Ekspresyon Clr-f kontwole omeyostaz iminitè ren ak metabolik

C-type lectin ki gen rapò ak pwoteyin, Clr-f, kode pa Clec2h nan sourit NK jèn konplèks (NKC), se yon manm nan yon fanmi nan lektin regilasyon iminitè ki gide repons iminitè nan tisi diferan nan kò a. Clr-f trè eksprime nan ren an; sepandan, aktivite li nan ògàn sa a se enkoni. Pou evalye egzijans pou Clr-f nan sante ak fonksyon ren, nou te pwodwi yon sourit Clr-f-defisi (Clr-f-/-) pa sipresyon vize nan jèn Clec2h la. Sourit ki manke Clr-f te montre blesi glomerulè ak tubulaires, imunoglobulin ak C3 konpleman depo pwoteyin ren, ak siyifikatif akimilasyon lipid nan vant ak ektopik. Analiz pwofil transkripsyon ren antye nan sourit Clr-f-/- nan 7, 13, ak 24 semèn ki gen laj revele yon disregulation dinamik nan pwosesis metabolik lipid, repons estrès, ak medyatè enflamatwa. Egzamen kontribisyon iminitè a nan patoloji ren sourit Clr-f-/- idantifye IL-12 ak IFN ki wo nan selil tubulointerstitium la, ak yon popilasyon netrofil ak lenfosit T ak B ki enfiltre. Prezans ensilte sa yo nan yon background Rag1-/-Clr-f-/- revele ke sourit Clr-f-/- yo sansib a yon patojèn ren T ak B lenfosit-endepandan. Done nou yo revele yon wòl pou Clr-f nan antretyen animinitè ren ak omeyostaz metabolik.

Klike sou cistanche herba pou maladi ren

Kenbe tolerans pou inofansifpwòp tèt ou-antijènkapab yon travay redoutable pouselil iminitè ren yo, ki toujou ap ekspoze a pwoteyin jeneralman inofensif ki ba-molekilè-mas filtre soti nan sikilasyon an. Règleman iminitè sa a dwe kenbe plizyè kouch defans ren nan chèk. Selil epitelyal tubulaires, ki kontwole echanj iyon, dlo, ak ti molekil ant filtraj glomerulè a ​​ak san sikile, genyen tou kapasite pou rekonèt patojèn oswa oto-antijèn lè l sèvi avèk yon repètwa sofistike nan reseptè rekonesans modèl (PRRs)1 . Selil iminitè rezidan nan ren an, sitou selil dendritik (DCs), ak yon ti popilasyon makwofaj ak lenfosit okipe espas tubulointerstitis ki antoure nefron yo epi tou eksprime yon varyete PRRs2–4. Nan yon kontèks maladi ren, domaj ren souvan kòmanse nan glomerulus la epi gaye nan selil iminitè yo nan entèstisyòm nan. Blesi glomerulèr ka lakòz yon profusion de cytokines proinflammatory ak flit nan glomerular filtrate ak autoantigens nan tubulointerstitium la. Sa a dezòd rezilta nan aktivasyon an nanenfiltre lenfosit pa DC yo, ki kondwi pwodiksyon adisyonèl nan sitokin enflamatwa ki mennen nan plis domaj tisi. Pandan ke yo pwopoze mekanis pou ablasyon selil T autoraktif nan nœuds lenfatik ren yo kòm yon mwayen pou kenbe tolerans ak ligand pwòp tèt yo nan mitan selil iminitè ki nan ren yo, konpreyansyon nou sou wòl epithelium ren an jwe nan kenbe omeyostaz la mwens klè5.

Depatman Mikwobyoloji ak Imunoloji, Dalhousie University, Halifax, NS, Kanada. 2 King Abdullah International Medical Research Center, Pwogram Rechèch Imunoloji, Riyad, Arabi Saoudit. 3 Depatman byochimik, mikrobyoloji, ak imunoloji, University of Ottawa, Ottawa, ON, Kanada. 4 Divizyon Nefroloji, Depatman Medsin, Kidney Research Center, Ottawa Hospital Research Institute, University of Ottawa, Ottawa, ON, Kanada. 5 Depatman Patoloji ak Medsin Molekilè, Divizyon Mikwobyoloji Medikal, McMaster University, Hamilton, ON, Kanada. 6 laboratwa jenetik molekilè ak rejenerasyon kadyak, Depatman byochimik, mikrobyoloji, ak imunoloji, University of Ottawa, Ottawa, ON, Kanada. 7 Divizyon Operasyon Kadyak, University of Ottawa Heart Institute, Ottawa, ON, Kanada. 8 Inite Vaksen ak Imunoterapi, King Fahd Medical Research Center, King Abdulaziz University, Jeddah, Arabi Saoudit. 9 Depatman Teknoloji Laboratwa Medikal, Fakilte Syans Medikal Aplike, King Abdulaziz University, Jeddah, Arabi Saoudit. 10Beatrice Hunter Cancer Research Institute, Halifax, NS, Kanada. 11Depatman Syans Biomedikal, University of Windsor, Windsor, ON, Kanada. 12 Enstiti pou Medsin Molekilè, Goethe University Frankfurt, Frankfurt am Main, Almay. 13 Frankfurt Cancer Institute, Goethe University Frankfurt, Frankfurt am Main, Almay. 14Depatman Mikwobyoloji ak Imunoloji, Dalhousie University, Sir Charles Tupper Medical Building, Rm. 7‑F2, 5850 College Street, Halifax, NS B3H 4R2, Kanada. 15Depatman Mikwobyoloji ak Imunoloji, Dalhousie University, Sir Charles Tupper Medical Building, Rm. 7‑B2, 5850 College Street, Halifax, NS B3H 4R2, Kanada. 16Otè sa yo kontribye egalman: Haggag S. Zein ak Elias Abou-Samra. *Imel: brendonp@dal.ca; andrew.makrigiannis@dal.ca

Yon manm nanC-type lectin ki gen rapò ak (Clr) fanmi pwoteyin sifas yo, Clr-f (kode pa Clec2h), se fòtman eksprime nan epithelium nan tubulaires proximal sourit ak trip la6,7. Clr-f se youn nan sèt manm fanmi pwoteyin Clr nan sourit (Clr-a/Clec2e, Clr-b/Clec2d, Clr-c/Clec2f, Clr-d/Clec2g, Clr-f/Clec2h, Clr-g/ Clec2i, ak Clr-h/Clec2j), ki gen modèl ekspresyon diferan ak sipèpoze espesifik nan tisi6. Pwoteyin Clr yo montre atribi karakteristik molekil regilasyon iminitè yo6, konsa pwoteyin Clr yo souvan dekri nan paradigm fonksyonèl la kòm ligand espesifik tisi nan reseptè lectin C-type ki fè pati fanmi NKR-P1 [NKR-P1A (kode pa Klrb1a). ), NKR-P1C/Klrb1c, NKR-P1F/Klrb1f, NKR-P1D/Klrb1d, ak NKR-P1G/Klrb1g] ki medyatè pwòp tèt ou kont rekonesans ki pa pwòp tèt ou epi kontwole repons iminitè natirèl6,8-13. Nan paradigm sistèm reseptè sa a, Clr-f se rapòte pwòp tèt ou-ligand nan inhibitory NKR-P1G reseptè7 la. Nan imen, transkripsyon lectin-like 1 (LLT1), kode pa CLEC2D, se ortholog fonksyonèl ak estriktirèl nan pwoteyin Clr sourit yo. LLT1 eksprime nan yon gran varyete selil ak tisi ki gen ladan lenfosit, DCs, osteoblast14-16, ak vezikulèr, aparèy dijestif la, nemosit nan poumon, ak epithelium tubulaire ren17. Menm jan ak sistèm reseptè-ligand nan sourit, LLT1 rekonèt pa reseptè lektin-tankou NKR-P1A, yon ortholog nan pwoteyin NKR-P1 sourit yo18.

Malgre nivo enpòtan ekspresyon Clr-f nan ren ak epitelyal entesten, fonksyon li nan tisi sa yo pa klè. Nan zantray la, Leibelt ak ko-travayè yo te montre ke Clr-f se upregulated nan selil epitelyal entesten apre enfamasyon poly(I:C)-induit7, pètèt limite domaj iminitè nan epithelium entesten an pa lenfosit intraepitelial ki eksprime inhibitory NKR-P1G la. reseptè. Ekspresyon espesifik tisi Clr-f sijere ke rekonesans NKR-P1G:Clr-f parèt pou kontwole selil iminitè natirèl yo nan yon fason espesifik tisi. Sepandan, wòl Clr-f nan selil epitelyal ren yo, ak wòl li nan règleman an nan natirèl.repons iminitè yose konplètman enkoni nan ren an.

Isit la nou eksplore wòl Clr-f nan ren an, lè l sèvi avèk sourit Clr-f-defcient. Nou montre ke sourit ki manke Clr-f devlope blesi patolojik ki enplike glomeruli yo ak tubules. Anplis de sa, nou dekouvri yon depozisyon konplèks iminitè ki asosye ak laj nan glomeruli sourit Clr-f-defisyan ak prezans netrofil ren enfiltre, ak selil T ak B. Analiz mondyal transkripsyon nan ren Clr-f-defisi revele yon disregulation nan chemen metabolik lipid ak wout enflamatwa, ki te reflete nan pwogresyon patolojik nan sourit Clr-f-defisi nan laj, ak sourit ki montre akimilasyon siyifikatif nan tisi grès nan vant ak lipid. nan entèstis kortik ren. Konklizyon nou yo bay yon wòl pwoteksyon ren pou Clr-f, ki montre aktivite imunoregulatwa sou subsets iminitè epi li ka jwe yon wòl nan omeyostazi metabolik nan ren an.

Rezilta yo

Jenerasyon sourit Clr-f-defcient.

Rapò anvan yo sou distribisyon an espesifik tisi nan manm fanmi Clr sourit yo te jwenn nivo ki ba nan ekspresyon Clr-f nan fwa a ak ekspresyon trè wo nan ren ak tisi gutepitelial6,7,19. Pou rezoud modèl ekspresyon selil-espesifik Clr-f nan ren sourit WT yo, nou sonde tisi ren yo ak sond RNA Clr-f-specifc DIG ki gen etikèt sou ibridasyon in situ. Nou te detekte Clr-f transkripsyon espesifik tach nan selil epitelyal nan proximal tubul convoluted yo ak mwens pwononse tach nan tubul ren distal yo (Fig. 1A). Siyal yo te detekte tou nan podosit, men se pa nan selil glomerulè mesanjyal ak endothelial, ni nan entèstisyòm oswa estrikti lenfoyid ak vaskilè nan ren an, ki aliman ak ekspresyon Clr-f rapòte nan sekans RNA antye ren sèl-selil20.

Pou eksplore wòl Clr-f nan sante ak fonksyon ren yo, nou te pwodwi sourit Clr-f-defisyan (Clr-f-/-) pa omològ recombination-medyatè efase Clr-f exons 3, 4, ak yon pati nan ègzon 5. (Fig. 1B ak Fig. S1). RTPCR nan ekspresyon jèn Clr-f nan ren, entesten, ak selil fwa sourit Clr-f-/- te konfime yon pèt konplè nan transkripsyon detekte Clr-f. Nou menm tou nou konfime ke transkripsyon Clr ki pi pre relasyon yo, transkripsyon Clr-b ak Clr-a, yo te toujou detekte (Fig. 1C). Etikèt imunofluoresan (IF) nan ren an ak ti trip nan sourit Clr-f-/- konfrmed absans ekspresyon pwoteyin Clr-f (Fig. 1D ak Fig. S2A).

Figi 2. Clr-f-deficient sourit montre patoloji ren ak chanjefonksyon ren. (A) Seksyon tisi ren ki soti nan 12-semèn WT ak sourit Clr-f-/- (n=4) tache ak PAS. Panno anwo yo montre aparans nan blesi nan tubul proximal ak distal sourit Clr-f-/- ak gravite ki sòti nan twoub epitelyal minim (pa montre), (I) angrese epithelium tubulaire ak anpil vakuol sitoplasmik (flèch), deplasman nikleyè apical, ak (II) blesi modere ak agrave ak ladisparisyon nan epithelium tubulaires. Tèt flèch vèt la nan panèl ki pi adwat la (II) endike yon zòn pèt selil kote manbràn sousòl tubulaires kouvri pa yon kouch sitoplasm mens. Flèch yo endike selil detache nan lumina tubulaires ak asteris la make yon zòn nan akimile debri nekrotik ak pèt nan fwontyè selil epitelyal bwòs. Panno ki pi ba yo montre seksyon glomerulè ki soti nan {{0}}sourit WT ak Clr-f-/- (n=4) ki tache ak PAS. Sourit Clr-f-/- montre yon nivo diferan nan mesangiolysis glomerular ak (I) faz prensipal ak (II) fwagmantasyon ak pwononse dezòd nan glomeruli. Flèch yo endike anevrism kapilè (flèch). Yon asterisk endike debri selilè nekrotizan ak plasma nan espas Bowman yo. (B) Nòt patoloji nan blesi glomerulè yo obsève. Nòt yo baze sou nivo disparisyon glomerulus la: 0:<10%, 1: 10–30%, 2: 30–60%, 3:>60%. Zòn ti wonn nan reprezante pwopòsyon kantite total (****P mwens pase oswa egal a 0.0001). (C) Mikrograf elèktron transmisyon demontre destriksyon grav podosit ak efasman pwosesis pye podosit nan sourit Clr-f-/- (flèch wouj). Bwat yo mete nan panno anwo yo montre nan panno ki pi ba yo. Flèch jòn endike GBM epesman, pwen vèt yo endike depo subendothelial elèktron-dans, ak flèch ble endike kristolysis mitokondriyo. Bawo echèl panèl anwo reprezante 2 μm. Ba echèl pi ba gòch ak mitan panèl yo reprezante 800 nm ak ba echèl panèl pi ba dwat la reprezante 500 nm. (D) Mezi epesè GBM nan mikwoskòp elèktron sourit WT (n=2) ​​ak sourit Clr-f−/− (n=3). Chak pwen reprezante yon mezi GBM diferan. (****P mwens pase oswa egal a 0.0001). (E) tach IF nan seksyon glomerulè WT ak Clr-f-/- pou depozisyon IgA, IgM, IgG, ak (F) C3 pwoteyin konpleman nan 12-ren sourit ki gen yon semèn. Ba echèl reprezante 40 μm. (G) Mezi pwoteyin ak kreyatinin nan echantiyon pipi ak serom ak eskresyon fraksyon urin nan valè sodyòm (FENa) soti nan 12-semenn gason Clr-f-/- ak sourit WT. (H) Mezi tansyon nan sourit Clr-f-/- konpare ak littermates WT yo nan laj endike yo. Yo montre mwayen ak devyasyon estanda.

Jèn nan Clr-f manti nan apozisyon nan jèn nan Klrb1g, ki kode NKR-P1G, reseptè a rapòte pou Clr-f. Pou evalye si sipresyon an nan Clr-f chanje ekspresyon nan Nkrp1g, nou imajine NKR-P1G ki make tisi entesten ak lasèn nan sourit WT ak Clr-f-/- pa IF (Fig. S2B, C) epi mezire NKR-P1G. sou CD3+ ak NKp46+ splenosit soti nan sourit WT ak Clr-f-/- (figi S2D, E). NKR-P1G-tach nan zantray ak tisi larat ak splenosit izole nan sourit Clr-f-/- yo pa distenge ak sa yo ki nan sourit WT, ki konfime ke sipresyon nan jèn Clr-f pa chanje ekspresyon pwoteyin NKR-P1G.

Sèvis sipò Wecistanche-Pi gwo ekspòtatè cistanche nan Lachin nan:

Imèl:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Achte pou plis detay espesifikasyon:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

JWENN NATIRÈL ÒGANIC ÈKSÈ CISTANCHE AK 25% ECHINACOSIDE AK 9% ACTEOSIDE POU ENFEKSYON REN