Efè benefisye nan sipleman ketojenik ekzojèn sou pwosesis aje ak maladi nerodejeneratif ki gen rapò ak laj Pati 2

SIRTs ak AMPK yo tou gen yon wòl nan modulation nan lavi. Aktivasyon nan chemen AMK-medyatè pa nivo enèji ki ba gen yon wòl nan anpèchman nan pwodiksyon glikoz, ogmantasyon nan aktivite nan beta-oksidasyon (boule grès), ak pwomosyon nan fonksyon mitokondriyo ak byogenesis mitokondriyo [79,80] (Figi 1).

Kòm pwodiktè enèji prensipal yo nan selil la, mitokondri yo gen yon enpak ki ale pi lwen pase sa. Nan dènye ane yo, pi plis ak plis etid yo te montre ke fonksyon an nan mitokondri se pre relasyon ak kapasite mantal nou yo ak memwa. Koneksyon sa a ofri yon nouvo fason pou w konprann pi byen epi anpeche pwoblèm mantal ak pèt memwa.

Wòl mitokondri yo ale pi lwen pase repwodiksyon ak kenbe fonksyon selil yo. Nouvo rechèch montre ke mitokondri yo enpòtan anpil nan reglemante metabolis selilè, diminye domaj selilè, ak kenbe sante. Koneksyon yo nan memwa, kapasite mantal, ak plis ankò soti nan wòl kritik yo nan pwosesis ekipman pou enèji nan selil yo. Selil nan sèvo yo nan yon eta de konsomasyon enèji segondè epi yo mande pou yon gwo kantite enèji pou kenbe aktivite metabolik nòmal yo. Ensifizan rezèv enèji pral afekte siviv ak fonksyon newòn yo, ki mennen nan pwoblèm tankou pèt memwa ak andikap mantal.

Fonksyon mitokondri yo afekte pa yon varyete sibstans ak aktivite lavi yo. Pou egzanp, fè egzèsis ak pèdi pwa ankouraje pwopagasyon ak operasyon efikas nan mitokondri. Bon nitrisyon ak ogmante konsomasyon nan manje ki gen anpil antioksidan kapab tou amelyore efikasite travay mitokondriyo epi redwi domaj selil yo.

Malgre ke fonksyon mitokondriyo lye ak memwa nou yo ak kapasite mantal yo, se pa tout kondisyon ki afekte mitokondriyo. Evite twòp estrès, diminye polisyon nan lè a, ak aprann kontwole emosyon pozitif yo tou pre relasyon ak sante mitokondriyo.

An rezime, mitokondri yo entegralman lye ak memwa nou yo ak kapasite mantal yo. Kenbe bon abitid k ap viv ak pran swen kò ou ak sante pral ede kenbe sante mitokondriyo ak avanse nan direksyon sante mantal. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola gen efè antioksidan, anti-enflamatwa, ak anti-aje, ki ka ede diminye oksidasyon ak reyaksyon enflamatwa nan sèvo a, kidonk pwoteje sante nan sistèm nève a. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou ankouraje kwasans ak reparasyon nan selil nève, kidonk amelyore koneksyon ak fonksyon rezo neral yo. Efè sa yo ka ede amelyore memwa, aprantisaj, ak vitès panse, epi yo ka anpeche tou devlopman nan malfonksyònman mantal ak maladi neurodegenerative.

Klike sou konnen pou amelyore memwa kout tèm

AMPK egzèse efè li sou metabolis enèji pa fosforilasyon, pou egzanp, (i) ACCs (acetyl-CoA carboxylases), tankou ACC1, ki anpèchman ACC1 mennen nan amelyorasyon nan asidoksidasyon gra / mitokondriyo-oksidasyon ak repwesyon nan lipogenesis; ak (ii) faktè transkripsyon SREBP1 (sterol regilasyon eleman-obligatwa pwoteyin 1).

Efè inhibition AMPK rezilta nan sentèz asid gra redwi [80]. Li te sigjere ke deklanchman AMPK ka yon sib pwomèt terapetik anti-aje, pou egzanp, pa amelyorasyon nan malfonksyònman mitokondriyo. Aktivasyon AMPK pa sèlman diminye aktivite chemen anabolizan yo ak ogmante aktivite chemen katabolik yo ki mennen nan yon ogmantasyon nan aktivite enèji (ATP) ki pwodui chemen ak yon diminisyon nan pwosesis konsome enèji (ATP), men tou, ogmante lavi nan pasyan dyabetik [79]. ,80].

Anplis, yon ogmantasyon nan aktivite AMPK diminye ekspresyon sitokin pro-enflamatwa, kidonk modil kominikasyon entèselilè (Figi 1) pa anpèchman pwodwi fen glikasyon avanse (AGEs) - te evoke yon ogmantasyon nan nivo faktè transcription NF-κB (faktè nikleyè kappa-limyè-). chain-enhancer nan selil B aktive) mRNA ak pwoteyin [81].

Sepandan, AMPKactivation ka siprime enflamasyon atravè enflamatwa repons NF-κB pa lòt wout, pou egzanp, nan deklanche aktivite inhibition nan SIRT1, PGC -1 (peroxisome proliferator-activated receptor /PPAR coactivator 1 ), FOXOs ak p53( transkripsyon faktè timè sipresyon pwoteyin 53) sou NF-κB-siyal oswa atravè anpèchman nan NF-κB activator ER (retikul endoplasmik) estrès ak estrès oksidatif [82]. Anplis, AMPK ka ogmante aktivite PGC-1 pa sèlman dirèkteman (pa fosforilasyon, anvan deacetylation PGC1- ki vin apre pa SIRT1) [83] men tou atravè arete PGC-1 efè inhibitoryen mTORC1 [66 ] (Figi 1).

Li te demontre tou ke restriksyon kalorik ka egzèse efè li sou dire lavi yo nan SIRTs [84], kidonk SIRT yo konsidere kòm faktè anti-aje. SIRT yo, tankou SIRT1 ak SIRT3 ka santi nivo enèji ki ba yo atravè deteksyon NAD + nivo segondè. -histones,tankou PGC-1, FOXOs, p53 ak NF-κB [69,85].

Anba privasyon nitritif (restriksyon kalorik), nivo yon deacetylase SIRT1 ki detekte eleman nitritif ogmante (ki, pa egzanp, ogmante pwodiksyon glikoz sepatik atravè PGC-1 ), men nivo li redwi lè twòp manje [86, 87]. Li te demontre ke deklanchman (ekspresyon) nan SIRT1 ka ogmante lavi ak gen yon wòl soulaje nan tout pwosesis ki gen rapò ak laj (markes) (Figi 1) ak plizyè maladi, tankou maladi neurodegenerative [88-90]. Vreman vre, ekspresyon SIRT1 te jwenn diminye ak laj, pou egzanp nan sèvo a [91].

Anplis, li te demontre tou ke yon nivo diminye nan SIRT1 nan microglia ka mennen nan bès mantal (defisi memwa Tau-medyatè) nan aje ak neurodegeneration pa upregulation nan IL-1 (interleukin-1) [91]. Li te demontre tou ke restriksyon kalorik ka diminye pwogresyon maladi alzayme a, pou egzanp, lè yo diminye akimilasyon nan plak A [92] ak ankouraje lonjevite ak aje an sante [93] gen anpil chans atravè aktivasyon SIRT1 [93-95], tandiske pi gwo konsomasyon kalorik ka ogmante risk la. nan devlopman maladi alzayme a [96].

Rediksyon nan nivo SIRT1 te demontre tou nan cortical parietal la nan pasyan ki gen maladi alzayme a, ki te asosye ak akimilasyon nan A ak Tau [97], tandiske aktivasyon nan SIRT1 ka siprime aggregasyon -synuclein [98]. Li te demontre ke SIRT 1-evoke neropwoteksyon ka evoke non sèlman yon diminisyon nan eksitotoksisite ak neurodegeneration [99,100], men tou, amelyore sante ak lavi pwolonje posib atravè aktivasyon PGC-1 (règleman nan byogenesis mitokondriyo) (Figi 1) ak FOXOs (amelyore repons estrès atravè otofaji, rezistans nan estrès oksidatif ak domaj ADN ak kapasite FOXO30s pou pwovoke arèstasyon sik selilè), osi byen ke anpèchman nan p53 (règleman nan apoptoz ak sik selil) ak SREBP1 (règleman nan metabolis lipid). ) aktivasyon [6,88,101,102].

Pakou sa yo ka mennen nan soulaje efè nan maladi neurodegenerative, tankou maladi alzayme a ak esklewoz lateral amyotwofik atravè, pou egzanp, SIRT 1-pwodwi deacetylation (ak aktivasyon) PGC-1 [94].

Li te demontre ke SIRT1 ka anpeche aging selil via p53 (deacetylation kidonk anpeche tou de p53 ak aktivite proapoptotic li yo) [103] epi li ka modile devlopman (sò) nan selil progenitor neral [104]. Li te demontre tou ke NAD + nivo selilè diminye ak laj (evoke pa, egzanp, domaj ADN akimile pandan aje) ki mennen nan diminye aktivite SIRT, malfonksyònman mitokondriyo [88,105], ak devlopman nan maladi ki gen rapò ak laj, tankou maladi neurodegenerative [106]. Kontinwe, zouti ki ka geri, tankou administrasyon diferan dwòg ak terapi metabolik, ki ogmante NAD + nivo yo ka evoke efè soulaje sou pwosesis ki gen rapò ak aje ak maladi, osi byen ke ankouraje lonjevite [6,106] (Figi 1).

Li te demontre tou ke mitasyon, mank, varyant jenetik oswa inaktivasyon nan reseptè ensilin/IGF-1, osi byen ke restriksyon kalorik (anpeche siyal ensilin/IGF{-1) (Figi 1), pwolonje lavi a, pa sèlman nan diferan bèt, tankou sourit, men tou iniman [6,107,108] atravè PI3K (phosphatidyl inositol-3-kinase)/Akt/FOXOs chemen ankouraje defans estrès.

Nan kondisyon sa yo (egzanp, restriksyon kalorik evoke diminisyon nan nivo ensilin) ​​FOXO ki pa fosforil yo ka transpòte nan nwayo a pou ankouraje transkripsyon plizyè jèn (sa vle di, fosforilasyon yo anpeche translokasyon yo nan nwayo a) ki mennen nan ogmante rezistans estrès, arete sik selilè, domaj. reparasyon ak ogmante lonjevite (lavi) [72,109].

2.2. Mantèg telomè ak enstabilite genòm

Diminye longè sekans ribonukleoprotein repetitif nan pwent distal kwomozòm ekaryotik (telomere) pandan divizyon selilè yo te demontre pandan aje fizyolojik ("natirèl") mamifè yo [110].

Sepandan, si longè telomè yo twò kout, li ka lakòz domaj nan molekil ADN yo, senesans selilè, malfonksyònman mitokondriyo (diminye byojenèz mitokondriyo ak fonksyon, osi byen ke ogmante nivo ROS/espès oksijèn reyaktif atravè represyon p53-evoke nan PGC). -1 / ), ak enflamasyon kidonk aje [110-112]. Li te sigjere tou ke aktivasyon aktivite telomeraz pa sèlman amelyore tan siviv ak ogmante lavi mamifè [3,113], men tou ka favorab pou devlopman selil kansè (pa diminye senesans ak imòtalize) [2,114].

Kidonk, senesans telomèr ki pi kout ak aktivite telomeraz ki ba (si genyen) ka anpeche tumorijenèz omwen nan bèt ki gen lavi ki long [2]. Li te tou sijere ke telomerattrition ka gen yon wòl nan devlopman nan maladi neurodegenerative ki gen rapò ak laj, tankou maladi alzayme a [111]. AMPK ak SIRT1 ka diminye mantèg telomè ki gen rapò ak laj atravè PGC -1 (Figi 1) ki sijere wòl benefisye AMPK/SIRT1 aktivasyon sou maladi neurodegenerative [115].

Se pa sèlman mantèg telomè, men tou aneuploidy kwomozòm, mitasyon somatik, ak mitasyon kopi ka gen yon wòl nan domaj ADN [116]. Anplis de sa, defo nan mekanis reparasyon ADN (tankou reparasyon baz eksizyon), mitasyon ADN mitokondriyo, ak twoub nan lamin nikleyè a ka tou jenere enstabilite genomic (akimilasyon domaj jenetik), malfonksyònman selilè, ak aje atravè senesans [63,117-119], ki pwosesis ka evoke. (oswa gen yon wòl nan) maladi ki gen rapò ak laj [78].

Vreman vre, domaj ADN ka deklanche aparisyon nan maladi neurodegenerative, tankou maladi Parkinson la ak paralezit amyotwofiklateral [120]. Chanjman nan entegrite ak estabilite ADN ka evoke nan tou de efè ekzojèn (egzanp, pa ajan chimik, fizik, ak byolojik) ak enfliyans andojèn (egzanp, pa yon ogmantasyon nan nivo ROS ak erè replikasyon ADN) [118].

SIRT1 gen yon enfliyans pozitif sou reparasyon ADN kidonk enstabilite jenomik (Figi 1), ki sijere soulaje efè aktivasyon SIRT1 sou maladi neurodegenerative [115].

2.3. Chanjman epijenetik

Epigenom nan gen switch molekilè kote jèn yo ka aktive oswa anpeche pandan tout lavi a [121]. Li te demontre ke chanjman epigenetik, tankou chanjman nan modèl ADN methylation (ki methylation se envès pwopòsyonèl ak jeneactivation), renovasyon kwomatin, ekspresyon RNAs ki pa kode, ak modifikasyon posttranslationalhistone kapab tou ankouraje pwosesis aje [78,122].

Pou egzanp, li te demontre ke (ipè) methylation nan sekans pwomotè nan jèn yo (ak an jeneral sou ADN) ka mennen nan silans nan jèn ki gen rapò ak, pou egzanp, apoptoz [123], tandiske ipometilasyon ADN ankouraje deklanchman jèn [124,125]. Li te demontre tou ke chanjman nan modèl metilation ADN (ipèmetilasyon oswa ipometilasyon) pa laj yo ka enpòtan nan mekanis aje [126] epi yo itilize kòm yon revèy aje (egzanp, yon lyen ant methylcytosine / ADN methylation ak laj yo te demontre) [125,127]. ].

Tou de diminisyon mondyal nan metilation ADN (ki ipometilasyon ka pwovoke enstabilite jenomik ki asosye ak laj ak pèt entegrite telomè) ak ipèmetilasyon espesifik nan sit pwomotè sekans yo te obsève pa laj [122-124,128]. Yon etid anvan te montre ke laj-induit hypomethylation te korije pa restriksyon kalorik [129].

Li te sigjere ke restriksyon kalorik ka ogmante transkripsyon SIRT1 ki mennen nan yon ogmantasyon nan deacetylation histon ak methylation nan ADN, ki efè ka konpanse pou diminisyon nan tou de aktivite SIRT1 ak metilation ADN, osi byen ke yon ogmantasyon nan histonacetylation pa laj ak ogmantasyon nan lavi. (egzanp, pa antretyen nan bon jan modèl metilation ADN ak estabilite jenomik) [90,130] (Figi 1).

Istone acetyltransferases (HATs) ka tache gwoup asetil ak histones ki mennen nan ogmante chaj pozitif, ak atténuation nan entèraksyon ak ADN, ak kidonk amelyore transkripsyon ADN. Kontrèman, HDACscan retire gwoup asetil nan histones, ki efè amelyore entèraksyon ki genyen ant histones ak ADN sa ki lakòz diminye transcription.

Kontinwe, antagonis HDACs ka fasilite transcription ADN [131,132]. Dapre rezilta sa yo pi wo a, ekspresyon jèn yo ka bloke (silans) atravè non sèlman methylation ADN (egzanp, methylation nan sekans pwomotè jèn), men tou deacetylation histones, ki kontinyèl silans jèn yo ka yon faktè enpòtan nan aje pwogresif [123]. ].

Anplis, methylation histon ak demethylation (pa histon methyl transferases ak demethylases) ak asetilasyon histon ak deacetylation (pa HATs ak HDACs) ka modil lavi, aje, ak maladi ki gen rapò ak laj [124,133,134]. Pou egzanp, SIRT1-evoke deacetylation nan Nk2 homeobox 1 ka pwolonje dire lavi ak retade pwosesis aje nan sourit [133]. Li te demontre ke inibitè HDACs (Klas I, II, ak IV HDACs), tankou TrichostatinA, ka efikas nan tretman maladi neurodegenerative ak ekstansyon lavi yo [135,136].

Anplis de sa, HDAC inhibiteurs diminye lanmò newòn motè yo, amelyore pèfòmans motè, ogmante tan siviv, ak rezilta nan ekstansyon lavi nan yon modèl sourit nan paralezis lateral amyotwofik [137], retabli aprantisaj laperèz, diminye akimilasyon A, ak amelyore pèfòmans mantal nan modèl sourit. nan maladi alzayme a [138,139] ak pwodwi neropwoteksyon nan yon modèl maladi Parkinson la [140].

Li te sigjere tou ke miRNAs (microRNAs; yon klas nan ti RNAs ki pa kode silans, ki gen yon wòl nan règleman an nan tradiksyon mRNA) ka ankouraje lonjevite epi yo gen yon rol nan tou de neurodegeneration ak maladi neurodegenerative ki gen rapò ak laj [141,142]. Pa egzanp, regilasyon ipokanp nan miR -181 ak diminisyon ki gen rapò ak ekspresyon SIRT1 epi, kòm yon rezilta, rediksyon plastisit sinaptik te demontre nan yon modèl sourit maladi alzayme a [143].

Kòm yon repons a gwo domaj ADN ki pèsistan (pa egzanp, pa estrès oksidatif), aktive poly(ADP-riboz)-polimeraz-1 (PARP-1) ajoute inite ADP-riboz nan iston ki mennen nan pwomosyon nan. detant kwomatin [144], amelyore PARylation (jenere PAR polymère kòm efè epigenetik) nan sit domaj ADN (alterasyon) [63] ak pwovoke lanmò selil newòn atravè modulasyon ekspresyon jèn ak disfonksyon mitokondrial [145].

Anplis, yo te demontre depase deklanchman PARP1 nan maladi aje ak neurodegenerative ki te lakòz malfonksyònman mitokondriyo, neroenflamasyon, ion, ak disregulasyon otofaji (ak mitofaji; egzanp, atravè aktivasyon mTOR) [144,146]. Pou egzanp, PARP1 amelyore enflamasyon atravè NF-κB, diminye NAD + nivo ak aktivite SIRT1, epi li gen yon wòl nan mantèg telomèr epi, kòm yon konsekans, amelyore senesans, ki mennen nan neurodegeneration ak diminye lavi [144,146,147]. Kòm aktivite SIRT1 diminye byage [91], nan kondisyon sa a, tou de asetilasyon (aktivasyon) nan PARP1, ak PAPR1-evokedneuroinflammation ka ogmante. Sepandan, pou kenbe fonksyon li yo atravè prezèvasyon NAD + nivo, SIRT1 kapab dezaktive (desacetylate) Parp1 [148].

Anplis de sa, ogmante ekspresyon ak aktivasyon twòp nan PARP1 yo te demontre nan maladi Parkinson, maladi alzayme a ak esklewoz lateral amyotwofik [145,149,150]. Kòm li te demontre, akimilasyon A ak -synuclein ka jenere deklanchman PAPR1 atravè, pa egzanp, ogmante nivo ROS; konsa, aktivite PARP1 amelyore agrave maladi alzayme a ak sentòm maladi Parkinson la pa pwomosyon agregasyon A ak -synuclein, respektivman [145,149].

Kontinwe, anpèchman PARP1 ka soulaje nero-enflamasyon, deregleman nan otofaji ak malfonksyònman mitokondriyo kidonk anpeche devlopman nan enflamasyon (laj) maladi neurodegenerative ki gen rapò (oswa soulaje sentòm yo), pou egzanp atravè aktivasyon SIRT1 [146,151].

Li te demontre tou ke yon ogmantasyon nan HBlevel ka evoke règleman jèn epigenetik (post-tradiksyon) pa -hydroxybutyrylation of histones sa ki lakòz règleman an nan ekspresyon jèn kidonk adapte selil yo nan yon sous enèji ki chanje [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com