Èske òmòn ki reglemante kalsyòm yo ka kontrekare enpak prejidis nan modèl molekilè ki asosye ak domaj pro-enflamatwa nan devlopman echèk kè?

Pou aprann plis enfòmasyon tanpri kontaktedavid.wan@wecistanche.com

REZIME

Prèv k ap grandi sijere yon wòl enpòtan nan eleman enflamatwa a nan ensifizans kadyak (HF). Dènye devlopman nan domèn sa a endike yon wòl ambigu ke iminite natirèl jwe nan HF iminitè-kondwi. Selil ki domaje oswa ki ensiste, kardyomyosit, an patikilye, emèt modèl molekilè ki asosye ak domaj (DAMP) ki gen ladan HMGB1, S100 A8/A9, HSP70, ak lòt molekil, dewoulman mekanis parakrin ki pwovoke yon repons iminitè natirèl. Ki fèt kòm yon reyaksyon adaptatif, rejeneratif, iminite natirèl la ka vin twò aktive e konsa kontribye nan devlopman HF nan chanje ritm pesmekè a, kontraksyon, ak kouple elektwomekanik, prezimableman lè yo afekte omeyostazi kalsyòm lan. Revizyon aktyèl la pral eksplore yon ipotèz sou patisipasyon òmòn ki reglemante kalsyòm yo tankou òmòn paratiwoyid ak òmòn paratiwoyid-pwoteyin ki gen rapò ak kontrekare enpak prejidis depase DAMP yo ak kidonk amelyore karakteristik kadyak fonksyonèl yo, espesyalman nan faz egi. nan maladi a.

Klike la a pou aprann plis sou Cistanche

ENFÒK KDYÈ AK IMINITE NÈS

Plizyè patoloji kadyovaskilè souvan abouti nan yon kondisyon konplèks, nan ensifizans kadyak (HF). HF souvan asosye ak yon varyete de kondisyon komorbid. Komen pou komorbidite sa yo se enflamasyon sistemik, ki pi souvan asosye ak estrès oksidatif ak malfonksyònman andotelyal. Kidonk, aksidan ischemik, tansyon wo, ak yon varyete sendwòm metabolik, osi byen ke kardyopati konjenital, malfonksyònman valv, ak stenoz aortik yo karakterize pa repons segondè nan sistèm iminitè a, tandiske myokardit ki gen orijin diferan, otoiminitè ak enfeksyon. viral ak bakteri) deklanche deklanchman prensipal la nan natirèl la ak adaptasyonsistèm iminitè.2Karakteristik espesifik repons iminitè a nan HF ki te koze pa diferan deklanche etyolojik yo lajman diskite nan literati a epi yo prezante nan plizyè revizyon ekselan.3-5Jiska dènyèman, li te konsidere ke misk kè a, yon tisi trè différenciés, gen yon kapasite limite pou rejenerasyon.Sepandan, li montre ke blesi nan tisi ka lakòz deklanchman nan iminitè a, ak pwosesis rejeneratif nan myokad la.Kòmanse kòm yon reyaksyon adaptasyon ki vize a repare tisi ki domaje a, pwosesis enflamatwa ka, sepandan, nan sèten sikonstans konvèti nan yon pwosesis kwonik kontribye nan devlopman nan ensifizans kadyak.

Si, nan premye faz egi nan aksidan an, repons iminitè a (prensipalman natirèl) ki vize reparasyon tisi a se medyatè sitou selil iminitè rezidan yo ak enfiltre, pita nan faz kwonik maladi a siyal alam yo pibliye pa ensiste oswa selil ki domaje kòmanse dezyèm vag repons iminitè natirèl la.4Tisi kè yo eksprime tout eleman esansyèl nan sistèm transdiksyon siyal ki responsab pou iminite natirèl la nan tisi kè a.Yo ka aktive pa tou de siyal alam ekzojèn ak andojèn, modèl molekilè ki asosye ak patojèn (PAMPs), ak modèl molekilè ki asosye ak domaj (DAMPs).Lè nou konsidere ke PAMP yo gen orijin ekzojèn, se sa ki, bakteri oswa viral (tankou konpozan nan miray la bakteri, lipopolysaccharides (LPS)), DAMP yo se molekil andojèn, pi fò nan yo ki gen enpòtan, ki pa ki gen rapò ak fonksyon iminitè intraselilè.Manm kle yo nan gwoup sa a se bwat gwoup segondè mobilite 1 (HMGB1), yon eleman estriktirèl omniprésente nan konplèks la chromatin ak plizyè fonksyon regilasyon, molekilè chaperone HSP70, cytokine S100 A8/A9, ak lòt moun. 6 7 Liberasyon molekil sa yo soti nanselil domaje nan espas ekstraselilè/ sikilasyon aktive aparèy defans laiminite natirèl la nan yon varyete de tisi nan yon mòd parakrin oswa andokrin. Mekanistikman, li rive atravè entèraksyon DAMP yo ak yon gwoup reseptè rekonesans modèl (PRRs), ki pi komen an se yon fanmi reseptè toll-like (TLR) ak TLR4 kòm yon manm kle, epi tou reseptè a pou avanse. pwodwi fen glikasyon (RAGE).8 9Yon kantite prèv k ap grandi sijere enpòtans fonksyonèl molekil sa yo pou devlopman enflamasyon kwonik nan HF. Aktivasyon PRR pa HMGB1 ak lòt DAMP nan faz egi nan blesi tisi kè yo te jwenn ki gen pi benefik, enpak cyto-pwoteksyon (revize nan Mann10). Pou egzanp, administrasyon egi nan HMGB1 nan zòn nan peri-enfaktis (modèl wonjè) medyatè rejenerasyon nan tisi a pwovoke pwopagasyon ak diferansyasyon nan cardiomyocytes.11 Menm jan an tou, twòp ekspresyon nan HMGB1 nan sourit transjenik redwi nekwoz ak gwosè enfaktis an jeneral apre enfaktis myokad. 12An menm tan an, efè pwolonje DAMP yo pi negatif.13 Prèv endirèk sa a se nivo HMGB1 ki redwi anpil sou rekiperasyon rezèv san nan kadyomyosit ischemik yo tandiske anpèchman lage HMGB1 diminye entansite repons iminitè a anpil.13 Nan pasyan ki gen HF, yo te jwenn ogmantasyon nivo HMGB1 ki asosye ak severite maladi a.14–18 Ogmante nivo serik HMGB1 nan sepsis lakòz yon efè inotrop negatif.19Sa a te montre tou nan anpil modèl bèt nan maladi kadyak. Kidonk, anpèchman HMGB1 akselere re-modèl cardiomyocyte nan modèl rat nan blesi iskemik pwovoke.20 Administrasyon heranilheranilaceton an, yon inibitè espesifik HMGB1, mennen nan diminye zòn enfaktis la ak diminye laktat dehydrogenase ak nivo kreatin kinaz nan myocardium la. 21 Tretman sourit sovaj ak recombinant HMGB1 ogmante modèl murin gwosè enfaktis I/R aksidan.22

DAMPS AK REGULASYON KALSYÒM NAN MIKARDYÒM LA

Mekanis molekilè efè HMGB1 yo trè konplèks, tou depann de eta redox nan HMGB1, reseptè yo li kominike avèk yo, epi, sa ki pi enpòtan, tisi efèktè a. Sepandan, se lajman aksepte ke nan pifò tisi yo ki gen ladan myokad la, chemen transdiksyon siyal HMGB1-deklanche kòmanse ak entè-aksyon ak PRR yo ak aktivasyon sa a nan reseptè nikleyè NF-.23 Dènye transaktive sa a. pwomotè plizyè jèn, an patikilye sitokin pro-enflamatwa ak chemokin. Sepandan, anplis de efè pro-enflamatwa HMGB1, li parèt ke nan misk kè HMGB1 kapab tou entèfere ak fonksyon vital kardyomyosit, ki depann sitou sou omeyostaz kalsyòm byen reglemante. Kouran kalsyòm yo gen anpil enpòtans pou fòmasyon potansyèl aksyon an nan myosit kadyak makilè, pou faz plato potansyèl aksyon an, epi evantyèlman pou kouple eksitasyon-kontraksyon kadyak la.24-26 Se poutèt sa, andikap omeyostaz kalsyòm ka pwovoke oswa agrave devlopman nanpatoloji kadyak.27 Ipokalsemi, pou egzanp, ta ka kache etyoloji kardyopati ak HF tandiske ipèkalsemi lakòz kalsifikasyon valv kadyak yo, ak veso ki lakòz fibwoz myokad.28–30Li sanble ke DAMP yo ka entèfere ak omeyostazi kalsyòm nan misk kadyak la. Kidonk, aktivasyon ligand-medyatè nan yon gwoup reseptè toll-like nan murine tout kè ak kardyomyosit an paralèl ak repons lan enflamatwa (ekspresyon nan IL6, chemokines divès kalite) te tou ki asosye ak diminye nan kontraktilite cardiomyocyte.31 In vitro tretman nan felin izole. myosit kadyak ak HMGB1 te lakòz yon diminisyon 70 pousan nan mantèg sarkomè ak yon diminisyon 50 pousan nan wotè pik Ca2 plis pase tanporè. Li te konkli ke HMGB1 efè inotrop negatif yo ki te koze pa diminye disponiblite kalsyòm nan myosit kadyak atravè modulasyon manbràn la.aflu kalsyòm.32Li te demontre tou ke HMGB1 ogmante frekans nan Ca2 plis etensèl, diminye retikul sarkoplasmik (SR) Ca2 plis kontni an, ak diminye anplitid la nan Ca2 sistolik plis pase tanporè ak myocyte kontraktilite (efè inotropik negatif) nan yon fason ki depann de dòz nan granmoun. rat myocytes ventricular.33 Otè yo sijere ke efè sa yo konekte ak deja demontre HMGB1/TLR4-activation depandan nan NAD(P)H oksidaz ak ogmante pwodiksyon espès oksijèn reyaktif (ROS) ak modifikasyon redox nan kadyak la. reseptè rianodin (RyR2). Lèt la konnen yo jwe yon wòl esansyèl nan kouple eksitasyon-kontraksyon kadyak pa gating Ca2 plis lage soti nan SR la. Anplis, estrès oksidatif yo te montre tou aktive Ca2 plis / calmodulin-depandan pwoteyin kinaz II pa oksidasyon anzim la ak kidonk ogmante aktivite RyR la. An jeneral, otè yo konkli ke efè HMGB1 sa yo ki depann de ROS sou flit kalsyòm ak kidonk sou kontraktilite ka kontribye nan divès patoloji ki mennen nan HF.33HMGB1 ka ogmante tou nan myosit kadyak rat sou administrasyon LPS, ak diminisyon nan fonksyon kadyak. Espesifik HMGB1 efè sa a te konfime pa perfusion ak recombinant HMGB1 ak efè inotwopik negatif ki te lakòz sou vantrikul gòch la.34Enteresan, enkubasyon nan yon lòt DAMP, HSP70, ak kardyomyosit sourit prensipal yo tou mennen nan diminisyon nan kontraktilite; sepandan, otè yo konekte sa ak NF-k-medyatè regilasyon nan medyatè pro-enflamatwa yo e pakonsekan ak enflamasyon kardyomyosit la olye ke ak omeyostazi kalsyòm ki chanje.3

FAKTÈ KALSYÒM AK MALADI KARDIOVASKILÈ

Ki sa ki faktè prensipal yo reglemante omeyostazi kalsyòm epi èske yo kapab patisipe nan twoub kalsyòm iminite natirèl yo? Nivo kalsyòm nan san yo kontwole sitou pa sistèm ormon ki kontwole kalsyòm ki gen ladan òmòn paratiwoyid (PTH), pwoteyin ki gen rapò ak òmòn paratiwoyid (PTHrP), vitamin D ak kalsitonin. Ògàn sib prensipal yo pou tout òmòn/vitamin sa yo se ren, mwèl zo, ak aparèy gastwoentestinal. PTH, PTHrP, ak vitamin D ankouraje yon ogmantasyon nan nivo kalsyòm nan san, tandiske kalsitonin gen efè opoze a.35Akòz wòl enpòtan yo nan omeyostaz kalsyòm, yo te etidye mekanis aksyon òmòn ki reglemante kalsyòm sitou nan aplikasyon pou fizyoloji zo. Sepandan, efè PTH/PTHrP yo dokimante tou pou plizyè lòt ògàn ak tisi ki gen ladan kè a.PTH, osi byen ke PTHrP, yo konsidere kòm sitou kadyo-pwotektif paske yo fasilite yon ogmantasyon nan batman kè, efè pozitif inotropik ak chronotropic, ak vazodilatasyon kowonè. -myopati, ak chanjman sa a korelasyon ak nivo ki wo nan HMGB1.Malgre ke chanjman PTH-medyatè nan nivo kalsyòm nan san yo ka afekte endirèkteman kondiksyon kadyak la, prèv k ap grandi endike tou yon enpak dirèk PTH/PTHrP sou kadyomiosit (Palmeri ak Walker42 ak referans ladan l). Sa a se sipòte pa dekouvèt la nan reseptè a PTH / PTHrP, PTH1R, ekspresyon nan cardiomyocytes. Kidonk, mRNA PTH1R te ​​detekte nan tisi kè sourit la ak tou nan myosit ventrikulè imen an, ki te parèt pi wo apre aksidan iskemik la.43 44Efè inotwopik pozitif PTH nan kardyomyosit yo medyatè pa PTH1R ak G-pwoteyin ki asosye ak deklanchman ki vin apre nan chanèl kalsyòm L-kalite ki ogmante kalsyòm intraselilè a. siyal ki ogmante aI f kouran pacemaker, espesyalman nan ne sinoatrial nan kè a.48 49Rezime pwopriyete ki kontwole kalsyòm nan sistèm PTH/PTHrP ak deregleman kalsyòm akonpaye ak twòp aktivasyon nan eleman nan sistèm iminitè natirèl la nan kou a nan anpil maladi kadyak, li ka ipotèz ke karakteristik kardyopwotektif yo sipoze nan òmòn ki reglemante kalsyòm. ta ka jwe yon wòl enpòtan nan rekiperasyon fonksyon misk kè.

ÒMÒN KI REGLE KALSYÒM AK REPONS IMINÈ KI TÈ AKTIVE NAN KÈ A

Pami divès kalite faktè ki kontwole kalsyòm, PTHrP parèt kòm molekil kandida ki pi enteresan. Kontrèman ak PTH, PTHrP pa sekrete pa glann paratiwoyid la; sepandan, li eksprime ak sekrete nan / soti nan anpil diferan kalite selil anba kondisyon fizyolojik osi byen ke patolojik epi yo kwè yo aji nan yon fason sitou parakrin oswa otokrin. nan aksyon li yo sanble, omwen an pati, PTH a, kòm tou de òmòn yo aktive ligand nan PTH1R,51 yon G-pwoteyin makonnen reseptè ki ka aktive tou de adenyl cyclase ak fosfolipas C ak inisyasyon nan chemen transduction siyal yo abouti nan ekspresyon an. nan divès jèn sib.52 Aktivasyon fosfolipaz C ki gen mwayen PTHrP lakòz fòmasyon inositol 1,4,5-trisfosfat (IP3) ki kòmanse liberasyon kalsyòm nan retikul andoplasmik la. PTHrP se sèl òmòn ki kontwole kalsyòm ki eksprime nan tisi kè yo. Pwoteyin PTHrP yo te detekte nan kè moun k ap devlope ak granmoun yo.53 54 Plis espesyalman, yo te jwenn ekspresyon an nan selil andotelyal yo ak nanatrial myocytes.55 Sepandan, li te tou detekte nan cardiomyocytes ventricular yo.56Fonksyonèlman, PTHrP te sijere pou aji kòm yon molekil regilasyon mekano-sansib ki patisipe nan kontwòl ton vaskilè (e konsa san presyon), kronotropik, ak inotropi, ki mennen ale nan konsèp nan PTHrP kòm yon andokrin kardyoprotective "mimetik kondisyone".{ {1}}Vreman vre, yo te montre ekspresyon li yo te pwovoke anba blesi iskemik56 ak ensifizans kadyak konjestif,54, ak fonksyon kontraksyon nan myokad etoudi nan rat ak kochon yo te amelyore sou administrasyon an nan PTHrP recombinant.58 Menm jan an tou, PTHrP amelyore reyaksyon an kontraksyon nan adilt la. kardyomyosit rat.59Jan yo te montre deja, eleman enflamatwa nan anpil maladi kadyak se, omwen an pati, responsab pou disregulasyon omeyostazi kalsyòm, ki fè li tante pou espekile ke repons egi adaptasyon an ta ka gen ladan endiksyon PTHrP a retabli fonksyon kontraktil la. nan kardyomyosit.

Ki prèv ki sipòte ipotèz sa a? Aktivasyon sistèm iminitè a kòm kondwi pa LPS la montre yo pwovoke mRNA nan PTHrP nan ògàn diferan, ki gen ladan kè a, apre ekspresyon lokal yo ogmante nan sitokin pro-enflamatwa, TNF-, ak IL-1. Li te sigjere ke aksyon lokal parakrin oswa otokrin nan cytokines sa yo ka responsab pou ekspresyon PTHrP inducible pandan repons lame a. Li te sigjere ke PTHrP ka aji kòm yon faktè siviv atravè mekanis nan bouk fidbak negatif ki gen ladann regilasyon nan cyclooxygenase -2.61 Anplis, ekspresyon jèn PTHrP ka aktive pa NF-, ki se yon prensipal reseptè nikleyè. òkestre plizyè efè en DAMP yo. Kidonk, yo te montre youn nan de pwomotè jèn PTHrP distenk yo, P2, gen sit NF-. Chromatin immunoprecipitation essais konfime in vivo obligatwa p50 ak c-Rel sou-inite NF- nan pwomotè P2 alòske apwòch la repòtè jèn demontre regilasyon NF--kondwi nan pwomotè P2 nan PTHrP.62A komen motif nan sa yo. chemen transdiksyon siyal ki abouti nan deklanchman/represyon jèn transkripsyon an se yon fenèt tanporèl ki limite, ki anjeneral reglemante pa bouk negatif yo. enpak prejidis sou fizyoloji selil nòmal. Iminitè-medyatè regilasyon ekspresyon PTHrP nan kè a parèt swiv yon modèl tanporèl konsa, pou egzanp, nivo PTHrP mRNA pik 1-2 èdtan apre piki endotoxin la ak yon retounen ki vin apre nan nivo debaz yo. PTHrP yo menm jan an tou kout. 50 Tout done sa yo pale an favè ipotèz ke youn nan konsekans iminite natirèl la twò aktif- sou patoloji kadyak kapab endiksyon ekspresyon PTHrP ki deklanche yon seri efè intraselilè ki ta limite enpak prejidis plizyè iminitè-modulatè tankou. kòm PAMPs ak DAMPs sou omeyostaz kalsyòm yo ak Se poutèt sa retabli pwopriyete yo kontraktil nan kardyomyosit. Li kapab tou sijere ke akòznan modèl tanporèl espesifik nan kaskad siyal PTHrP-inisye, efè kadyopwotektif sa yo ta ka jwe yon wòl enpòtan nan premye etap yo (egi) nan patoloji iminitè kadyak. Etandone yon gwo kantite done ki sipòte ipotèz sa a, li sètènman merite plis etid solid ki ta ka ede nan devlopman nouvo apwòch terapetik lè l sèvi avèk faktè kalsyòm reglemante pou pwofilaktik ak/oswa terapi konplikasyon iminitè nan ensifizans kadyak.