Kansè nan Tij satisfè iminite: Soti nan Mekanis nan terapi (Pati 1)

Pou aprann plis enfòmasyon tanpri kontaktedavid.wan@wecistanche.com

Selil kansè nan tij (CSCs) yo se selil ki renouvle pwòp tèt ou-renouvle ki fasiliteinisyasyon timè, ankouraje metastaz, ak amelyorerezistans terapi kansè. Analiz transkriptif atravè anpil kalite kansè te revele yon asosyasyon enpòtan antsantEsiyati iminite yo, potansyèlman vle di yon entèraksyon byolojik ant karakteristik sa yo nan kansè. Émergentes eksperimantal te sibstansyèl enfliyans CSC sou selil iminitè yo, ki gen ladan timè-asosye macrophages, mye-sòti selil siprime, ak selil T, nan mikroenvirasyon timè ak, resipwòkman, enpòtans ki genyen nan selil iminitè sa yo nan soutni CSC ak tanporèman nich siviv li yo. Revizyon sa a kouvri mekanis yo selilè ak molekilè kache entèraksyon yo senbyotik ant CSCs ak selil iminitè ak ki jan sa yoetewostiksiyal kenbe yon ekosistèm timè-pwomosyon ak enfòme estrateji ki ka estrateji ki ka estrateji entèsepte sa a ko-depandans.

Klike la a pou aprann plis sou Cistanche

ENTODIKSYON

Selil kansè a (CSC) paradigm paradigm parèt nan etid la nanegi myeloid leukemia(AML), ki te idantifye yon sibpilasyon nan mwens-diferansye CD34 */CD387 selil posede tij-tankou kapasite renouvèlman ak gaya timè-initil (Lapi-dot et al,1994). Selil kansè yo ak pwopriyete byolojik sa yo te depi yo te detekte nan nòmalman tout timè solid, ki gen ladan melanoma ak kansè nan sèvo a, kolon, tiwoyid, pankreyas, pwostat, fwa, poumon, ovè, tèt ak kou, ak vant (Turdo et al,2019). Siyati klinik ak byolojik nan CSC yo te ranfòse pa yon korelasyon pozitif ant siyati selil tij ak siviv pòv (Ben-Porath et al, 2008). Malgre ke CSCs pataje pwopriyete ak makè sifas ak selil tij nòmal (Turdo et al.,2019), yo kenbe kapasite renouvèlman atravè chemen siyal espesifik chanje ak modèl komen ak inik atravè anpil kalite timè (Figi 1). Pou egzanp, Kansè nan tete montre CD44 estanda fann estanda iso-fòm (CD44s)-aktive plak-sòti reseptè kwasans faktè β (PDGFRβ)/transfè siyal ak aktivite nan transkripsyon 3 (STAT3), bwat fouchèt C1 (FOXC1)-aktive hedgehog sonik (SHH), ak sphingosine-1-phosphate (S1P)/ S1PR3-aktive chemen NOTCH (Han et al, 2015; Hirata et al,2014; Zhang et al,2019b). Nan contrast, CSC tij nan lòt kalite kansè, tankou glioma ak kolon, gastrik, ak kansè nan pwostat, yo konsève atravè CD133-medyatè fosfatidyositol-3-kinase (P ¶protein kinase B (AKT,leucine-rich G-protein-koup reseptè 5(LGR5)-medyatè WNT / β-catenin ak speckle-kalite POZ protéines (SPOP)-medyatè nan chemen Morgan et al.,2018; Wang et al., 2010b,2019a; Wei et al., 2013; Zhang et al.,2019c). Modèl CSC ki asosye yo kwè yon wo degre de konpleksite byolojik ak kalite espesifik.

Karakteristik yo karakteristik nan CSC yo byen etabli epi yo gen ladan pwòp tèt ou-renouvèlman, kapasite inisyasyon timè klonèl, potansyèl alontèm re-popilasyon, ak plastisite ant eta tij ak eta ki pa tij (Plaks et al., 2015). Plastisite sa a se patikilyèman enpòtan paske li pèmèt CSCs adapte ak siviv nan fè fas a perturbations ki ka geri ou kòm byen ke tout tan-chanje estrès byolojik nan mikroenvironment an timè (TME) nan tout evolisyon timè (Agliano et al., 2017; Hatina, 2012; Müller et al.,2020; Plaks et al.,2015). Mekanisyen, wòl nan CSCs nan inisyasyon timè, metastaz, ak rezistans terapi yo te montre yo dwe kondwi pa entèraksyon antselil kansè yoak lame selil nan TME a (Ayob ak Ramasamy,2018; Plaks et al,2015), kote molécules yo ak chemen kondwi CSC biyoloji souvan pouvwa plizyè karakteristik kansè (Figi 1). Pou egzanp, kapasite timè-initilite nan CSCs gen rapò ak kondwi a timè yo pa faktè transkripsyon sèks-detèmine rejyon Y-bwat 2 (SOX2), ki tou redwi jenetik ki gouvène karakteristik kansè nan pwopagasyon, siviv, ak envazyon (Boumahdi et al.,2014; Zhou et al, 2009). Nan ka a nan karakteristik la metastaz, siyati selil tij korelasyon pozitivman ak pwopriyete metastastik ranfòse (Ayob ak Ramasamy,2018); anplis, divès chemen CSC ak pwosesis byolojik ki asosye kontribye nan chak etap nan pwosesis la metastastik-soti nan difizyon fòmasyon Tanporèman nich metastatik yo byen lwen kwasans ògàn-pa pwovoke tranzisyon epidemi metastatik (EMT, eksitasyon pwodiksyon ekzomi soti nan selil myeloid ak leve faktè Tanporèman nich-sòti, tankou ensilin-tankou faktè kwasans-1 (IGF-1) ak interleukin (L)-6, respektivman (Agliano et al., 2017; Ayob ak Ramasamy,2018; Shiozawa et al,2013). Vreman vre, eksperimantal ak klinik demontre ke CSCs nan timè prensipal diminye ak kolonize sit distal (de Sousae Melo et al.,2017) e ke kote yo ye nan devan an pwogrese korelasyon negatif ak siviv pasyan (Kodamaet al.,2017). Finalman, ki gen rapò ak rezistans terapi, CSC chemen chanje molekil siyal gouvène metabolis dwòg (egzanp, segondè ekspresyon nan ATP-obligatwa pwoteyin transpòtè ki ogmanteefektye dwògpousantaj), EMT (egzanp, ogmante SOX2, octamer-octamer-octamer faktè transkripsyon 4 [OCT4], ak NANOG ekspresyon), ak metabolik repwograme (egzanp, transpò glikoz 1, fosfò oksijèn, ak aktivite espès reyaktif; Ayob ak Ramasamy,2018). Plastiti fenomèn nan CSC ka kontribye nan karakteristik kansè adisyonèl atravè kapasite yo nan transdifferentied nan peryòd-site, selil andothelial, ak figi 1; Cheng et al,2013; Dongre and Weinberg, 2019; Huet al., 2016; Nair et al., 2017; Ricci-Vitiani et al.,2010; Wang et al.,2010a). Plastiti sa a tou reflete nan kapasite nan "diferansye" selil kansè yo re-adopte yon eta immature CSC, yon pwosesis dedifinisyon ki ka ankouraje pa siyal ki soti nan TME a, ki gen ladan timè-asosye makrofòn (TAMs), myeloid-sòti selil sipresyon (MDSCs), T-selil, kansè-asosye fibroblas (CAFS), ak lòt selil iminitè (Plaks et al.,2015). Pifò miyò, koneksyon an fò CSC-iminitè te prèv pa syans pwofil san patipri, ki montre yon korelasyon fò negatif ant kansè nan selil tij ak anti-timè iminite atravè 21 kalite timè solid (Miranda et al,2019). Espesyalman, ogmante tij-nesse te asosye ak redwi selil iminitè anti-kansè, ki gen ladan CD8 + selil T, asasen natirèl (NK) selil yo, ak selil B yo, ak polarizasyon amelyore nan enfiltre makrophages (Miranda et al,2019). Menm jan an tou, kansè nan jeneral (TCGA) ak analiz mikwo-òganis tisi yo te revele ke kansè nan selil tij korelasyon negatif ak aktive CD4+ ak CD8 + Tcells nan timè solid (Hou et al., 2019; Malta et al,2018).

Sa yo nan rezilta siliko nan kansè nan imen byen ak rezilta eksperimantal émergentes soti nan etid nan divès modèl sourit nan kansè nan imen. Li te montre ke pwopòsyon de CSCs nan melanoma se depann sou sourit la iminitè espesifik-konpwomèt tansyon anplwaye, sijere yon wòl enpòtan nan sistèm iminitè a nan règleman an nan CSCs (Quintana et al.,2008). Nan lòt men an, CSC ka fòme yon TME espesifik pa règleman yo nan selil iminite. Pou egzanp, ekspresyon an nan CSC makè ak regilatè doublecortin-tankou kinase 1 (Westphalen et al.,2014) korelasyon pozitivman ak yon abondans nan TAMs ak selil regilasyon T (T-reg selil) ak ekspresyon elve nan faktè ki anpeche CD8 + Tcell aktivite (Wu et al,2020). CKLF-tankou MARVEL transmembrane-domèn-ki gen 6, ki se eksprime sou manbràn selil kansè, ka amelyore CSC tij atravè WNT / β-katenin chemen an, siprime iminite anti-timè atravè pwogram lanmò-ligand 1 (PD-L1), ak diminye CD8 * ak CD4 * T selil nan anpil kalite kansè, ki gen ladan kansè nan selil kansè nan tèt la ak kou (SCCHN)(Chen et al.,2020a), melanoma, ak kansè nan tete (Burr et al,2017; Mezzadraet al,2017). Grès-mas-ak obezite ki asosye pwoteyin (FTO) se yon m ° Yon demethylase ak sipèvizyon nan AML. Anpèchman nan enpak FTO leukemia tij selil tij ak repwogram repons iminitè pa siprime jèn iminitè, tankou ASLILRB4 (leukocyte immunoglobulin-tankou reseptè subfamily B manm 4), konsa sansibilize selil AML nan T-selil medyatè (Suet al,2020). Menm jan an tou, yon sèl-selil RNA sekans (RNA-seq) analiz nan AML revele yon sibpilasyon nan selil tij-tankou AML ki ko-eksprime jèn tij ki gen rapò ak ak jenewozite prim (van Galen et al,2019). Anplis de sa, CSC-sòti ekzomi, ki transfere kago ant selil (Mathieu et al, 2019), ka amelyore siviv la nan netwofili sipresif ankouraje kwasans kansè nan kolon (Hwang et al,2019). Sa a pataje tij-ness ak iminitè pwofil transkripsyonèl aliyen ak dènye rezilta a ke mank de gwoup asasen natirèl 2 manm Dligands, ki defini selil tij leukemia tij, kontribye nan chape selektif yo soti nan NK-selil-medyatè siveyans iminitè (Paczulla et al., 2019). Anplis de sa nan selil iminitè sa yo, CAFs ak entèraksyon yo ak CSC yo enpòtan tou pounfleErezistans terapi(Chan et al,2019). Ansanm, rezilta sa yo mete aksan sou yon lyen entim ant molécules yo ak mekanis gouvène CSC biyoloji ak iminite timè atravè anpil kalite timè.

An rezime, aliye prèv tradiksyonèl ak eksperimantal sou entèraksyon yo myriad ak interned wòl byolojik nan CSC ak selil iminitè yo, patikilyèman selil myeloid (TAMs ak MDSCs). Revizyon sa a rezime konesans aktyèl la nan kwa a molekilè ak enpak la fonksyonèl nan entèraksyon sa yo senbyotik sou mak yo nan kansè. Avèk respè nan selil mloid, nou mete aksan sou TAM ak MDSC endividyèlman, byenke yo pataje menm selil orijin ak menm jan an yo siprime T-selil medyatè iminite anti-timè (Engblom et al., 2016). Sur sa yo émergentes bay yon wout pou devlopman nan roman anti-kansè estrateji ki deranje sikwi sa a dinamik nan kalite timè espesifik.

CSC-TAM Crosstalk

Enpak CSCs sou Macrophage Biyoloji

Faktè sekrè pa divès kalite selil nan TME a, ki gen ladan CSCs, yo li te ye yo rekrite ak polarize TAMs (Chen et al., 2017,2019a,2020b; Colegio et al,2014). TAM sa yo sous soti nan zo-mòtèl ki sòti nan macrophages (BMDMs) ak macrophages lokal tisi-rezidan (egzanp, microglia nan sèvo a, selil Kupffer nan fwa a, ak alveolye macrophages nan poumon an), ki soti nan selil tij ematopotik ak pwojenitor grenn nan tisi anbriyon (egzanp, yok sak pou mikwo-òganis ak fwa pou selil kupffer ak alveològ), respektivman (Figi 2; Pathriaet al.,2019). Se rekritman TAM kondwi pa yon varyete de chimik, ki gen ladan C-C motif ligand 2 (CCL2), CCL3, C-X-C motif chimokin ligand 14 (CXCL14), ak oksid lysyl (LOX), ki sekrè pa selil kansè, macrophages, ak lòt selil stromal nan TME a (Chen et al., 2019a; Pathria et al., 2019; Wei et al., 2020. Ogmante prèv montre ke CSC tou kontribye nan enfiltrasyon an nan makrofòn ak mikwo-òganis atravè molekil distenk ak mekanis nan divès kansè (Figi 2; Tablo 1). Nan nòt, kèk nan sa yo chimik yo espesyalman ki te pwodwi pa CSCs, ki mete aksan sou yon wòl inik nan CSCs nan règleman an nan enfiltrasyon TAM. Pou egzanp, peryostin (POSTN) se preferansyèlman eksprime ak sekrè pa CSCs nan glioblastoma (GBM) ak chongiocarcinoma (CCA), ki nan vire rekritman BMDMs nan obligasyon ak xvB3 entegrin (Zeng et al,2018; Zhou et al.,2015).

Jenetik ak chanjman epigenetik nan CSC kontwole pwodiksyon chimik. Pou egzanp, PTENdeficiencyor AKToverexpression nan GSCs ak selil tij neral motif loks ak CXCL12B, ki rekrite TAMs nan β1 integrin (Chen et al., 2019a) ak C-X-C motif reseptè chimokin 4 (CXCR4) (Chia et al., 2018), respektivman. Optik GSCs izole soti nan Nf1loxneo a; GFAP-Creole ba-klas modèl sourit sekrè CX3CL1 ak CCL5 pou rekrite mikwo-òganis, ak efè sa a se plis anplifye pa pèt la nan Pten (Guo et al,2019b). Menm jan an tou, F1 defisyans nan GSC imen ka ankouraje enfiltrasyon an nan macrophages ak mikwo-òganis, byenke chimokot NF1-réglementées yo pa li te ye (Wang et al,2017). Nan anpil kalite timè, reseptè kwasans epidemi (EGFR) anplifikasyon ak mitasyon ka ankouraje CSC tij-ness ak rekritman makrofòn (Yon et al, 2018; McCann et al,2018; Rutkowska et al,2019). Nan kansè nan fwa, EGFR / AKT aktivasyon aktive pwoteyin la wi-asosye (YAP)/TEA domèn manm fanmi (TEAD) faktè transkripsyon konplèks nan CSCs, ki nan vire upregulate faktè rekritman macrophage faktè CCL2 ak macrophage koloni-eksitasyon faktè (M-CSF) (Guo et al。 2017). Nan kansè nan poumon ki pa ti kansè nan poumon (NSCLC), ogmante pwoteyin ubiin-espesifik 17, yon deubiquitinase obligatwa pou trafik ak aktivite ijans nan Mutant EGFR (McCann et al.,2018), ogmante tij selil kansè, ki nan vire reglemante enfiltrasyon macrophage pa pwodiksyon ogmante nan cytokines, ki gen ladan faktè nekroz timè (TNF)-a, IL-1β, ak IL-6 (Lu et al., 2018). Nan kansè nan blad pipi, pèt-of-fonksyone mitasyon nan modifye modifye l 'yo lysine (K)-espesifik demere 6A (KDM6A) ankouraje tij CSC ak sekresyon nan IL-6 ak CCL2, ki nan vire ogmante rekritman macrophage (Kobatake et al., 2020). Nan GBM, pwodiktè lokomotri sik lokomotri (CLOCK), yon regilatè epigenetik ak sikonstans anplifye nan 5%nan ka yo, amelyore tij GSC ak sekresyon nan chemo-kine olfactomedin-tankou pwoteyin 3 (OLFML3), ki rekrite mikwo-òganis nan TME (Chen et al., 2020b). Finalman, opozisyon vid, byenke anpil etid te etabli patisipasyon nan CSC-sòti faktè nan enfiltrasyon macrophage, konvèsasyon an te tou obsève akòz genotype espesifik CSC ak TME inik li yo. Pou egzanp, TP53-mutated ak cisplatin-rezistan CSC soti nan enfiltrasyon kansè nan poumon nan poumon enfiltrasyon nan TME a (Xu et al., 2019) .

Anplis de eksitasyon rekritman TAM, CSC ka enfliyanse eta a byolojik nan sa yo macrophages. Macrophages yo li te ye yo ekspoze yon spectre nan fenomèn, sòti nan yon anti-timè a pro-timè fenomèn (ansyen refere yo kòm M1 ak M2; Pathria et al., 2019). Yon fwa makrophages enfiltre nan timè, yo tipikman sibi polarizasyon nan direksyon yon fenomèn pro-timè, yon pwosesis kondwi pa chemokines (egzanp, IL-4 ak IL-13) ak metabolit (egzanp, laktoz), ki sòti nan tou de selil kansè ak lame nan TME (Chen et al., 2017; Colegio et al.,2014; Qian ak Pollard, 2010). Plizyè liy prèv ki demontre ke CSC yo ka pwovoke anti-pwovoke polarizasyon nan makrofòn. Premyèman, sou ko-kilti ak CSCs, makè macrophage pro-timè (pa tankou, CD206, IL-10, ak aginas 1) yo mogreman, Lè nou kontwole makè anti-timè (pa tankou, TNF-α, nitric oksid sentet 2 [NOS2], ak CD86) yo downregle (Deng et al,2015). Dezyèmman, CSCs ka sekrè divès kalite faktè solib ki pwovoke polarizasyon nan direksyon yon fenomèn pro-timè (Figi 2; Tablo 1). Pou egzanp, Wnt-induit siyal pwoteyin 1 (WSP1) se pi pito-talman sekrè pa GSCs nan GBM, ki ankouraje siviv la nan TAMs pro-timè nan aktivasyon nan x6β1 entegrin / AKT chemen sou macrophages (Tao et al,2020). Menm jan an tou, CSC-sòti IL-6 ak IL-10 ka fose TAMs nan direksyon yon fenomèn pro-timè nan kansè nan ovè (Raghavan et al,2019), kansè nan blad pipi (Kobatake et al,2020), GBM (Wu et al,2010; Yao et al.,2016), ak kansè nan tete (Weng et al, 2019). Anplis de faktè sekrè, GSCs lage ekzomi ki gen faktè inisyasyon ekaryotik 2, mamifè objektif rapamycin (mTOR), ak efrin B siyal chemen siyal ki lakay yo nan manbràn lan monocyte ak ankouraje makrofòn pro-timè polarizasyon (Gabrusiewiczet al,2018). Finalman, nan yon kontèks nekwoz timè nan GBM, GSC-sòti patikil, defini kòm "otoschizis-tankou pwodwi," ka enfiltre pa TAMs, ki nan vire upgulate L-12 pou polarize TAMs sa yo nan direksyon yon fenomèn anti-timè (Tabu et al,2020). Se konsa, CSCs sekrè yon varyete de pwodwi ki ankouraje polarizasyon makrofòn.