

Plis eksperyans montre ke entwodwi ATG5 sovaj-typehuman, men se pa fòm mitasyon, nan mouch fwi ki manke fy ATG5 ka retabli mouvman nòmal [22]. Konklizyon yo enplike ke mitasyon an nan ATG5 responsab pou sentòm ataksya timoun yo.

Prensipal mikrosefali

Mikwosefali prensipal se yon maladi konjenital nerodevlopman ki karakterize pa sikonferans tèt redwi ak volim nan sèvo [23].

Lè w itilize analiz egzomesekans antye, yon etid resan te idantifye yon mitasyon dominan nan ALFY, ki kode yon pwoteyin echafodaj otofaji, kòm yon mitasyon ki lakòz mikrosefali prensipal [23].

Rezilta yo montre ke mouch transjenik ki gen twòp ekspresyon nan mutan ALFY imen an refè fenotip nan mikrosefali nan pasyan imen [23]. Plis eksperyans montre ke ALFY sovaj, men pa mitasyon ALFY imen, kontwole retire DVL3aggregates pou kontwole siyal Wnt [23].

Dènyèman, Mason et al. te rapòte ke elimine ekspresyon ALFY nan sèvo sourit lakòz axonalconnectivity devlopman ak afekte fòmasyon nan komisures majorforbrain [24].

Ansanm, rezilta sa yo sijere ke otofaji ALFY-medyatè jwe yon wòl kritik nan devlopman nan sèvo imen an ak mikrosefali.

For more information:1950477648nn@gmail.com