Carboxylesterases medyatè entèraksyon zèb-dwòg: yon revizyon sistematik

Pou plis enfòmasyon:emily.li@wecistanche.com

Dan-Dan Wang, Yun-Qing Song, Ya-Di Zhu, Yi-Nan Wang, Hai-Feng Li, Guang-Bo Ge, Ling Yang

1 Enstiti pou Rechèch Medsin Entegratif Entèdisiplinè, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai, Lachin.

2 Lekòl nan syans medikal debaz, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai, Lachin.

Pwen esansyèl

Revizyon sa a te rezime pwogrè ki sot pase yo nan entèraksyon remèd fèy ak dwòg (HDIs) medyatè carboxylesterases imen (hCE). Wòl kle hCE yo nan metabolis dwòg, kapasite inhibition, ak mekanis anpèchman nan yon varyete ekstrè èrbal ak konstitye èrbal kont hCE yo te byen rezime. Anplis de sa, otè yo mete aksan sou defi yo ak pèspektiv nan lavni nan domèn sa a. Tout enfòmasyon ak konesans yo prezante isit la pral trè itil pou famasi yo konprann pi byen entèraksyon ki genyen ant konstitiyan èrbal ak hCEs, osi byen ke pou klinisyen klinik yo sèvi ak medikaman èrbal rezonab pou soulaje toksisite dwòg ki asosye ak hCEs oswa evite ensidan an nan hCEs ki enpòtan nan klinik. -medyatè HDI.

Cistanche se yon kalite medikaman Herba e li gen anpil fonksyon

Résumé

Esterases patisipe nan metabolis ~ 10 pousan nan dwòg klinik yo ki gen lyezon ester oswa amid, men esteraz yo te medyatè entèraksyon dwòg/remèd fèy (DDI oswa HDIs) pa te revize an pwofondè, Carboxylesterases (CEs), ki pi. esteraz abondan ki eksprime nan ògàn metabolik mamifè yo, jwe yon wòl enpòtan nan idroliz nan yon varyete de ester andojèn ak ksenobiotik, Nan kò imen an, de carboxylesterases dominan ki gen ladan hCE1 ak hCF2 yo te idantifye ak anpil etidye nan dènye dekad la. Yo te jwenn de anzim sa yo ak aktivite idrolitik nan direksyon pou yon varyete de ester andojèn ak dwòg ki gen ester. Dènye etid yo te demontre ke gwo anpèchman sou hCE yo ka ralanti idroliz substrate CE yo. ki ka afekte pwopriyete farmakokinetik yo epi konsa deklanche potansyèl DDL oswa HDls. Pandan deseni ki sot pase a, yo te jwenn anpil ekstrè èrbal ak konstitye èrbal ak gwo efè inhibition kont CE, ak risk potansyèl yo sou entèraksyon zèb-dwòg (HDls) te atire anpil atansyon tou. Revizyon sa a te konsantre sou pwogrè ki sot pase nan entèraksyon hCEs medyatè zèb-dwòg. Wòl hCE yo nan metabolis dwòg, kapasite inhibition, ak mekanis anpèchman nan yon varyete ekstrè èrbal ak konstitye èrbal kont hCE yo te byen rezime. Anplis de sa, otè yo mete aksan sou defi yo ak pèspektiv nan lavni nan domèn sa a. Tout enfòmasyon ak konesans yo prezante nan revizyon sa a pral trè itil pou famasi yo konprann pi fon entèraksyon metabolik ant konstitiyan èrbal yo ak hCE yo, osi byen ke pou klinisyen klinik yo. itilizasyon rezonabèrbalremèdpou soulaje toksisite dwòg ki asosye ak hCEs oswa evite ensidan an nan HDI ki gen rapò ak hCEs-medyatè klinikman.

Mo kle: moun carboxylesterases(CEs), hCE1. hCE2, entèraksyon zèb-dwòg. Inibitè natirèl

Background

Anzim metaboliz dwòg (DME) jwe yon wòl enpòtan nan clearance metabolik dwòg oswa lòt konpoze ksenobiotik lè yo konvèti molekil lipofil nan metabolit plis idrosolubl, ki ka fasilman elimine nanrenoswa clearance bilyèr. Anpèchman oswa endiksyon DME yo ka afekte pwopriyete famakokinetik dwòg ki ka geri yo epi konsa deklanche entèraksyon dwòg/reb-dwòg (DDI oswa HDIs) ki enpòtan pou klinikman [1-4]. Ajans regilasyon yo, tankou US Food and Drug Administration (FDA) ak Ajans Medikaman Ewopeyen an (EMA), te bay direktiv pou endistri sou evalyasyon potansyèl anpèchman dwòg ki sou devlopman sou DME imen kle yo anvan apwobasyon [5, 6]. Se metabolis dwòg divize an faz I ak faz II reyaksyon. Nan faz I reyaksyon, gwoup polè yo prezante nan molekil yo atravè oksidasyon, rediksyon, ak idroliz. Nan faz II reyaksyon, faz I metabolit oswa konpoze paran yo tèt yo sibi reyaksyon konjigezon ak mote idrofil ki gen ladan asid glukuronik, silfat, glutatyon, oswa asid amine. Pami tout DME li te ye yo ki enplike nan reyaksyon faz I, anzim cytochrome P450 (CYPs) jwe yon wòl enpòtan nan metabolis dwòg, ki te swiv pa esteraz, ki te kontribye nan metabolis ~ 10 pousan nan dwòg klinik yo ki gen lyezon ester oswa amid. Pandan dis dènye deseni ki sot pase yo, DDIs oswa HDIs yo te byen rezime nan CYPs yo nan plizyè revizyon, men entèraksyon dwòg/remèd fèy yo pa te revize an pwofondè [5].

Esteraz yo fè pati fanmi anzim serin idrolaz, ki pataje yon mekanis katalitik konsève ki angaje yon nukleofil serin kle nan yon triyad katalitik. Kòm non yo implique, esteraz katalize idroliz konpoze anpil ak lyezon ester/amid nan alkòl ki koresponn ak asid karboksilik e konsa jwe wòl enpòtan nan yon pakèt pwosesis fizyolojik ak patolojik, tankou metabolis ksenobiotik, omeyostaz lipid, kansè, dyabèt. ak obezite [7,8]. Nan mamifè yo, carboxylesterases (CEs) yo se esteraz ki pi abondan nan ògàn metabolik la (tankou fwa, trip, ak ren), ki jwe yon wòl esansyèl nan idroliz yon varyete ester andojèn ak ksenobiotik epi yo te etidye anpil sou la. deseni ki sot pase [9]. Nan kò imen an, carboxylesterase imen 1 (hCE1) ak carboxylesterase imen 2 (hCE2) se de medyatè kle ki responsab pou metabolis idrolitik nan divès kalite ksenobiotik ester ki gen ladan dwòg ester (tankou oseltamivir, clopidogrel, irinotecan, ak capecitabine) ak toksik anviwònman an. tankou piretroid) [9, 10]. CE1 imen ak CE2 imen pataje 47 pousan idantite sekans asid amine, men de anzim sa yo montre distribisyon substra trè diferan ak espesifik. Anjeneral, hCE1 eksprime anpil nan epatosit imen ak adiposit, ak pi piti kantite nanren, monosit,poumon, trip, tèstikul, kè, ak makrofaj. Par kont. hCE2 eksprime sitou nan ti trip la ak kolon epi li detekte tou nan ren, fwa, kè, sèvo, ak tèstikul. Imèn CEl ak CE2 tou montre espesifik substra diferan. Anjeneral, hCEl prefere idrolize substrats ester yo ak yon ti gwoup alkòl ak yon gwo gwoup acil ki ankonbran, tankou enalapril, oseltamivir, imidapril, clopidogrel, meperidine, D-luciferin methyl ester, ak dwòg ilegal ewoyin ak kokayin [9] . Kontrèman, CE2 prefere idrolize ester ak yon gwoup alkòl relativman gwo ak yon ti gwoup acil, tankou irinotecan, prasugrel, capecitabine, flutamid, ak fluorescein diacetate [8].

Anpèchman sou hCEs ka ralanti idroliz hCEs dwòg substrate nan vivo, epi konsa modile efè famasi ak toksikolojik yo. Pa egzanp, klopidogrel, youn nan ajan antiplakèt yo preskri pi souvan, majorite nan yo ka idrolize rapidman nan yon metabolit inaktif pa hCE1 epatik, sèlman yon ti pwopòsyon nan CYP yo ka aktive pou fòme 2-oxo-. klopidogrel, ki te swiv pa konvèsyon nan metabolit aktif [11-14]. Ko-administrasyon ak inibitè hCE1 ka pasyèlman bloke chemen idrolitik nan clopidogrel, pandan y ap ogmante pousantaj fòmasyon metabolit aktif la atravè bioactivation CYP-medyatè, ki ka ogmante ekspoze a metabolit aktif clopidogrel ak amelyore efè antiplakèt li yo. Anplis de sa, irinotecan, yon dwòg substrate hCE2, ka deklanche gwo dyare reta akòz twòp pwodiksyon SN-38(metabolit idrolitik irinotecan) nan ti trip la, ko-administrasyon ak inibitè hCE2 ki pisan ka amelyore CPT{{11 }} asosye dyare ki menase lavi nan pasyan yo e konsa amelyore kalite lavi pasyan an [15-18]. Avèk objektif sa a nan tèt ou, anpil inibitè hCE2 yo te devlope pou soulaje toksisite irinotecan-induit oswa pwolonje mwatye lavi yo nan dwòg substrate hCE2.

Wòl kle CE yo nan tou de sante moun ak metabolis ksenobiotik eksite gwo enterè nan dekouvèt inibitè CEs pou modile metabolis andojèn oswa amelyore rezilta pasyan yo administre dwòg ester, osi byen ke pou evite risk potansyèl de DDI oswa HDIs. Pandan dis dènye deseni ki sot pase yo, yo te devlope yon panèl isoform-espesifik substrats optik pwofonde, ki fòtman fasilite tès depistaj segondè-debi ak karakterizasyon nan modulateur CEs ak envestigasyon yo sou hCEs ki asosye DDI oswa HDIs [19-22]. Avèk èd substrats pwofonde optik ki fèk devlope sa yo, yo te byen envestige efè inhibition ekstrè èrbal ak elektè yo sou hCEs [9]. Lè ou konsidere ke medikaman èrbal yo lajman ki itilize nan peyi pwovens Lazi pou tretman divès maladi nan klinik, li nesesè pou mennen ankèt sou entèraksyon metabolik nan èrbal konstitye ak hCEs anvan itilizasyon konbinezon nan medikaman èrbal ak dwòg klinik. Avèk entansyon pou amelyore konesans lektè a sou HDIs ki asosye ak hCE yo, wòl hCE yo nan dispozisyon dwòg, efè inhibition medikaman èrbal, potansyèl anpèchman, ak mekanis aksyon èrbal konstitye kont hCE yo te byen rezime nan sa a. revize. Tout enfòmasyon ak konesans prezante nan revizyon sa a pral trè itil pou konpreyansyon pwofon nan entèraksyon ki genyen ant konstitiyan èrbal ak hCEs, osi byen ke pou klinisyen klinik yo sèvi ak rezonab medikaman èrbal pou soulaje toksisite dwòg ki asosye ak hCEs oswa evite ensidan an nan klinik ki enpòtan. hCEs-medyatè HDI.

Imèn CEs dwòg substrate

CE imen yo se anzim kle ki soti nan superfamiy serine hydrolase, ki efikasman katalize idroliz yon varyete ester/amid ki gen pwodui pharmaceutique [23-25]. Li se lajman rekonèt ke fonksyon an nan hCEs ka enfliyanse dwògmetabolisak rezilta klinik yo. Nan revizyon sa a, nou dekri dwòg substrate li te ye nan hCE1 ak hCE2 epi mete aksan sou enpòtans fonksyon hCEs nan farmakoterapi kontanporen [26, 27].

Kòm youn nan anzim ki pi enpòtan nan faz I ki metabolize dwòg, hCE1 patisipe nan detoksikasyon toksin ak metabolis dwòg (Tablo 1). Sou yon bò, hCE1 medyatè aktivasyon metabolik anpil prodrogs (tankou temocapril, oseltamivir, sacubitril, elatriye). )[27. Nan lòt men an, hCE1 ankouraje metabolik inaktivasyon ak clearance nan kèk dwòg esterifye (tankou clopidogrel, methylphenidate, ak kokayin, elatriye). Yon etid resan rapòte ke yon nouvo klas nan pwomèt antikanse

konpoze fosfo-nonsteroidal,anti-enflamatwadwòg (fosfò-NSAIDs), yo tou inaktive pa hCEl ak hCEl inhibiteurs pral amelyore efikasite nan fosfo-NSAIDs sa yo tou de nan vitro ak nan vivo. Kòm pou hCE2, li te rapòte responsab pou aktivasyon an nan plizyè prodrog anti-timè, pou egzanp, CPT -11 ak LY2334737 (Tablo 1) [28]. Aktyèlman, anpil faktè ki gen ladan dwòg, faktè jenetik, ak sitiyasyon maladi, yo te rapòte ka lakòz moun ak tisi diferans nan tou de ekspresyon ak fonksyon nan hCE1 ak hCE2, ak plis enfliyanse rezilta klinik yo nan dwòg substrate hCEs [29].

Faktè jenetik la se te youn nan faktè yo etidye anpil ki afekte rezilta klinik yo nan dwòg substra CEs [44, 45]. Pandan deseni ki sot pase a, yo te rapòte yon gwo kantite polimorfism sèl-nukleotid (SNP) nan baz done NCBI SNP. Miyò, frekans alèl ak aplotip nan SNP li te ye yo te montre diferans enpòtan nan mitan diferan gwoup etnik yo. Pou egzanp, D260fs ak G143E varyant yo te de SNP fonksyonèl enpòtan nan popilasyon Blakaz, pandan y ap de polimorfism jenetik CES1 sa yo pa te jwenn nan yon popilasyon Koreyen. Jiska kounye a, yo te rapòte anpil varyant jenetik fonksyonèl nan CES1 ak CES2, ki ka asosye ak diferans endividyèl nan repons yo nan famakoterapi kontanporen [10,46-49]. Clopidogrel se yon prodrog ki te lajman itilize pou anpeche agrégation plakèt. Apre administrasyon oral, plis pase 85 pousan nan clopidogrel ka idrolize rapidman nan asid karboksilik li yo (yon metabolit inaktif) pa hCE1.Zhu et al. Rapòte ke varyant CES1 G143E ak D260fs diminye aktivite hCE1, ki te afekte metabolis clopidogrel [46][10]. Aspirin se yon ajan antiplakèt ki souvan itilize pou prevansyon evènman serebral ak kadyovaskilè. Aspirin se tou yon dwòg substrate CEs ki se sitou idrolize pa gastwoentestinal CE2 pou fòme metabolit idrolitik aktif li yo. Tang et al. rapòte ke Variant CES2 A139T a diminye aktivite CES2 imen e konsa diminye idroliz aspirin [46]. Yo te rapòte tou asosyasyon ant SNP nan jèn CES2 imen an ak idroliz CPT -11 [48,50]. Pami volontè Japonè yo, varyant CES2 rs72547531 ak rs72547532 yo te asosye ak diminye aktivite CE2 imen ak aktivite idwoliz CPT-11 redwi nan vivo. [48] ​​Anplis, estati maladi a kapab afekte ekspresyon oswa fonksyon CE yo ak repons dwòg la. Xu et al kolekte epi analize 18 kalite timè, yo te jwenn 2 kalite (timè vezikulèr ak lenfom) pa t 'eksprime hCE2, 5 kalite eksprime fèb hCE2, ak 11 kalite eksprime modere ak wo nivo hCE2. Anplis de sa, pwoteyin CE2 te trè varyab pami echantiyon fwa yo, ak yon ran 15-pli nan sitosol la ak yon seri 3-pli nan fraksyon mikrosòm. Pi enpòtan. ekspresyon pwoteyin microsomal hCE2 nan fwa a te siyifikativman korelasyon ak aktivasyon irinotecan nan SN -38 [51]. LY2334737 se yon prodrog oral nan ajan antikansè klinikman efikas, gemcitabine. Se idwoliz la nan LY2334737 nan gemcitabine medyatè pa hCE2.Yon etid resan ekspoze ekspresyon selilè hCE2 a bay sansiblite prodrog [43]. Piske de anzim sa yo jwe yon wòl enpòtan nan idroliz yon varyete de ester andojèn ak dwòg ki gen ester, gwo anpèchman sou CE imen an ka ralanti idroliz substrate CE yo, ki ka afekte pwopriyete farmakokinetik yo e konsa deklanche potansyèl dwòg / remèd fèy. - entèraksyon dwòg.

CES medyatè entèraksyon zèb-dwòg

Kòm yon klas enpòtan nan faz I anzim metabolize dwòg, hCE yo jwe yon wòl kle nan detoksikasyon toksin ak metabolis dwòg. Depi yo rapòte aktivite katalitik CEs yo afekte efikasite ak rezilta klinik anpil dwòg esterifye, anpèchman pisan hCE yo pa engredyan zèb ka lakòz entèraksyon zèb-dwòg. Kidonk, ekstrè zèb yo rapòte oswa konstitye èrbal ki montre anpèchman ki pisan nan direksyon pou CE yo rezime epi diskite nan seksyon sa a.

Ekstrè èrbal ak aktivite anpèchman CEs

Yon kantite etid yo te envestige efè inhibition nan ekstrè zèb sou aktivite hCEs. Ekstrè èrbal yo ki montre efè inhibitor sou hCE yo ki nan lis nan Tablo 2. White Mulberry Root-bark (WMR) se yon èrbal Chinwa manjab ki itilize pou tretman enflamasyon, nefrit, ak opresyon. Ekstrè etanòl la soti nan WMR parèt gwo efè inhibition kont hCE2 ak valè a IC50 30.32 ug/mL【52】. Ekstrè brut Fructus Psoraleae (FP) te montre tou yon efè inhibition enpòtan nan direksyon idroliz FD hCE 2-medyatè, ak aktivite katalitik hCE2 ta ka konplètman anpeche nan yon konsantrasyon 12 ug / mL pandan y ap ekstrè etanòl nan FP. montre efè inhibition relativman fèb nan direksyon hCEI nan menm dòz la. Efè inhibition sou hCE2 pa ekstrè diferan nan Salvia miltiorrhiza ("Danshen") prepare lè l sèvi avèk dlo cho, asetòn, oswa 56 pousan etanòl. Jan rezime nan Tablo 2, ekstrè sòlvan òganik nan rasin "Danshen" te montre pi fò inhibitory nan direksyon hCE2 ak valè IC50 la detèmine osi ba ke 160 ng / ml [53], sijere ke inibitè hCE2 ki pisan yo prezan nan asetòn oswa etanolik "Danshen". ekstrè rasin". Li se vo anyen ke ekstrè asetòn nan "Danshen rasin", nou kapab diminye sansiblite nan selil U373G eksprime hCE2 nan irinotecan, sijere ke inibitè yo hCE2 ki soti nan "Danshen rasin" yo pèmeyab selil epi yo ka modile SN{{ 22}} pwodiksyon an vivo. Yon lòt etid te jwenn ke plan St John, nwa cohosh, ak ekstrè rasin jenjanm kapab potansyèlman anpeche CEs medyatè biotransformation nan irinotecan. Jan yo montre nan Tablo 2, laanpèchmankapasitenan ekstrè èrbal sa yo te klase kòm nwa cohosh > jenjanm > plan St John [54]. Anplis de sa, Li et al yo te sistematik kolekte epi evalye efè inhibition 100 ekstrè èrbal sou hCE2 lè l sèvi avèk FD kòm yon substrate sond (Tablo 3), ki bay enfòmasyon enpòtan pou etid la plis sou èrbal yo konstitye ak hCEs.anpèchmanaktivite [55].

Anpèchman nan èrbal konstitye sou CEs imen

Flavonoid. Flavonoid yo se konpoze polifenolik ki lajman distribiye nan legim, fwi, ak bwason, tankou te ak diven, ki satisfè pwopriyete famasi. Etid resan yo te demontre ke kèk flavonoid natirèl, ki gen ladan 5,6-dihydroxyflavone, hispidulin, eupatilin, isorhamnetin ak apigenin 7-O-methyl etè, se inibitè fò kont hCE2 [56], pandan y ap nevadensin, yon abondan. natirèl konstitye soti nan Lysionotus pauciflorus Maxim., se yon inibitè relativman espesifik nan hCE1 [57]. Solèy et al yo te jwenn engredyan yo pi gwo nan FP, ki gen ladan neobavaisoflavone, corylifolinin, Corey Olin, psoralen, corylin, ak bavachinin te montre fò anpèchman nan direksyon pou aktivite a nan hCE1 nan yon fason ki depann de dòz [58]. Li et al te rapòte ke pi gwo konstitye nan Fructus Psoraleae, isobavachalcone, ki gen ladan neobavaiso flavone, bavachinin, kortisol A, ak bakuchiol ka pisan anpeche hCE 2-medyatè idroliz FD nan HLM [55]. Tou de trase Lineweaver-Burk ak Dixon te demontre ke senk flavonoid natirèl sa yo kont hCE2 nan HLM te fonksyone kòm yon inibitè ki pa konpetitif kont hCE2-medyatè idroliz FD nan HLM, ak K la; valè evalye kòm 3.89 μM, 1.64 μM, 1.12μM, 0.62μM, ak 2.12 μM, respektivman. Liu et al te idantifye ak karakterize flavonoid yo pi gwo nan White Mulberry Rasin-jape yo se natirèlman ki rive inibitè hCE2, lè l sèvi avèk analiz chimik anprent konbine avèk tès anpèchman hCE2 [52]. Sou baz tan retansyon LC, UV ak MS done espèk, twa pi gwo konstitye nan White Mulberry Rasin-jape yo byen idantifye kòm SD (sanggenone D), KG (kuwanon G), ak SC (sanggenone C). Valè yo tou nan SD, KG, ak SC kont CE2 nan HLM yo te evalye kòm 1.09 uM, 1.14uM, ak 1.02 uM, respektivman 52]. Konklizyon sa yo trè itil pou famasi medsin yo konsepsyon ak devlope pi pisan ak trè selektif flavonoid-kalite hCE2 inhibiteurs [64].

Triterpenoids. Triterpenoids se yon gwoup divès kalite pwodwi natirèl ak distribisyon lajè, divèsite chimik segondè, ak pwopriyete famasi enpòtan. Zou et al kolekte yon seri de triterpenoid natirèl ak teste yoinhibiteurefèkont CE yo lè l sèvi avèk D-luciferin methyl

(DME), ak ester 6,8-diklor-9,9-dimetil-7-oxo-7,9-dihydropyridine-2-il benzoate (DDAB) kòm substra optik espesifik pou hCE1, ak hCE2, respektivman. Apre tès depistaj triterpenoid natirèl sa yo, asid oleanolik (OA), ak asid ursolik (UA) yo te jwenn ak gwo efè inhibition sou hCEI pandan y ap montre fèb efè inhibition sou hCE2 [59]. Douz nouvo ak dis pwotostan triterpenoid li te ye yo te izole nan rizòm Alismaorientale, pandan y ap kat nan yo (Alismanol B, 25-O-Ethylalisol A, Alismanol D, Alismanol F) te montre aktivite inhibition modere epi yo te selektif nan direksyon anzim hCE2, ak valè ICs 8.68,4.72,4.58, ak 2.02 μM, respektivman 【65】. Anplis, sinetik anpèchman Alismanol F nan direksyon hCE2-medyatè4-benzoyl-N-butil-1,8-naftalimid (MPN) idroliz te etabli, ak K a; valè te detèmine osi ba ke 1.76 μM lè l sèvi avèk yon modèl anpèchman melanje.

Asid gra yo prezan nan anpil ekstrè èrbal. Dènye travay rapòte anpèchman aktivite hCEs lè l sèvi avèk THP1 monosit / makrofaj ak hCEs pa asid gra. Crow et al. te twouve ke pifò asid gra natirèlman anpeche aktivite idrolitik hCE1, ak valè IC50 yo nan seri micromolar, ak asid gra enstore yo parèt pi byen.inhibiteurefèsou hCE1 pase satire yo, men yo pa t montre gwo anpèchman nan direksyon pou hCE2 (Tablo 4). Pami asid gra sa yo teste, 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-Eicosatetraenoic asid (asid arachidonik, C20:4 ω6) te montre efè inhibition pi fò nan direksyon hCE1, ak valè IC50 2 µM [60].

Lòt moun Anplis konpoze ki mansyone anwo yo, yo rapòte tou lòt konpoze ki gen kapasite anpèchman carboxylesterase. Wang et. Al jwenn glikozid fenolik ak monoterpenoid nan rasin Euphorbia bracteolate, tout nan yo te montre efè a inhibition kont hCE2 pa MPN ki baze sou fluoresans byoessai in vitro, ak pi fò inibitè scopoletin -7-O- -d-( 6'-galloyl)-glucopyranoside (IC50 7.17 μM) [61]. Shikonin, yon konpoze natirèl naphthoquinone ki sòti nan zèb Lithospermumerythrorhizon, lajman itilize pou divès aktivite famasi li yo. Yon etid resan montre ke shikonin siyifikativman anpeche aktivite CE2 lè yo itilize FD ak NCEN kòm substrat [62]. Yon envestigasyon chimik nan rasin Euphorbia ebracteolate te idantifye dizwit diterpenoid ak glikozid e pifò nan yo te montre efè inhibiteur modere kont hCE2 [63]. Dènye etid yo te montre ke kèk tanshinone yo se inibitè hCEs ki pisan nan direksyon tou de hCE1 ak hCE2 nan vitro, tankou tanshinone IIA ak tanshinone I. Pandan se tan, kapasite yo pou afekte anpèchman intraselilè hCE2 te teste lè l sèvi avèk 4-methylumbelliferone acetate ({{20). }}MUA) kòm yon substra. Lè w sèvi ak selil ki eksprime hCE2, tanshinone IIA ak tanshinone mwen te pwouve yo te kapab redwi sansiblite selil yo nan CPT-11, akòz diminye pwodiksyon SN-38 [53]. Travay resan yo te demontre ke tanshinone IIA, tanshinone I, dihydrotanshinone, ak cryptotanshinone te tout anpèchman irevokabl nan hCEs epi yo ka inaktive CE imen tou de nan vitro ak nan sistèm kilti selil yo epi yo ka modile metabolis nan dwòg esterifye oseltamivir [64].

Konklizyon ak pèspektiv nan lavni

Pandan deseni ki sot pase a, yo te byen envestige wòl kle hCE yo nan idroliz yon varyete ester andojèn ak ksenobiotik. Lè nou konsidere wòl enpòtan hCE yo nan metabolis andojèn ak ksenobiotik, li nesesè pou evalye efè regilasyon dwòg klinik yo ak medikaman èrbal sou hCE yo, epi prevwa efè potansyèl benefisye oswa endezirab entèraksyon herb-endobyotik ki asosye ak hCEs oswa èrb-. entèraksyon dwòg (HDIs). Pandan dis ane ki sot pase yo, byochimis yo te fè yon zouti enpòtan nan devlopman nan optik pratik ak espesifik

substrats pou deteksyon hCE1 oswa hCE2 nan sistèm byolojik konplike [66-69], ki fòtman fasilite tès depistaj segondè-debi ak karakterizasyon nan modulateur hCE1 (tankou inibitè, inaktivatè, simulateur, ak induktè) ak plis envestigasyon sou HDI ki asosye ak hCEs. . Avèk substrats sond sa yo nan men yo, anpèchman oswa tès endiksyon ekstrè èrbal oswa èrbal konstitye sou hCEs nan preparasyon tisi oswa sistèm k ap viv yo ka fèt nan yon fason ki pi pratik ak efikas. Jiska kounye a, yo te jwenn yon varyete ekstrè èrbal ak konstitye èrbal ak aktivite anpèchman hCEs. Sepandan, pi fò nan envestigasyon anvan yo sou anpèchman hCE yo te fèt nan mikrosòm fwa, ak kapasite nan tout rapòte èrbal konstitye vize hCEs entraselilè ak puisans yo kont hCEs nan sistèm k ap viv yo pa te byen envestige. Kidonk, li nesesè ijan pou konstwi metòd plis pratik pou tès depistaj ak karakterizasyon efè inhibition nan èrbal konstitye vize hCEs entraselilè nan sistèm k ap viv oswa nan vivo [70]. Pou ekstrè èrbal sa yo ak aktivite anpèchman hCEs fò, li nesesè plis idantifye pi gwo inibitè natirèl yo soti nan remèd fèy. Nan ka sa yo, yo ta dwe itilize analiz anprent chimik nan konbinezon ak tès anpèchman ki baze sou fluoresans, yo te itilize yon estrateji konsa pou idantifye ak karakterize inibitè natirèl hCE2 nan plizyè medikaman èrbal [55]. Anplis de sa, pi byen predi HDI ki asosye ak hCEs klinikman enpòtan, li trè nesesè pou fè ekstrapolasyon in vitro-in vivo (IVIVE) lè l sèvi avèk done serye sou tou de èt imen ak inibitè hCEs, ki gen ladan paramèt fizyolojik pasyan an patikilye, pharmacokinetic la. done, ak konstan anpèchman nan pi gwo inibitè hCEs nan tisi imen. Ansanm, done ki disponib kounye a mande pou plis etid apwofondi sou entèraksyon zèb-endobiotik ki asosye ak hCEs oswa entèraksyon zèb-dwòg (HDIs), tankou fonksyon byolojik hCEs nan metabolis andojèn, enpòtans hCEs nan maladi imen, repons nan inibitè hCEs sou CEs mamifè ki soti nan divès espès, osi byen ke entèraksyon ki genyen ant hCEs ak ligand yo. Tout etid sa yo pral trè itil pou plis envestigasyon sou HDI ki asosye ak hCEs ak konsekans posib yo.

Referans

1. Fang ZZhang YY, Wang XL, et al. Bioactivation nan konstitiyan èrbal: alèt senp nan sistèm nan konplèks. Ekspè Opin.Drug Metab.Toxicol.2011;7:989-1007.

2. Hanlon JT, Sloane RJ, Pieper CF, et al. Negatif . Reyaksyon Medikaman yo (ADRs) Asosye ak Entèaksyon Dwòg-Dwòg ak Dwòg-Maladi nan pasyan ekstèn Frail Elderly,J Am Geriatr Soc 2010;58:166-166.

3. Hu ZP, Yang XX, Ho PCL, et al.herb-dwòg entèraksyon -Yon revizyon literati, Drugs 2005;65:1239-1282.

4. Izzo AA. Entèraksyon zèb-dwòg: yon apèsi sou prèv klinik la, Fund Clin Pharmacol 2005;19:1-16.

5. Schreck I, Yasuda S, Beck S, et al. Evalyasyon Cyp450 Endiksyon anzim nan fre epatosit imen: Konpare Fda ak Ema Ddi Gid Drug Metab Rev2015;47:127-128.

6. Barberan O, Ijaali I, Dubus E, et al.Prediksyon nan entèraksyon dwòg-dwòg ki baze sou anpèchman lè l sèvi avèk baz konesans auriscope ADME/DDI (R) ki soti nan done in vitro ak nan vivo. Etid ka sou FDA rekòmande nan substrats sond vivo, Drug Metab Rev 2006;38:79-80.

7. Fu SN, Yang L, Li P, et al. Metabol lipid aberan deranje omeyostazi kalsyòm ki lakòz estrès retikul andoplasmik fwa nan obezite, Nature 2011; 473: 528-531.

8. Dominguez E.Galmozzi A, Chang JW, et al. Fenotip entegre ak pwofil ki baze sou aktivite lye Ces3 ak obezite ak dyabèt, Nat Chem Biol 2014;10:113-121.

9. Wang DD.Zou LW, Jin Q.et al. Carboxilesterases imen: yon revizyon konplè. Acta Pharmaceutica Sinica B2018.85)699-712.

10. Zhu HJ, Wang XW, Gawronski BE, et al. Carboxvylesterase I kòm yon detèminan nan metabolis klopidogrel ak aktivasyon, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013;344:665-672.

11. Neuvonen M,Tarkiainen EK, Tornio A,etal.Efè Variants Jenetik sou Carboxylesterase 1 Gene Expression, and Clopidogrel Pharmacokinetics and Antiplatelet Effects, Basic Clin Pharmacol 2018;122:341-345.

12.Shao H, Lu J, Xu YT, et al.Potansyèl entèraksyon metabolik ant Clopidogrel ak Sulfonylurea Ajan Antidyabetik: Efè sou Clopidogrel Bioactivation, Farmakoloji 2016; 97: 18-24.

13. Zou JJ, Ding L. Tan J, et al. Farmakokinetik klopidogrel nan volontè Chinwa ki an sante Pharmazie 2012;67:792-794.

14. Zhu YO, Zhou J.Idantifikasyon Patisipasyon Siyifikatif ak Wòl Mekanistik CYP3A4/5 nan Clopidogrel Bioactivation.Acs Med Chem Lett 2012; 3: 844-849.

15.Lokiec F, Canal P, MathieuBoue A,et al. CPT-11 metabolis nan san, kòlè ak pipi nan pasyan kansè, Eur JCancer 1995;31A:947-947.

16. Yano H, Kayukawa S, Iida S, et al. Ekspresyon twòp nan carboxylesterase -2 rezilta nan amelyore efikasite nan inibitè topoisomerase I, irinotecan (CPT11). pou myeloma miltip, Cancer Sci 2008;99:2309-2314.

17. Weirdly M, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Yon carboxylesterase imen amelyore pou terapi anzim/pwodrog ak CPT-11, Cancer Gene Ther 2008;15:183-192.

18. Tobin PJ, Seale P, Lee S, et al. Metabolis nan vitro irinotecan (CPT-11) pa carboxylesterase ak beta-glucuronidase nan timè kolorektal imen.,J Clin Oncol 2005;23:283s-283s.

19. Wang DD, Jin Q, Zou LW, et al. Yon Capteur bioluminesan pou deteksyon trè selektif ak sansib nan karboksilesteraz imen 1 nan echantiyon byolojik konplèks, Chem Commun 2016; 52:3183-3186.

20. Feng L, Liu ZM, Xu L, et al. Yon pwofonde fliyoresan longèdonn ki trè selektif pou deteksyon carboxylesterase imen 2 ak aplikasyon byomedikal li yo, Chem Commun 2014; 50:14519-14522.

21. Feng L, Liu ZM, Hou J, et al. Yon pwofonde ESIPT fliyoresan trè selektif pou deteksyon moun carboxylesterase 2 ak aplikasyon byolojik li yo, Biosens Bioelectron 2015; 65:9-15.

22. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. Yon Sond Fluoresan Rasyonometrik de Foton pou Imaging Carboxylesterase 2 nan Selil Vivan ak Tisi, Acs Appl Mater Inter 2015; 7:28474-28481.

23. Potter PM, Wolverton JS, Morton CL, et al. Domèn lokalizasyon selilè yon lapen ak yon karboksilesteraz imen: Enfliyans sou metabolis irinotecan (CPT-11) pa anzim lapen an, Cancer Res 1998;58:3627-3632.

24. Sanghani SP, Sanghani PC, Schiel MA, et al. Carboxylesterases Imèn: Yon Mizajou sou CES1, CES2, ak CES3, Protein Peptide Lett 2009; 16:1207-1214.

25. Satoh T, Hosokawa M. Estrikti, fonksyon ak règleman carboxylesterases, Chem-Biol Interact 2006; 162:195-211.

26. Ross MK, Crow JA. Carboxylesterases imen ak wòl yo nan metabolis ksenobiotik ak andobiotik, J Biochem Mol Toxic 2007; 21:187-196.

27. Hosokawa M. Estrikti ak pwopriyete katalitik nan izozim carboxylesterase ki enplike nan aktivasyon metabolik prodrogs, Molecules 2008; 13:412-431.

28. Imai T, Ohura K. Wòl nan Carboxylesterase nan entesten nan absòpsyon oral nan Prodrugs, Curr Drug Metab 2010; 11:793-805.

29. Xu YJ, Zhang CL, Li WX, et al. Règleman nan Xenobiotics ak Endobiotics sou Carboxylesterases: Yon Revizyon konplè, Eur J Drug Metab Ph 2016; 41:321-330.

30. Thomsen R, Rasmussen HB, Linnet K. Metabolism Dwòg In Vitro pa Carboxylesterase Imèn 1 ak Konsantre sou Angiotensin-Konvèti Inibitè Anzim, Drug Metab Rev 2014; 45:192-193.

31. Takahashi S, Katoh M, Saitoh T, et al. Sinetik allosterik nan Carboxylesterase Imèn 1: Diferans Espès ak Varyab Endividyèl, J Pharm Sci-Us 2008; 97:5434-5445.

32. Shi J, Wang XW, Nguyen J, et al. Sacubitril se selektivman aktive pa carboxylesterase 1 (CES1) nan fwa a ak aktivasyon an afekte pa varyasyon jenetik CES1, Faseb Journal 2016; 30.

33. Solèy ZJ, Murry DJ, Sanghani SP, et al. Methylphenidate idrolize stereoselectively pa carboxylesterase imen CES1A1, J Pharmacol Exp Ther 2004; 310:469-476.

34. Lv X, Wang DD, Feng L, et al. Yon reyaksyon makè trè selektif pou mezire aktivite carboxylesterase imen 1 nan echantiyon byolojik konplèks, RSC Adv 2016; 6:4302-4309.

35. Higuchi R, Fukami T, Nakajima M, et al. Methemoglobinemia ki pwovoke nan prilokain ak lidokayin ki te koze pa moun Carboxylesterase-, CYP2E1-, ak CYP3A4-Medyate Aktivasyon Metabolik, Metabolis Medikaman ak Dispozisyon 2013; 41:1220-1230.

36. Parker RB, Hu ZY, Meibohm B, et al. Efè Alkòl sou Metabolis Dwòg Carboxylesterase Imèn, Clin Pharmacokinet 2015; 54:627-638.

37. Zhang J, Burnell JC, Dumaual N, et al. Obligasyon ak idroliz meperidin pa carboxylesterase fwa moun hCE -1, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999; 290:314-318.

38. Quinney SK, Sanghani SP, Davis WI, et al. Idwoliz nan capecitabine nan 5'-deoxy-5-fluorocytidine pa carboxylesterases imen ak anpèchman pa loperamid, The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 2005; 313:1011-1016.

39. Hatfield MJ, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Byochimik ak analiz molekilè nan idroliz carboxylesterase-medyatè nan kokayin ak ewoyin, Brit J Pharmacol 2010; 160:1916-1928.

40. Williams ET, Jones KO, Ponsler GD, et al. Biotransformation nan prasugrel, yon nouvo thienopyridine prodrog la, pa carboxylesterases imen 1 ak 2, Drug Metab Dispos 2008; 36:1227-1232.

41. Fukami T, Takahashi S, Nakagawa N, et al. Evalyasyon in vitro nan efè inhibition nan dwòg antidyabetik ak antihyperlipidemic sou aktivite Carboxylesterase imen, metabolis dwòg ak dispozisyon 2010; 38:2173-2178.

42. Watanabe A, Fukami T, Nakajima M, et al. Arylacetamide Deacetylase imen se yon anzim prensipal nan idroliz flutamid, metabolis dwòg ak dispozisyon 2009; 37:1513-1520.

43. Pratt SE, Durland-Busbice S, Shepard RL, et al. Carboxylesterase imen -2 Idrolize Prodrog Gemcitabine (LY2334737) ak Konfere Sansiblite Prodrog nan selil kansè yo, Clin Cancer Res 2013; 19:1159-1168.

44. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Asosyasyon carboxylesterase 1A jenotip ak irinotecan pharmacokinetics nan pasyan kansè Japonè, jounal Britanik nan famasi klinik 2010; 70:222-233.

45. Yoshimura M, Kimura T, Ishii M, et al. Polymorphisms fonksyonèl nan carboxylesterase1A2 (CES1A2) jèn enplike espesifik pwoteyin 1 (Sp1) obligatwa sit, byochimik ak byofizik rechèch kominikasyon 2008; 369:939-942.

46. ​​Tang M, Mukundan M, Yang J, et al. Ajan antiplakèt aspirin ak klopidogrel yo idrolize pa carboxylesterases diferan, ak clopidogrel se transesterifikasyon nan prezans alkòl etilik, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006; 319:1467-1476.

47. Shi J, Wang XW, Eyler RF, et al. Asosyasyon de Aktivasyon Oseltamivir ak sèks ak Carboxylesterase 1 polimorfism jenetik, debaz

Clin Pharmacol 2016; 119:555-561.

48. Kubo T, Kim SR, Sai K, et al. Karakterizasyon fonksyonèl twa polimorfism nukleotid sèl ki fèt natirèlman nan jèn CES2 ki kode carboxylesterase 2 (HCE-2), Drug Metabolism and Disposition 2005; 33:1482-1487.

49. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Asosyasyon carboxylesterase 1A jenotip ak irinotecan pharmacokinetics nan pasyan kansè Japonè, jounal Britanik nan famasi klinik 2010; 70:222-233.

50. Nemoda Z, Angyal N, Tarnok Z, et al. Carboxylesterase 1 polymorphism jèn ak repons methylphenidate nan ADHD, Neuropharmacology 2009; 57:731-733.

51. Xu G, Zhang WH, Ma MK, et al. Carboxilesterase imen 2 souvan eksprime nan tisi timè epi li gen rapò ak aktivasyon irinotecan, Clinical Cancer Research 2002; 8:2605-2611.

52. Liu YJ, Li SY, Hou J, et al. Idantifikasyon ak karakterizasyon inibitè ki rive natirèlman kont carboxylesterase imen 2 nan White Mulberry Root-bark, Fitoterapia 2016; 115:57-63.

53. Hatfield MJ, Tsurkan LG, Hyatt JL, et al. Modulation nan metabolis esterifye dwòg pa Tanshinones soti nan Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), Journal of Natural Products 2013; 76:36-44.

54. Gorman GS, Coward L, Darby A, et al. Efè sipleman èrbal sou byoaktivasyon ajan chimyoterapi, J Pharm Pharmacol 2013; 65:1014-1025.

55. Li YG, Hou J, Li SY, et al. Fructus Psoraleae gen konpoze natirèl ak efè inhibitor ki pisan nan direksyon pou moun carboxylesterase 2, Fitoterapia 2015; 101:99-106.

56. Weng ZM, Ge GB, Dou TY, et al. Karakterizasyon ak etid relasyon estrikti-aktivite nan flavonoid kòm inibitè kont carboxylesterase imen 2, Bioorganic Chimi 2018; 77:320-329.

57. Wang YQ, Weng ZM, Dou TY, et al. Nevadensin se yon inibitè selektif natirèlman nan carboxylesterase imen 1, Int J Biol Macromol 2018; 120:1944-1954.

58. Solèy DX, Ge GB, Dong PP, et al. Konpòtman anpèchman nan engredyan Fructus psoraleae nan direksyon pou moun carboxylesterase 1 (hCES1), Xenobiotica 2016; 46:503-510.

59. Zhuang S, Wang H, Ding K, et al. Entèaksyon nan benzotriazole UV estabilize ak albumin serom imen: Atomik Sur devwale pa byodetèktè, spèktroskopi ak simulation dinamik molekilè, Chemosphere 2016; 144:1050-1059.

60. Crow JA, Herring KL, Xie S, et al. Anpèchman nan aktivite carboxylesterase nan THP1 monosit / makrofaj ak recombinant moun carboxylesterase 1 pa oxysterols ak asid gra, Bba-Mol Cell Biol L 2010; 1801:31-41.

61. Wang AH, Huo XK, Feng L, et al. Glikozid fenolik ak monoterpenoid ki soti nan rasin Euphorbia ebracteolate ak byoaktivite yo, Fitoterapia 2017; 121:175-182.

62. Yoon KJ, Qi J, Remack JS, et al. Devlopman yon prodrog etoposid pou terapi doub prodrog-anzim antitumor, Molecular Cancer Therapeutics 2006; 5:1577-1584.

63. Wang AH, Tian XG, Cui YL, et al. Diterpenoid ki soti nan rasin Euphorbia ebracteolate ak efè inhibition yo sou carboxylesterase imen 2, Phytochemistry 2018; 146:82-90.

64. Hatfield MJ, Binder RJ, Gannon R, et al. Anpèchman irevokabl nan Carboxylesterases imen pa Tanshinone Anhydrides izole nan Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), J Nat Prod 2018.

65. Mai ZP, Zhou K, Ge GB, et al. Protostane Triterpenoids soti nan rizòm nan Alisma Orientale Egzibisyon efè inhibition sou moun Carboxylesterase 2, Journal of Natural Products 2015; 78:2372-2380.

66. Wang DD, Zou LW, Jin Q, et al. Dènye pwogrè nan dekouvèt inhibiteurs natirèl kont carboxylesterases imen. Fitoterapia, 2017, 117: 84-95.

67. Zou LW, Jin Q, Wang DD, et al. Inibitè Carboxylesterase: yon aktyalizasyon, Curr Med Chem, 2018, 25: 1627-1649.

68. Ma HY, Yang JD, Hou J, et al. Comparativemetabolism nan DDAO benzoate nan mikrosòm fwa ki soti nan divès espès. Toxicol in Vitro, 2017, 44: 280-286.

69. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. Yon pwofonde fliyoresan tou pre-enfrawouj ki trè selektif pou carboxylesterase 2 ak aplikasyon bioimaging li yo nan selil k ap viv ak bèt yo. Biosens Bioelectron, 2016, 83: 193-199.

70. Lei W, Wang DD, Dou TY, et al. Evalyasyon efè inhibition piretroyid kont carboxylesterases imen. Toxicol Appl Pharmacol, 2017, 321: 48-56.